Tipos de Imunidade e Células do Sistema Imune

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IMUNOLOGIA 
-->Em órgãos imunoprivilegiados, o acesso do SI é extremamente restrito e estritamente controlado por regras distintas das válidas para outros locais, com baixo acesso do sistema adaptativo.
- Tipos de imunidade : 
INATA = são mecanismos de defesa que temos naturalmente, os quais não dependem de um agente específico para que sejam ativados ou criados. Eles podem ser físicos - como a epiderme, mucosas - ou celulares - como macrófagos, neutrófilos, células NK, células dendríticas e componentes proteicos. Consegue eliminar a grande maioria dos antígenos, mesmo não tento memória e pouca especificidade. --> 12 horas atuando sozinha, depois ativa a outra. Sempre a mesma resposta em intensidade e tempo.
ADAPTATIVA = ao contrário do anterior, essa resposta está ligada à células específicas, as quais são originadas por conta de um estímulo. Suas células são os Linfócitos. Esse tipo de situação efetua uma comunicação com os outros sistemas por meio de citocinas, que são proteínas de comunicação - podem direcionar células, ativá-las e desencadear outros fatores.
	A imunidade adaptativa é dividida em outras duas, as quais, além de serem mediadas por distintos componentes, atuam em microorganismos diferentes: 
→ HUMORAL = ligada aos anticorpos e, consequentemente, linfócitos B, mas são ativados pelos linfócitos TDC4. Nela, a produção dessas proteínas específicas atua de modo a sinalizar o agente patológico para que as outras células -as letais - o reconheçam. Além disso, as Ig’s podem desencadear outras respostas de sinalização e de defesa. Pode ser transferida transgeracionalmente com plasma/soro.
→ MEDIADA CÉLULA A CÉLULA = está associada aos linfócitos T alfa beta, os quais possuem uma atuação de destruição celular, além de poder atuar como sinalizador para leucócitos e auxiliar na síntese de Ig. Pode ser transferida transgeracionalmente, mas não utiliza plasma ou soro.
* pq a célula à célula é adaptativa.
IMUNIDADE ATIVA x IMUNIDADE PASSIVA
ATIVA → Trata-se de quando o indivíduo é sensibilizado pelo antígeno e, com isso, começa a se defender desse agente externo. Esse meio não é veloz, no entanto, sua durabilidade é seu fator positivo.
PASSIVA → Refere-se à um tipo de imunidade, na qual não se mobiliza o sistema imune, pois as vias de combate ao vetor já foram inseridas no indivíduo por vias externas. Tem como vantagem sua velocidade de atuação, todavia, não confere uma resistência de longa data.
	Antígeno é aquele que possui receptores específicos em células de defesa. Já imunógenos são quaisquer substâncias que desencadeiam resposta imune.
	Características das respostas adaptativas
- Especificidade: são específicas para antígenos distintos. As diferentes proteínas que estão no antígeno são chamadas de determinantes ou epítopos. Os variados linfócitos do plasma expressam receptores de membrana variáveis, os quais reconhecem epítopos sutilmente distintos.
-Memória: a cada resposta, o organismo gera células de memória para aquele antígeno melhores – mais duradouras, em maior número e com maior afinidade. Isso ocorre também com o s linfócitos T.
-Expansão clonal: elevação da quantidade de um linfócito específico por conta de um reconhecimento a um antígeno.
-Especialização: pode variar a natureza dos compostos de uma classe para outra.
-Contração e homeostasia: quantidade de defesa relaciona ao antígeno estar ou não presente.
-Não reatividade ao próprio: uma inibição a auto imunidade. Pode ocorrer de várias formas – células de regulação, eleiminação de linfócitos que contém receptores contra o próprio corpo.
				CÉLULAS DO SI ADAPTATIVO
LINFÓCITOS = reconhecem e respondem a antígenos. São do tipo :
		-> linfócito B: diferenciam em plasmócitos para produzir Ig.
		-> linfócito T: possuem uma atuação mais direta. Matam células e auxiliam fagócitos. Reconhecem antígenos peculiares, peptídeos de proteínas, os MHC – complexo maior histocompatibilidade – que estão ligados na célula e não os do plasma. Pode ser regulatório (inibição), citotóxico (matam as células com antígenos estranhos) , auxiliar (libera citocinas para desencadear uma sinalização em outras células).
-> Células apresentadoras de antígenos: dendríticas,macrófagos.
			Células do sistema imune inato.
-> Neutrófilos : núcleo trilobular. Produzidos e maturados na medula óssea. Apoptose. Atraídos por citocinas TNF, IL-1 e IL-6.
