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Curso de Anemias MÓDULO II Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados a seus respectivos autores descritos na Bibliografia Consultada. 36 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores MÓDULO II Anemias Anemia é um sintoma-sinal originado por vários distúrbios orgânicos. De modo simplificado, pode-se dizer que em qualquer tipo de anemia existe déficit de hemoglobina e/ou de hemácias circulantes que levam a uma deficiência do suprimento de oxigênio para os tecidos. As bases fisiopatológicas gerais das anemias relacionam-se com a hemácia e a hemoglobina, seja individualmente ou em conjunto. Assim, os principais fatores que determinam anemia são: • Perda total de sangue; causadas pelas hemorragias, sejam elas agudas ou crônicas. • Diminuição da eritropoese; seja por insuficiência da medula óssea ou por deficiência de fatores essenciais a uma eritropoese normal. As anemias deste tipo são chamadas de anemias arregenerativas • Aumento da destruição das hemácias (hemólise). As anemias deste tipo são classificadas como anemias regenerativas ou anemias hemolíticas. Classificação de acordo com a causa principal. 1-Perda sanguínea: a- Aguda – hemorragias. b- Crônica - pequenos sangramentos, oriundos do sistema gastrointestinal ou ginecológicos. 2-Eritropoese ineficaz: a- Deficiência nutricional: deficiência de ferro, ácido fólico ou vitamina B12. 37 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores b- Requerimentos aumentados: gravidez c- Insuficiência da medula óssea: neoplasias, drogas e infecções. 3-Destruição aumentada. a- Anemias hemolíticas genéticas • Defeitos de membrana - esferocitose, eliptocitose. • Enzimopatias - deficiência de G6PD, deficiência de piruvatoquinase. • Hemoglobinopatias - anemia falciforme, talassemias. b- Anemias hemolíticas adquiridas. • Mediada por anticorpos: doença hemolítica do recém-nascido • Anemias hemolíticas auto-imunes • Reações transfusionais • Hemólise mecânica - próteses de válvulas cardíacas • Infecções - malária, por exemplo. • Agentes físicos, químicos e radiação. Em qualquer tipo de anemia, o ponto final comum é a diminuição da capacidade de transporte de oxigênio para os tecidos, determinando hipóxia celular. A fisiopatologia dos sintomas e sinais dependerá, basicamente, da velocidade de instalação, da magnitude, da eficiência dos mecanismos compensadores e das necessidades individuais de oxigênio. Outra classificação das anemias Anemias arregenerativas: São aquelas cuja causa está no órgão produtor de células, a medula óssea, esta deixa de cumprir suas funções normais, por deficiência nutricional de ferro, vitamina B12 ou ácido fólico, ou ainda, por ineficiência da própria medula como nas aplasias ou neoplasias. 38 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Anemias regenerativas São aquelas onde a causa é periférica (hemorragias ou hemólise). A medula permanece normal podendo aumentar sua atividade em até sete vezes, se necessário, para tentar compensar as perdas. O diagnóstico de uma anemia deve ser baseado na história do paciente, no exame físico e na avaliação laboratorial. História clínica - as anemias agudas têm sintomas mais intensos, que as crônicas, pois são conseqüências de grandes hemorragias ou hemólise intensa. Exame Físico - o exame físico não esclarece a origem da anemia, mas fornece algumas informações importantes que podem orientar a pesquisa da anemia como, palidez cutâneo-mucosa, icterícia, presença de equimoses ou petéquias, fadiga, dispnéia. Avaliação laboratorial - depende do que o clínico encontrou nos itens anteriores, normalmente realiza-se o hemograma e se necessárias dosagens como ferro sérico, ferritina, vitamina B12, acido fólico, desidrogenase lática, bilirrubinas, e testes mais específicos como eletroforese de hemoglobina, teste de falcização, entre outros. Anemias carenciais: As anemias carenciais constituem o grupo de anemias mais comuns e são causadas pela deficiência de um ou mais nutrientes essenciais para o desenvolvimento do glóbulo vermelho e incluem a anemia ferropriva e a anemia megaloblástica. Denomina-se eritron, o conjunto de eritrócitos e seus precursores medulares, mencionados, no módulo passado. A eritropoese pode ser dividida em dois compartimentos o de reprodução, responsável pelas divisões mitóticas e presença do ácido fólico e vitamina B12 que são indispensáveis para um bom 39 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores funcionamento e um compartimento de maturação que é responsável pela hemoglobinização da célula e tem participação necessária do ferro. A anemia ferropriva é decorrente da deficiência de ferro no organismo. As principais causas estão relacionadas à carência dietética, comprometimento da absorção, ou perda sangüínea. As manifestações clínicas são inespecíficas, e possui como característica morfológica hipocromia e microcitose. As anemias megaloblásticas apresentam uma síntese defeituosa de DNA e alterações morfológicas no sangue e medula óssea como característica comum. Assim como sugere a definição, a anemia megaloblástica faz referência a eritrócitos e precursores