Broncodilatadores: Agonistas Beta 2 Adrenérgicos

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Broncodilatadores: Agonistas beta2- adrenérgicos 
 
 Noradrenalina 
 Adrenalina > não pode ser administrada por via oral pois ela sofre extenso 
metabolismo de primeira passagem que já se inicia na mucosa intestinal 
mediado pelas enzimas MAO e COMT. Biodisponibilidade oral muito baixa. A 
noradrenalina e isoproterenol 
 Isoproterenol > sintético 
 Salbutamol 
 Salmeterol 
 Formoterol 
 Terbutalina 
 > Todas as 4 podem ser administrados por via oral, pois têm uma boa 
biodisponibilidade oral, pois não possuem grupo catecol e não possuem 
biotransformação através da COMT (adiciona um grupo metil a hidroxila 3 do grupo 
catecol). A MAO (catalisa a reação de oxidação do grupamento amino) tem sua 
ação dificultada pois ela não consegue se acoplar sobre o metil, pois tem um 
volume muito grande ao redor de seu alvo. Os grupos substituintes volumosos 
fazem com que ocorra mais seletividade para os receptores beta2. 
Essas modificações químicas aumentaram a biodisponibilidade oral desses 
fármacos. 
 
Broncodilatadores agonistas beta2 - adrenérgicos - podem ser classificados em: 
Ação curta (de 3 a 6h) - todos de curta duração de ação produzem broncodilatação 
significativa > 15min ou imediato. São chamadas de fármacos de resgate, pois 
podemos reverter os efeitos de broncoconstrição de maneira rápida. 
 Salbutamol ou albuterol 
 Terbutalina 
 Isoetarina 
 Pirbuterol 
 Bitolterol (pró-farmaco) 
 Fenoterol 
 Metaproterenol 
Ação prolongada (tempo superior a 12h) 
 Salmeterol > agonista parcial (evoca resposta submáxima, mesmo ocupando 
100% dos receptores), inicio de ação lenta. Não é indicado como monoterapia 
para crises agudas de broncoespasmo 
 Formoterol > agonista pleno (evoca resposta máxima); produz 
broncodilatação significativa, poucos minutos após inalação (início de ação 
rápido > 15min). Não pode ser usada como droga de resgate pois estudos 
mostram que ela não tem sucesso. 
 Clembuterol 
 
Salmeterol e formoterol possuem uma estrutura química com um grupo volumoso 
substituindo o grupo amino, e com características lipofílicas (muito carbono, muito 
hidrogênio, anel aromático), extremamente hidrofóbicos. 
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 Para haver efeito a droga tem que interagir com o receptor, que estão no 
domínio extracelular e incluídos no domínio transmembrana, que atravessam a 
bicamada lipídica. A droga tem moléculas ligando em ambos domínios, e 
quando chega na bicamada lipídica, ela tem grande afinidade pelos lipídios, 
devido suas características químicas. Isso faz com que o fármaco permaneça 
por mais tempo ativando o receptor. Eles têm ação prolongada por 
características farmacodinâmicas, ou seja, capacidade que a droga tem em 
permanecer mais tempo ativando o receptor. 
 
O clembuterol tem tempo de meia vida longo, cerca de 35h no organismo. 
Permanece por muito tempo no organismo, e tem alta taxa de ligação a proteínas 
plasmáticas. Características farmacocinéticas. 
 
Quando ocorrer ativação dos receptores beta2, que resulta na ativação da PKA, ela 
não só inibe a QCLM, como fosforila e ativa a miosina fosfatase, que tira o fosfato 
das cadeias leves de miosina, causando relaxamento. A PKA também ativa sistemas 
de cálcio ATPase, que estão na superfície da cél e no REL, que sequestram cálcio, 
diminuindo os níveis de cálcio intracelulares, viabilizando o relaxamento dos 
tecidos. Além disso, ela também fosforila e ativa os canais de potássio sensíveis ao 
cálcio, ocorrendo hiperpolarização, que favorece fechamento dos canais de cálcio e 
relaxamento. 
 
A desgranulação mastocitária contribui para o processo de inflamação e 
hiperreatividade (broncoconstrição). Os broncodilatadores agonistas beta2 podem 
diminuir a desgranulação mastocitária, porque mastócitos tem receptores beta2. 
Além disso esses agonistas aumentam o movimento ciliar na árvore brônquica. 
Aumentam a secreção brônquica mais fluída (aumenta secreção de cloreto, que sai 
acompanhado de água). 
 
Efeitos adversos dos agonistas beta2-adrenérgicos 
Ocorrem através da ação em receptores beta2 extra-pulmonares, fora do sistema 
respiratório. 
Se a administração é oral, esses efeitos adversos podem aparecer, pois além de 
beta2 podemos estimular beta1. 
 Musculo cardíaco > possui todos receptores beta, mas a população maior de 
receptores é beta1 > aumenta a frequência cardíaca, causando palpitações e 
taquicardia. 
O risco de efeitos adversos cardiovasculares é maior em animais que usam outros 
fármacos simpaticomiméticos. Para minimizar esses efeitos podemos diminuir a 
dose usando uma via de administração que a droga escapa de metabolismo de 
primeira passagem. 
 Aumento da glicemia (em animais diabéticos, a hiperglicemia pode ser 
agravada) 
o Aumenta a gliconeogênese, a glicogenólise. A ativação dessas vias 
metabólicas pode aumentar os níveis glicêmicos 
 Aumenta a concentração de ácidos graxos livres no sangue 
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o Estimula a lipólise (quebra dos triacilgliceróis aumentando os ácidos 
graxos livres) no tecido adiposo 
 Tremores muscular; em equinos aumenta a sudorese 
o Contrações involuntárias por estímulo de beta2 nos fusos musculares 
 Diminuição do potássio plasmático 
o Estimulação de bombas sódio/potássio ATPases, principalmente em 
músculo esquelético. 
o Entra 2 potássios e sai 3 íons sódio. O agonista beta2 aumenta a atividade 
desses complexos ativados, e com esse movimento a concentração de 
potássio fora da cél (plasmática) vai diminuindo, pois aumenta dentro da 
cél. Particularmente importante em situações de uso simultâneo de 
diuréticos e agentes cardiotônicos (digoxina). 
 
TODOS ESSES EFEITOS ADVERSOS PODEM SER REDUZIDOS PELA ADMINISTRAÇÃO 
DO FÁRMACO POR VIA INALATÓRIA, AO INVÉS DAS VIAS ORAL OU PARENTERAL. 
 
Vias de administração: oral, inalação, injetável 
 
Partículas muito grandes vão para a cavidade oral e sofrem metabolismo de 
primeira passagem, que podem aumentar os efeitos adversos. 
Partículas muito pequenas voltam para a câmara de aerossol. 
As partículas devem ter um tamanho médio para que se fixem nas vias respiratórias. 
Com câmaras de aerossol o inalador com espaçador evita que as partículas maiores 
se depositem na cavidade oral, pois eles passam a depositar no espaçador. 
 
A seletividade não é absoluta. Então simpaticomiméticos de ação direta beta2 
seletivos podem atingir receptores beta1, quando em doses altas.