-> Monócito/Macrófago : possuem origem embrionária(saco vitelínico e fígado) e, ao provir desses meios eles se diferenciam em células específicas em determinados órgãos. Na fase afulta, são produzidos na medula óssea. A produção possui um fator estimulante, M-CSF. Ao passar do sangue para o tecido e, portanto, amadurecer, o monócito torna-se um macrófago. 
	*Monócito é mediador inflamatório e tem recrutamento rápido. Também possuem função de reparo tecidual- CD14+CD16++.
	** Mata o organismo (enzimas, O2 reativo, nitrogênio); degradação tecidual; liberam citocinas elevando a resposta; são APC’s; citocinas de reparo.
	*** São ativados por receptores Toll e opsoninas. Atuam de forma distinta conforme o estímulo.
->Mastócito : estão presentes nos tecidos; afinidade com IgE. Ao se ligarem com os antígenos liberam seus grânulos de histamina e heparina. Sinalizadores.
-> Basófilos : número pequeno no sangue. Recrutados na resposta inflamatória.
-> Eosinófilos : danificam paredes celulares e tecidos de parasitas.
	APC’s= células apresentadoras de antígenos; capturam, apresentam (ao linfócito T) e sinalizam. Apresentam o receptor MHC-2 para reconhecimento de antígenos, mas não são as únicas, as abaixo citadas também possuem esse receptor, segundo o Abbas. Antígenos que entram pelos tecidos são apresentados nos linfonodos, já os que entram no sangue são apresentados no baço.
--> Células dendríticas : únicas apresentadoras de antígenos aos linf T naive.
	#Clássicas : apresentam antígeno migrando ao órgão linfático
	#Plasmocitoides : reconhecimento de vírus precocemente. Produzem proteínas interferons tipo I.
	#Foliculares : apresentam antígenos aos linf B. Não provém da medula óssea.
->Macrófagos (ativação local) e linf B também atuam como APC’s. São APC’s para os linf T CD8+.
			--> LÍNFÓCITOS <--
São as únicas células que possuem receptores para diversos antígenos em sua MP. Genes que codificam os receptores de antígenos são oriundos de recombinação do DNA –> isso é muito doido
	*Linf B= matura-se na medula óssea.
-Foliculares: expressam diversos tipos de anticorpos
-B1 e zona marginal: limitado número de Ig
	*Linf T= início medula, migram para o timo. 
-Com receptores alfa beta: convencionais ( CD4 e CD8)
-Com receptores gama teta: SI inato
	Linfócitos imaturos saem da medula ou do timo para se direcionar aos órgãos linfóides 2ários. Lá eles entram em contato com o antígeno e são ativados. São desencadeados outros processos, como a produção de novas proteínas nos linfócitos. *Diferenciam-se em células efetoras(eliminam antigeno) e de memória.
SINAIS DE SOBREVIVÊNCIA 
*Em meio a maturação, os linfócitos precisam de sinais de sobrevivência para não sofrer apoptose. Os linfócitos B emitem pequenos sinais, já os linf T reconhecem próprios antígenos para ficarem “vivos”. DDDÚVIDAAA
---Citocinas são essenciais nesse processo. Proliferação homeostática= manter um númeor estável.
	Células linfóides inatas (ILCs)
Não possuem receptores de antígeno na célula.
-> defesa inicial; renovar as células do tecido
	*Célula NK= especializadas em matar outras células. Origem da medula e da precursora da célula T. Produz IFN-gama e são estimuladas por IF-12. Usam de dois receptores para receber o sinal, quando não reconhecem MHC-1, elas matam a célula.
	
ÓRGÃOS LINFÓIDES : 1ÁRIOS: produção celular; 2ÁRIOS : maturação celular
Células HSC da medula se dividem assimétricamente: uma da origem específica e outra continua sendo tronco.
MALT = tecido linfóide associado à mucosa. Possui uma resposta rápida e própria.
		
				SISTEMA IMUNE INATO
	Componentes:*Barreita epitelial = constitui uma barreira, em geral, física, contra os microorganismos, por conta de sua grande adesão celular. Não são, todavia, somente barreiras físicas. Há a produção de peptídeos antimicrobianos. Possui alguns linfócitos T presentes, mas eles possuem reconhecimento limitado. Os linf T intraepiteliais secretam citocininas, ativam fagócitos e matam células.
	-Defensina: proteína que matam microorganismos – vários mecanismos, incluindo rompimento de membrana-, e ativam o Si por meio de citocinas. Em alguns casos elas possuem estímulo pelo micróbio.