eritróides de tamanho maior que os padrões normais. A vitamina B12 e o ácido fólico são coenzimas atuantes na síntese de DNA. Na deficiência destes fatores ou na dificuldade de utilização destes, conseqüentemente ocorre alteração na síntese do DNA, o que resulta em uma maturação nuclear deficiente. Compartimento de Reprodução: - proeritroblasto (PE). - eritroblasto basófilo (EB) - eritroblasto policromático (EPC) Compartimento de Maturação: - eritroblasto ortocromático (EO) - reticulócito (RE) - eritrócito – E Metabolismo dos fatores de reprodução e maturação: Metabolismo do ferro A quantidade total de ferro no organismo é de aproximadamente 3500mg a 4000mgdistribuídos assim: • Hemoglobina entre 2500 a 3500mg 40 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores • Ferritina e hemossiderina aproximadamente 1000mg • Mioglobina 150mg • Ferro plasmático 4mg • Outros tecidos 8mg A necessidade diária de ferro é da ordem de 10 a 20 mg, sendo que apenas 1 a 2 mg é absorvida pelo organismo. O requerimento diário varia com a idade e com o sexo: • Crianças 1 mg por dia: • Mulheres 2 mg por dia; • Gestantes 3 mg por dia; • Homens 1 mg por dia. O ferro é encontrado em diversos alimentos de origem vegetal e animal podendo estar na forma férrica ou ferrosa. Fígado e rins são fontes ricas em ferro. Alguns legumes e vegetais verdes contêm bastante ferro (espinafre, pimentão, couve, salsinha). Diversos cereais, grãos, frutas secas, ostras e chocolate também contêm ferro, já o leiteé pobre em ferro. A absorção de ferro da dieta depende de vários fatores como quantidade e qualidade do ferro no lúmem intestinal, estoque de ferro e atividade da medula óssea. Para ser absorvido o ferro deve ser convertido de ferro férrico (Fe3+) em ferro ferroso (Fe2+) no estômago pela ação dos ácidos e substâncias redutoras. O ferro encontrado na carne não necessita de conversão, no entanto alguns alimentos que contêm ferro livre apresentam disponibilidade limitada para absorção, pois podem formar complexos insolúveis com outras substâncias e ser excretado. A vitamina C possui um potencial antioxidante que facilita a absorção do ferro. Sua absorção ocorre no duodeno. As células da mucosa intestinal regulam parcialmente a absorção de ferro, sendo capazes de armazená-lo na forma de ferritina enviando para a circulação somente o necessário para repor as perdas diárias. O controle na absorção evita a sobrecarga de ferro no organismo (hemossiderose). 41 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores No plasma o ferro é reoxidado ligando-se a uma proteína de transporte chamada de transferrina, sendo levada aos órgãos de reserva (baço, fígado e medula óssea). A transferrina possui receptores específicos nos precursores eritróides, portanto o ferro destinado à síntese de hemoglobina é entregue diretamente a estas células (sideroblastos). O estoque de ferro é armazenado sobre a forma de ferritina (Fe3+ associado à apoferritina) prontamente disponível. Importante salientar que o nosso organismo não possui a capacidade de excretar o ferro se este estiver em quantidade aumentada no nosso organismo. Quando o estoque de ferro é saturado forma-se um composto insolúvel chamado hemossiderina. Comumente encontrado em pacientes que sofrem hemodiálise e nos politransfundidos. O excesso de ferro é tóxico e provoca vômitos, diarréia e lesões intestinais. Metabolismo do ácido fólico O ácido fólico (Ácido Pteroilglutâmico, Vitamina B9), da família dos folatos, é absorvido em sua forma livre, pelas células da mucosa intestinal do duodeno e jejuno onde sofre hidrólise, redução e metilação. Transformando-se na forma ativa o 5 metil-tetrahidrofolato (5M-THF) Seu transporte é realizado através de proteínas plasmáticas, principalmente albumina, para tecidos e fígado onde é armazenado na forma de poliglutamato, possuímos reservas de 10 a15 mg. Sendo estas reservas 42 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 43 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores pequenas, faz-se necessário o aporte diário, pois em 2 ou 3 meses o estoque pode ser esgotado. O Ácido fólico atua na formação do tetrahidrofolato, que atua como uma coenzima no metabolismo dos aminoácidos, na formação dos ácidos nucléicos para a eritropoese de proteínas do tecido nervoso, participa da conversão da serina em glicina, da metilação da homocisteína (Hcy) transformando-a em metionina e formando o nucleotídeo timidilato. É encontrado numa grande variedade de alimentos. As fontes mais ricas são: o fígado, os vegetais de folha verde escura, os feijões, o gérmen de trigo, a gema de ovo, o linho, o pão de trigo integral. Metabolismo da vitamina B12: A vitamina B12, também conhecida como cianocobalamina, pois contém um átomo de cobalto no centro de sua estrutura, é liberada pela digestão de proteínas de origem animal (carne, ovos leite), sendo então capturada pela haptocorrina. Uma proteína R produzida na saliva e no estômago, sendo esse complexo posteriormente degradado pelas proteases pancreáticas com conseqüente transferência da molécula de vitamina B12 para um fator intrínseco gástrico (FI), produzido pelas células parietais do estômago. A ligação da vitamina B12 ao FI forma na mucosa um complexo que deve resistir às enzimas proteolíticas da luz intestinal e que, posteriormente, adere-se a receptores específicos das células epiteliais do íleo terminal, onde a vitamina B12 é absorvida e ligada a um transportador plasmático, então é lançada na circulação. Várias horas são necessárias para a sua absorção. O FI não é absorvido pelo intestino, sendo expelido sem transformação. A vitamina B12, absorvida no íleo terminal, é então ligada à transcobalamina II, adentra a circulação portal e é distribuída para as células com receptores específicos, Qualquer alteração no processo da absorção leva à deficiência de vitamina B12. No organismo humano funciona como um co-fator essencial para duas enzimas: metionina sintetase e L-metilmalonil-Coa mutase ambas direta ou indiretamente envolvidas no metabolismo da homocisteína (Hcy), assim como o acido fólico leva a uma deficiência na formação de ácidos nucléicos e por conseqüência uma diminuição das divisões celulares. O requerimento diário é pequeno de 2 a 5 µg/ dia e seu estoque de 200 a 5000 µg, essa quantidade é suficiente para 3 ou 4 anos, sendo assim a deficiência de vitamina B12 é um processo lento. 44 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Anemia megaloblástica: Os distúrbios são causados por insuficiência da síntese de DNA. Caracterizam-se pelas células megaloblásticas, tipicamente presentes na série eritróide; são células grandes com núcleo imaturo e citoplasma já em hemoglobinização. Os precursores megaloblásticos, granulocíticos e megacariocíticos também são excessivamente grandes e com alterações nucleares. A destruição intramedular de precursores eritróides é o principal aspecto da anemia megaloblástica O mesmo fenômeno está presente nas séries granulocítica e megacariocítica. Representa a apoptose (morte celular), exagerada na evolução dos 45 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 46 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores precursores. A sobrevida eritróide está reduzida em 30 a 50%, e pode ocorrer hemólise periférica. A anemia é de início lento e, quando intensificada, apresentam-se com fraqueza, palpitações, fatiga, lapsos mentais e dispnéia. As alterações hematológicas decorrentes da falta de ácido fálico e de vitamina B12 são indistingüíveis, mas só a da vitamina B12 causa neuropatia grave. A neutropenia e a trombocitopenia podem ser observadas em certas ocasiões e com freqüência também são observadas hipersegmentação de neutrófilos (pleocariócitos), que pode ser documentada pela observação de um ou mais dos seguintes achados: pelo menos um neutrófilo com seis ou mais lobos, neutrófilos com cinco ou mais (5%), aumento médio dos lobos dos neutrófilos, que normalmente é de menos de 3,4 lobos por célula. Muito freqüentemente são observados eritrócitos com acentuada variação de tamanho e forma, sendo comum o achado de macrocitose, que corresponde a eritrócitos grandes e ovais. Já quando o hematócrito encontra-se muito baixo, são observados nos casos mais avançados, eritroblastos no esfregaço do sangue periférico, o que permite a detecção da morfologia característicamegaloblástica dos núcleos sem a necessidade da realização de técnicas de aspiração ou biópsia da medula óssea. Em geral, a medula óssea apresenta-se hipercelular e as alterações megaloblásticas podem ser observadas em todos os estágios de desenvolvimento do eritrócito. Essas alterações freqüentes são observadas em todas as células da medula óssea, porém são habitualmente mais proeminentes na série eritróide. Observa-se anormalidades semelhantes nos precursores dos neutrófilos, como citoplasma mais maduro que os núcleos e a cromatina nuclear exibe uma textura fina e granulada, aberta e distinta. Podem ocorrer anormalidades megaloblásticas em algumas outras células proliferativas do corpo, compartilhando o defeito subjacente na síntese de DNA. Essas alterações podem ser encontradas nas células epiteliais da mucosa bucal, do estômago, do intestino e da vagina, sendo responsáveis por certos fenômenos, como: glossite, estomatite e má absorção secundária. 47 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores São poucos os pacientes com deficiência de vitamina B 12 e/ou ácido fólico, e outras causas de anemia megaloblástica, que apresentam todas ou, até mesmo, a maioria das alterações hematológicas clássicas ou outras anormalidades. Causas de anemia megaloblástica Deficiência de folato: • Nutrição deficiente: Velhice, pobreza, alcoolismo, hemodiálise, lactente prematuro e crianças sob dietas sintéticas. • Absorção defeituosa: síndrome da má absorção (sprue) e outras doenças do intestino delgado • Necessidades aumentadas: gravidez e excesso reprodução celular como na anemia hemolítica crônica ou em leucemias Deficiência de vitamina B12 • Absorção defeituosa: causas gástricas pode ser por deficiência de fator intrínseco (anemia perniciosa), gastrectomia, síndrome de Zollinger-Eltison; pode haver causas intestinais: como doença ou ressecção do íleo, síndrome de alça cega, infestação por Diphyiíoboihrium latum, insuficiência pancreática. • Ingesta reduzida, quando do vegetariano