	-Catelicidina: de forma similar às defensinas elas atuam de forma direta e indireta no combate à patógenos.
*Fagócitos = neutrófilos e macrófagos, atuam de forma imediata contra o patógeno.
	Netosis= ataque específico dos neutrófilos.É uma tentiva final dos neutrófilos para matar o organismo. Liberação de uma rede de DNA e seu grânulos microbianos.
*Macrófagos = são estimulados por IF-Y produzidas pelas células NK. Possuem além da fagocitose a função de atração célular por citocinas, a função de estimular fibroblastos e células endoteliais para a reconstrução tecidual. Sua função pode ser dirigida conforme a via em que essa célula é ativada. 
*Células Dendríticas = são APC’s. Expressam vários TLR’s e, assim, reconhecem muitos PAMPs e DAMPs. Transportam os antígenos até os linfonodos, onde estão os linf T imaturos. Os PAMPs reconhecidos estimulam a CD a produzir compostos que serão necessários na maturação dos linf T, direcionando-a.
*Células NK (ILCs) = células que saem da medula prontas para atuar. São subdivididas em grupos, 3 principais e mais abrangentes.
	--> Célula NK: função de matar outras células. Atuam em vírus, principalmente. Seus receptores são adaptados para “ler” DNA e distinguir, assim, células infectadas. Seu modo de atuação é pela liberação de grânulos enzimático próximo à célula alvo – os grânulos contém perfurina, prot que “fura” a membrana, e granzimas, que desencadeiam uma resposta apoptótica. Elas também podem auxiliar os macrófagos a responderem a determinado antígeno – isso ocorre com auxílio de IFN-gama. 
	Presença de receptores que, conforme o sinal, ativam ou inibem a célula. Inibidores – como MHC, tipo 1- reconhecem células saudáveis e ativam quinases. Essas células podem ter funções similares a de células do SI humoral, pois Ig podem ativá-las – citoxidade dependente de Ig. Receptores ativadores ( KIRKs ). Possuem motivos de ativação e de inibição associados a tirosina, a.a que medeia a fosforilação da proteína e, assim, sua sinalização intracelular. Produzem IL-12, as quais estimulam macrófagos.
*Linfócitos T e B = pouca diversidade de especificidades. Gama teta.
*Mastócitos = células que são ativadas no tecido e liberam seus grânulos com histamina – vazoativo, permitindo outras respostas- e enzimas proteolíticas – atacam diretamente os microorganismos. Produzem prostaglandinas e citocinas.
*Basófilo = histamina e heparina
*Eusonófilos = helmintos.
		RESPOSTAS INATAS 
-> Desefa inicial do organismo. Pode acabar com a infecção ou “segurar a barra” até a atuação da resposta adaptativa. Defesa física e química.
->São imediatas. Não alteram sua intensidade em exposições repetidas.
-> Tem função, também de reparo. Estimula o SI adaptativo
	*Duas são as respostas inatas principais: inflamação e antiviral.
	
		A RESPOSTA
Células do SI inato reconhecem padrões moleculares associados ao patógeno(PAMPS) -ácidos nucleicos, proteínas, lipídios e carboidratos, todos possuem conformações, ou regiões específicas que são reconhecidas pelas células de defesa. Esse reconhecimento ocorre, pois tais compostos não são produzidos pelos mamíferos.
Esses PAMPS, em geral, são moléculas essenciais para a vida dos microorganismos e, por isso, eles não podem simplesmente perdê-las. 
Nosso organismo produz antígenos quando está sendo atacado ou em células com lesão e o SI inato reconhece essas moléculas, os DAMPS(padrões moleculares associados ao dano).
Os fagócitos (macrófagos,neutrófilos, células dendriticas e epiteliais) possuem receptores de reconhecimento de padrão(PRRs), presentes em vários locais da célula. Quando ativados eles desencadeiam vias de transdução de sinal ativando a resposta celular.
Há também, proteínas plasmáticas que reconhecem PAMPs.
**Os receptores, diferente dos da resposta adaptativa, possuem genes específicos que os codificam. Baixa diversidade e pouca especificidade de reconhecimento.
A microbiota possui MAMPs, que são padrõres associados com a nossa estrutura comensal.
Células saudáveis possuem 3 vias para não serem reconhecidas como antígenos: não produção de PAMPS; produção de proteínas regulatórias; receptores em compartimentos longe dos do hospedeiro.
TIPOS DE RECEPTORES DO SI inato
Esses receptores reconhecem sinais de perigo, que são estímulos de diversas naturezas, percebidos pelos PRRs para iniciar a ativação
das células do sistema imune inato e mesmo de células somáticas 
Os receptores que ficam na membrana não são só do tipo TOLL. 