restrito. • Anemia megaloblástica aguda: pode ocorrer em indivíduos expostos a óxido nitroso ou em com doenças graves com numerosas transfusões, diálise, nutrição parenteral total. • Medicamentos • Erros inatos: erros na absorção, transporte e metabolismo da vitamina B12, erros no metabolismo dos folatos, acidúria orótica hereditária, síndrome de Lesch-Nyhan e anemia megaloblástica responsiva à tiamina. Exames laboratoriais: 1-Hemograma 2-Mielograma 3-Dosagem de bilirrubinas 4-Desidrogenase láctica eritrocitária 5-Dosagem de vitamina B12 6-Dosagem de ácido fólico 7-Dosagem de ácido metilmalônico (MMA) 8-Dosagem de homocisteína (Hcy) Diagnóstico laboratorial Os eritrócitos mostram anisocitose acentuada, com macrocitose e, em casos graves, pontilhado basófilo, corpúsculos de Howell-Jolly e anéis de Cabot; eritroblastos com núcleo megaloblástico podem ser vistos na periferia. É uma anemia macrocítica, com VCM entre 100 e 120 fL., mas a coexistência de deficiência de ferro, de talassemia, ou de infecção, pode impedir a macrocitose. 48 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores A deficiência concomitante de ferro pode mascarar o aspecto megaloblástico eritróide, mas os neutrófilos hipersegmentados persistem no sangue e os metamielócitos e bastonetes gigantes, na medula. Macrocitose Os neutrófilos hipersegmentados chamados de pleocariócitos são sinais precoce de anemia megaloblástica: o núcleo de mais de 5% dos neutrófilos tem mais de cinco lóbulos. Neutrófilos hipersegmentados 49 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 50 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores A contagem de reticulócitos é baixa, a leucopenia e a trombocitopenia são comuns. As plaquetas são maiores que o usual e os tamanhos variam excessivamente. Na anemia megaloblástica severa são funcionalmente anormais. Importante salientar que os aspectos megaloblásticos da medula desaparecem após 12 horas do começo do tratamento com vitamina B12 ou ácido fólico. O ferro sérico e a ferritina costumam estar aumentados e a bilirrubina pode estar aumentada e a desidrogenase láctica pode estar elevada. A dosagem da acido metilmalônico na urina é um indicador preciso da deficiência precoce de vitamina B12, mas sofre interferência de várias condições orgânicas. Já a dosagem da homocisteína é considerada hoje a melhor metodologia (padrão ouro) para o diagnóstico da deficiência de vitamina B12, pois aparece precocemente, precedendo os sintomas. Vale ressaltar que macrocitose sem megaloblastose ocorre em hepatopatias, hipotireoidismo, anemia aplástica, mielodispiasias, gravidez e quando há reticulocitose, mas em nenhum desses casos o VCM costuma exceder 110 fl. A pancitopenia com reticulopenia, comum na anemia megaloblástica severa, exige o diagnóstico diferencial com anemia aplásica e leucemia mielóide aguda. Algumas drogas usadas no tratamento das leucemias, especialmente antagonistas dos folatos e hidroxiuréia, podem induzir alterações megaloblásticas no sangue e na medula. Tipos específicos de anemia megaloblástica Deficiência de vitamina B12 A deficiência de vitamina B12 geralmente decorre de absorção inadequada. Na maioria das vezes trata-se de anemia perniciosa. Anemia perniciosa É um distúrbio da meia-idade e dos idosos, causada pela falta de secreção de fator intrínseco pela mucosa gástrica. É um distúrbio auto-imune, com destruição imunológica das células secretoras de pepsina e ácido do estômago. A pele adquire uma tonalidade amarelo-esverdeada pela palidez associada à leve icterícia, em casos extremos há atrofia das papilas linguais, com língua lisa e vermelha. 51 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 52 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Os aspectos clínicos incluem os sinais decorrentes de uma anemia megaloblástica, acompanhados de alterações neurológicas diretamente decorrentes da falta de vitamina B12. Podem ocorrer alterações neurológicas, até irreversíveis, mesmo antes de haver anemia. Visto que a vitamina B12 faz parte, da via que origina a mielina que envolve os nervos. Os distúrbios neurológicos começam com parestesias dos dedos e artelhos e falta de sensibilidade à vibração e ao sentido de posição. Sem tratamento, a doença progride até uma ataxia espástica, por desmielinização das colunas posteriores e laterais da medula espinal, denominada doença sistêmica combinada. A deficiência de vitamina B12 também afeta o cérebro; os pacientes desenvolvem sonolência e têm diminuição do paladar, o olfato e a visão. Às vezes, há atrofia óptica, e podem surgir sintomas de demência ou psicose. Os achados laboratoriais diagnósticos incluem além dos anteriores: • Evidências de deficiência sérica e tecidual de vitamina B12 • Anticorpos séricosàs células parietais, mas não-específicos, em 90% dos casos. • Anticorpos séricos ao fator intrínseco, específicos para anemia perniciosa, em 60% dos casos. • Gastrina sérica elevada. • Teste de Schilling (teste de absorção oral de cobalamina radioativa) anormal, corrigido pela administração simultânea de fator intrínseco. Síndromes de gastrectomia e ressecção ileal Desenvolvem-se sinais de deficiência de vitamina B12, 5 a 6 anos após gastrectomia total ou ressecção do íleo terminal, por falta de fator intrínseco no primeiro caso e por falta de absorção do complexo B12 fator intrínseco no segundo. A demora no aparecimento da anemia reflete o tempo necessário ao esgotamento das reservas após cessar a absorção. A absorção de B12 também pode tornar-se insuficiente após gastrectomia subtotal, muito comum atualmente, devido às cirurgias de redução de estômago. 53 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Infestação por Diphyllobotrium latum Este parasita intestinal, fixa a vitamina B12 e impede a absorção. Só 3% dos pacientes infestados ficam anêmicos. Recentemente tivemos alguns casos no Brasil devido ao consumo de peixe cru, importado, principalmente salmão. Doença pancreática. Na insuficiência exócrina do pâncreas faltam proteases necessárias à absorção de vitamina B12. Deficiência de vitamina B12 na dieta É rara, só acontecendo em vegetarianos restritos, aqueles que também evitam ovos e derivados do leite na alimentação. Os filhos de mães vegetarianas restritas podem ter deficiência de vitamina B12. Anemia megaloblástica aguda Refere-se à megaloblastose súbita da hematopoese medular. Há trombocitopenia e/ou neutropenia de rápida progressão, mas o nível de hemoglobina mantém-se pela longa sobrevida eritróide, e a anemia, se houver, é tardia. A causa mais comum é a anestesia com óxido nitroso, que destrói a metilcobalamina, causando deficiência de vitamina B12. A medula torna-se megaloblástica em 12 a 24 horas. Os neutrófilos hipersegmentados aparecem no sangue após cinco dias. Os níveis séricos de vitamina B12 estão baixos na maioria dos pacientes, mas podem estar normais. O efeito do óxido nitroso desaparece em poucos dias. A administração de ácido fólico ou de vitamina B12 acelera a recuperação. 54 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores A anemia megaloblástica aguda pode ocorrer em pacientes graves, em unidades de tratamento intensivo, em pacientes que receberam grandes volumes transfusionais, em pacientes em diálise ou sob nutrição parenteral total, ou recebendo drogas antagonistas do ácido fólico. O diagnóstico é feito pelo achado de medula megaloblástica ao mielograma. É tratada com ácido fólico e vitamina B12 parenteral. Anemia megaloblástica causada por drogas Algumas drogas que causam anemia megaloblástica: Antifolatos: • Metotrexato, aminopterin, são inibidores potentes da diidrofolato redutase. • Pirimetamina, trimetoprim, sulfassalazina, mais fracos que os anteriores. Análogos da purina: Aciclovir em altas doses causa megaloblastose. Análogos da pirimidina: Zidovudina (AZT) tem como principal efeito colateral a anemia megaloblástica. Inibidores da ribonucleotídio redutase: Hidroxiuréia causa megaloblastose acentuada rapidamente após o início do tratamento, possui reversão rápida após a sua suspensão. Anticonvulsivantes: Fenobarbital, fenitoína, podem causar megaloblastose ocasionalmente. 55 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Anemia megaloblástica na infância A má absorção de vitamina B12, na presença de fator intrínseco normal, ocorre num distúrbio genético da infância. Há albuminúria associada. A anemia surge antes dos dois anos. Trata-se com cobalamina parenteral. A deficiência congênita de fator intrínseco é um distúrbio autossômico recessivo, no qual as células parietais não produzem fator intrínseco, Os sinais da doença surgem entre 6 e 24 meses de idade. Trata-se com cobalamina parenteral. A deficiência de transcobalamina II é um distúrbio autossômico recessivo que causa anemia megaloblástica na primeira infância. A dosagem sérica de vitamina B12 é normal, mas há grave deficiência tecidual porque a transcobalamina II é mediadora do transporte de cobalamina aos tecidos. O diagnóstico é feito pela dosagem da transcobalamina II sérica. É tratada com altas doses parenterais de cobalamina, que superam o bloqueio no transporte. A anemia perniciosa juvenil verdadeira é uma doença extremamente rara; geralmente surgindo na adolescência. O diagnóstico e o tratamento são idênticos aos da doença do adulto. Deficiência de ácido fólico Por causa do possível desenvolvimento de complicações neurológicas nos pacientes com deficiência de vitamina B12 não-tratados, é importante avaliar todos os pacientes com anemia macrocítica para a deficiência de ambas as vitaminas. A deficiência de ácido fólico responde a doses fisiológicas de ácido fólico (200 µg/dia). A deficiência de vitamina B12 também costuma responder ao ácido fólico, mas só em doses farmacológicas (5 mg/dia). Por causa das complicações neurológicas da falta de vitamina B12, que podem surgir ou piorar pelo tratamento com ácido fólico, a administração deste nunca pode ser usada como teste terapêutico. 56 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores A insuficiência na dieta é a principal causa de deficiência de ácido fólico. As reservas são pequenas, e a deficiência surge rapidamente. Outro fator importante é o álcool que diminui a absorção e o nível sérico de folatos e acelera a aparição de anemia megaloblástica em pacientes com deficiência recente de folatos. Em anemia megaloblástica com evidências laboratoriais de falta de folatos, uma resposta completa deve ser obtida com doses fisiológicas de ácido fálico. Se houver limitações prováveis à absorção, o uso deve ser parenteral. O nível sérico está diminuído quando há deficiência, mas uma diminuição pode simplesmente decorrer de baixa da ingestão por alguns dias antes do teste. Tratamento Deficiência de vitamina B12 O tratamento consiste na administração oral ou parenteral de vitamina B12 (cianocobalamina) em doses suficientes para preencher as reservas e suprir as necessidades diárias. A toxicidade é nula, pois é hidrossolúvel e todo excesso é excretado. Infecções podem interferir com a resposta ao tratamento. As transfusões podem ser necessárias se o quadro clínico exigir imediata melhora da anemia. A maioria dos pacientes, entretanto, está adaptada à anemia e pode ser tratada apenas com vitamina B12. Imediatamente após a primeira dose há uma melhora do estado geral, provocando uma notável sensação de bem-estar. A eritropoese megaloblástica converte-se em normoblástica 12 horas após a primeira injeção, reticulocitose aparece em torno do quarto dia, com pico entre o quinto e o décimo. A hemoglobina normaliza-se em um a dois meses. As contagens de leucócitos e plaquetas normalizam-se rapidamente, mas os neutrófilos hipersegmentados persistem por 10 a14 dias. A bilirrubina, o ferro sérico e a desidrogenase láctica caemrapidamente. 57 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores A vitamina B12 profilática deve ser instituída em todos os pacientes após gastrectomia total ou ressecção do íleo terminal. Após gastrectomia parcial, os pacientes devem ser monitorizados para anemia e sinais laboratoriais de falta de vitamina B12. Deficiência de ácido fólico O ácido fólico é administrado oralmente na dose de 1 a 5 mg/dia. Nessa dose há resposta até em pacientes com má absorção. As gestantes devem receber complementação de 1 mg/dia de ácido fólico. Gestantes sob risco de falta de vitamina B12, como vegetarianas restritas, devem receber também 1.000 µg de vitamina B12 IM cada trimestre. Anemia ferropriva A deficiência de ferro é um dos problemas crônicos mais comuns na espécie humana. A deficiência de ferro apresenta três estágios: 1- Depleção de ferro: diminuição ou ausência das reservas de ferro (ferritina) 2- Deficiência de ferro: ferritina baixa, baixa do ferro sérico e da saturação da transferrina. 3- Anemia ferropriva: ferritina baixa, baixa do ferro sérico e da saturação da transferrina e baixa da hemoglobina. Causas da deficiência de ferro 1- Perda crônica de sangue: sangramentos costumam ser a causa mais comum de deficiência de ferro. A perda crônica de sangue pode ocorrer no trato gastrintestinal, no trato respiratório ou geniturinário. 58 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 2- Gravidez e amamentação: A perda de ferro para o feto e a placenta é da ordem de 900 mg. A lactação gera uma perda de 30 mg/mês. 3- Dieta carente em ferro: A deficiência em lactentes é comum porque o leite é pobre em ferro e as necessidades são altas para suprir o crescimento rápido, em crianças maiores, a dieta inapropriada, somada a espoliação por parasitas intestinais e/ou sangramento por lesões gastrintestinais são as causas usuais. 4- Má absorção de ferro: as síndromes de má absorção diminuem a absorção do ferro. Após gastrectomia subtotal há má absorção de ferro em 50% dos pacientes por causa do trânsito gastrintestinal acelerado e pelo desvio dos alimentos pela anastomose, fora da zona duodenal de máxima absorção. O ferro medicinal, entretanto, persiste bem absorvido. Na anemia pós-gastrectomia pode haver indício de sangramento por úlcera(s) na anastomose. 5- Hemólise intravascular com hemoglobinúria. 6- Combinação das causas acima Patogênese Redução da síntese de hemoglobina, causando uma eritropoese defeituosa, pela falta de ferro interferindo na síntese do heme. Diminuição de atividade das enzimas que contêm ferro, como os citocromos e a desidrogenase succínica. Disfunção neurológica, com baixa do desempenho intelectual, parestesias. Atrofia da mucosa oral e gastrintestinal. Redução da secreção gástrica de ácido, às vezes, de modo irreversível. Com a hemoglobinização comprometida e a oxigenação dos tecidos sendo inadequada, as células justaglomerulares do rim sensíveis à baixa na tensão de oxigênio, produzem eritropoetina, para estimular os precursores eritróides na medula óssea. Aumentando a produção, como o departamento de reprodução está normal ocorrerá um aumento das mitoses e presença de células microcíticas, mas como há deficiência de ferro e conseqüentemente de hemoglobina, no compartimento de maturação haverá uma hemoglobinização anormal levando a presença de eritrócitos hipocrômicos. Os pacientes apresentam os sintomas gerais de anemia. Os níveis de hemoglobina e a severidade dos sintomas têm pouca correlação. A irritabilidade e a dor de cabeça são usuais. Palidez, língua lisa e vermelha, estomatite e hemorragia/exsudatos retinianos (na anemia severa). As crianças podem mostrar-se desatentas, com pouca resposta aos estímulos sensoriais, com retardo do desenvolvimento intelectual, do comportamento e do crescimento. Alterações laboratoriais: Medula óssea: A celularidade e a relação leuco/eritroblástica estão variáveis, os sideroblastos estão ausentes, a hemossiderina está diminuída ou ausente à coloração de azul da Prússia, os eritroblasto podem ser pequenos, com uma borda citoplasmática estreita e irregular, e mal hemoglobinizados. Eritrograma 59 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Hipocromia e microcitose com aumento maior. Há diminuição do número de eritrócitos, baixa de hemoglobina e hematócrito. A hipocromia é progressiva (baixa da CHCM) e há microcitose (baixa do VCM). Os reticulócitos são normais ou diminuídos. Ferro sérico O ferro sérico está normal numa fase precoce e numa fase posterior diminuído. Ferritina sérica Os valores abaixo de 10 pg/L são típicos. Os valores entre 10 e 20 pg/L são indicativos, mas não diagnósticos. A ferritina pode estar aumentada quando há doença inflamatória concomitante (por exemplo, artrite reumatóide), doença de 60 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Gaucher, doença renal crônica, neoplasias malignas, hepatite, ou após o uso de ferro. Transferrina e saturação de transferrina A transferrina sérica estará aumentada, por ser uma proteína de transporte do ferro, em conseqüência a sua saturação estará diminuída, pois há pouco ferro para saturá-la. Tratamento Utiliza-se, o ferro por via oral. As preparações mais simples e de baixo custo, como sulfato e gluconato ferrosos, são recomendáveis inicialmente. A escolha por outras preparações farmacêuticas será indicada nos casos de intolerância às anteriores. Não há vantagens na administração de fórmulas combinadas, exceto na gestação, quando a associação de ferro e ácido fólico é recomendada. Iniciar sempre com sulfato; prescrever gluconato em casos de intolerância ao sulfato (náuseas, diarréia ou constipação). Tratamento com ferro parenteral, não se justifica usar como rotina, somente indicado em: má absorção, total intolerância às 61 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 62 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores preparações orais (colite, enterite), necessidade acima do máximo tolerado por via oral, falta de cooperação do paciente ou impossibilidade de acompanhamento. Anemia da doença crônica (ADC) É a anemia associada com infecção crônica e doença inflamatória ou neoplásica. A evolução mínima de 1 ou 2 meses da doença crônica é necessária para que surja a anemia. Essa síndrome tem como aspecto peculiar a presença de anemia associada à diminuição da concentração do ferro sérico e da capacidade total de ligação do ferro, embora a quantidade do ferro medular seja normal ou aumentada. A anemia da doença crônica é um termo utilizado para a anemia que acompanha uma ampla variedade de condições inflamatórias crônicas, infecciosas, neoplásicas e, ainda, doenças de base de apresentação subclínica ou ainda não identificadas. A anemia, acompanhada de reticulopenia,é raramente severa e, por ser muito freqüente e ser acompanhada de alterações reacionais da hematopoese, merece atenção no diagnóstico diferencial. A patogênese é multifatorial e inclui bloqueio metabólico de utilização do ferro, com diminuição da disponibilidade de ferro para transporte e diminuição da transferrina, produção inadequada de eritropoetina em resposta à anemia, resposta diminuída a eritropoetina liberada, ação de citocinas inibitórias sobre a eritropoese e diminuição da meia-vida dos eritrócitos. O ferro sérico e a concentração de transferrina estão diminuídos, na presença de ferritina normal ou elevados. Não são consideradas causas dessa anemia, perda sanguínea, deficiência de ferro, deficiência de folato e ou de vitamina B12, hemólise, doença renal, doença endócrina e doença hepática, exposição a drogas e toxinas, embora possam existir no mesmo paciente. A anemia é moderada, com hemoglobina entre 7 e 11 g/dL, e geralmente assintomática. Aspectos usuais compreendem: • Baixo ferro sérico. • Baixa na capacidade de fixação do ferro • Aumento das reservas medulares de ferro. • Leve encurtamento da sobrevida eritrocitária média. • Diminuição da eritropoese. Patogênese A sobrevida eritrocitária diminui 20 a 30%. A baixa liberação de ferro pelos macrófagos causa a diminuição do ferro sérico da saturação da transferrina. É uma alteração precoce; faz-se nota 24 horas após uma cirurgia. Outros fatores como: febre (que pode causar dano à membrana eritrocitária), liberação de hemolisinas (em algumas neoplasias) e liberação de toxinas bacterianas podem levar à condição de hiper-hemólise. A produção de eritropoetina (EPO) em resposta à anemia está diminuída, bem como a resposta do tecido eritróide à EPO. 63 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Aspectos clínicos e laboratoriais Os sinais de anemia geralmente estão disfarçados pelos sinais da doença primária. O diagnóstico depende dos seguintes achados laboratoriais: As anemias normocrômica e normocítica aparecem no início. A hipocromia e a microcitose surgem com a progressão da anemia. O ferro sérico é baixo, a transferrina sérica é normal ou diminuída, e a saturação da transferrina é diminuída. A ferritina eleva-se desproporcionalmente às reservas de ferro por tratar-se de uma proteína de fase aguda. As reservas de ferro da medula aumentam. A relação leuco/eritroblástica é normal ou algo aumentada, e há baixa do número de sideroblastos. Diagnóstico diferencial A ADC pode coexistir com anemia por deficiência de ferro, deficiência de folato e/ou vitamina B12, hemólise, diminuição da eritropoese por insuficiência renal. Portanto, essas alterações devem ser investigadas e excluídas. O diagnóstico diferencial mais importante com ADC é anemia ferropriva. Na prática clínica, ferritina sérica inferior a 12 ng/ml confirma o diagnóstico de deficiência de ferro, enquanto que valores acima de 200 ng/ml praticamente excluem esse diagnóstico, mesmo em pacientes com doença inflamatória ou neoplásica. 64 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores 65 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Deve-se atentar para não se diagnosticar a ADC quando a causa pode ser a anemia por hemodiluição em pacientes com doenças neoplásicas muito avançadas, a supressão da hematopoese ou hemólise por drogas, a anemia da insuficiência renal crônica e a anemia mieloftísica por infiltração da medula e carcinoma ou linfoma. Tratamento O tratamento específico da ADC consiste no tratamento da doença de base com o objetivo de corrigir os mecanismos envolvidos no desenvolvimento da anemia. O ferro é um elemento essencial na maioria dos processos fisiológicos, desempenhando função central no metabolismo energético celular. No caso das infecções e das neoplasias em que o agente etiológico e as células neoplásicas dependem intrinsicamente do ferro para sua proliferação. Assim, nesses casos, deve-se evitar a administração de ferro oral ou parenteral. Já nas doenças inflamatórias como na artrite reumatóide, recomenda-se o uso do ferro, quando necessário. A administração da eritropoetina (EPO) deve ser considerada nas doenças inflamatórias agudas ou crônicas, cuja atividade da doença é prolongada e a intensidade da anemia compromete a qualidade de vida do paciente. Além disso, recomenda-se a administração concomitante do ferro oral (325 mg/dia), mesmo nos pacientes com estoques adequados de ferro. Isto se justifica pelo distúrbio da mobilização e/ou reutilização do ferro do organismo, mecanismo patofisiológico característico na ADC. A transfusão de concentrado de hemácias pode ser necessária, especialmente nos pacientes mais idosos e nos pacientes com neoplasia, nos quais outros mecanismos (supressão da hematopoese pós-quimioterapia, infiltração da medula óssea) possam estar envolvidos no desenvolvimento da anemia. Portanto, compreendem situações cuja intensidade da anemia compromete a qualidade de vida e coloca em risco a sobrevida do paciente. 66 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Anemia da insuficiência renal A anemia da insuficiência renal crônica decorre da diminuição da produção da eritropoetina, que é produzida pelo parênquima renal, da destruição dos eritrócitos devido à formação de “ambiente urêmico” no sangue e ao hiperparatireoidismo secundário. Resulta da combinação da diminuição da sobrevida dos eritrócitos (comumente proporcional à severidade da uremia) e a incapacidade do rim doente em aumentar a produção de eritropoetina, logo o paciente não pode aumentar sua produção de eritrócitos para compensar a sobrevida encurtada destes. Anemia de doenças endócrinas A anemia de doenças endócrinas é observada em quase todas as deficiências hormonais, principalmente da tireóide (hipotireoidismo), e sua melhora é decorrente do tratamento hormonal. Anemias de doenças medulares As anemias de doenças medulares são comumente associadas a diversas neoplasias hematológicas e à aplasia. Doenças medulares com alterações exclusivas dos eritrócitos são: Aplasia: é caracterizada por anemia grave com diminuição intensa de eritroblastos na medula óssea, e pode ser congênita (anemia de Diamond-Blackfan) ou adquirida esta está associada à timomas e infecções por parvovírus B. Anemia sideroblástica: tem como característica uma anemia discreta ou moderada com hiperplasia eritroblástica discreta, macrófagos com hemossiderina e sideroblastos em número aumentado e em anel (grânulos sideróticos mitocondriais perinucleares), podendo ser hereditária ou adquirida, está dividida em primária e secundária. A forma adquirida primária está relacionada à síndrome mielodisplásica, enquanto a forma secundária relaciona-se com o alcoolismo, intoxicação por chumbo e uso de alguns medicamentos. Esquema diagnóstico de anemia microcítica * Inclui dosagem de ferro sérico. Não se recomenda a determinação isolada de ferro sérico devido à grande variabilidade. 67 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdosão dados a seus respectivos autores ** TIBC - Total Iron Binding Capacity ou Capacidade Total de Ligação de Ferro equivalendo à siderofilina /transferrina. ------------------FIM DO MÓDULO II----------------- 68 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados a seus respectivos autores Anemias carenciais: Metabolismo do ácido fólico
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