->TOLL (TLRs) 
- 9 tipos. Alguns são expressos na superfície celular (1,2,4,5,6), outros em endossomas(3,7,8,9). Em todas as céluas, mas em outras células imunes eles não possuem funcionalidade comprovada. Já em outras células, esses TLRs podem atuar de forma a desencadear respostas, como produção de colágeno pelo fibroblasto, produção de fatores angiogênicos.
- Glicoproteínas integrais com final TIR.
- Reconhecem partículas específicas dos microorganismos, mas também são capazes de ler chaperonas, indicadoras de danos celulares.
~Um antígeno esperícifico importante é a LPS.
- Sua especificidade está no domínio externo, composto por leucinas que se ligam aos PAMPs. Ao se ligar, o TLR foram dímeros com o ligante.
- O reconhecimento pode ter auxílio de proteínas do sangue.
- OS TLRs intracelulares em fagossomos: primeiro os TLR de membrana fagocitam ai os TLR internos reconhecem
- O PAMP inicia uma via de sinalização so ser reconhecido: dímerização de TLRs-> aproximação dos TIR-> juntam-se proteínas adaptadoras-> recrutamento de proteinoquinases-> ativação de fatores de transcrição-> expressão de genes para determinadas proteínas (citocinas inflamatórias, qumiocinas e moléculas de adesão endotelial) – o gene é p NF-kapabeta.
-Os TLR combinam suas respostas de sinalização para torná-la mais efetiva.
- O TOLL 4 é o receptore associado à sepse.
- Três respostas são desemcadeadas : MORTE, INFLAMAÇÃO E REMODELAMENTO TECIDUAL.
Receptores citosólicos para PAMPs e DAMPs
- detectam infecção ou célula danificada.
-> TIPO NOD (NLRs)
-- 3 domínios. Reconhecem PAMPS e DAMPS, recrutam outras proteínas e formam complexos de sinalização promovendo inflamação.
-- NLR estão em vários tipos celulares, mas, principalmente em células imunes.
-- NOD 1 e NOD 2 são importantes no trato gastrointestinal.
-- Complexos de sinalização = inflassomas. Geram IL-1 e IL-18. Assosiam-se à caspases -degradam proteínas e clivam as pré-interleucinas já citadas.
-- Estímulos dos inflassomas são moléculas bacterianas, Rna bacteriano e viral, cristais – sílica, asbestos e colesterol na aterosclerose- e até o ATP.
-- Ativação do inflassoma se deve a redução de íons K+ e radicais livres de O2.
--Inflassomas causam piroptose, morte por expansão celular.
-> Gota é uma doença causada por cristais. Assim, inibidores de IL-1 podem ser úteis no tratamento 
--Ativações do inflassoma em excesso causam ataques imunes 
exagerados.
->TIPO RIG
--Reconhecedores de Rna viral. Produzem interferon -1
*SENSORES DE DNA (CDS’S) E VIA STING
--Reconhecimento do DNA patógênico, produção de interferon-1
#Receptores de carboidratos= manose, dectinas. Facilitam a fagocitose e sereção de citocinas.
#Receptores Scavenger
#Receptores formil-peptídeo= fator específico de bactérias. A ligação atrai leucócitos por qumiotaxia. Resposta por proteína G.
	
			
				
			SISTEMA COMPLEMENTO 
--> Reconhecimento de partículas solúveiscom intuito de, com elas, desencadear novas respostas. As respostas podem ser : opsonização de micro-organismos – marcação para a fagocitose-, atração de macrófagos e até matar os invasores diretamente.
--> Composto de proteínas séricas e de superfície celular que interegem entre si e com outras moléculas do SI.
--> Sua ativação envolve proteólise de proteínas para formar complexos proteícos e sinalizadores.
--> A ativação das proteínas ocorre, em geral, quando elas estão ligadas ou irão se ligar ao micro organismo, para não desencadear respostas em locais inadequados.
--> Esse sistema é regulado por enzimas mediadoras, as quais atuam de forma a minimizar o efeito do sistema em células normais. Como células bacterianas não possuem essas proteínas reguladoras, nem os corpos apoptóticos, esses componentes são degradados.
Esse sistema possui três vias principais: Via Clássica, Via Alternativa e Via das Lectinas. Todas confluem para uma via comum: a clivagem de C3.
Qualquer uma das vias desencadeia uma resposta em cadeia que resulta no recrutamento de proteínas zimógenas adicionais do complemento e montagem sequencial de complexos proteícos.
VIA CLÁSSICA= imunidade adaptativa. i)O início dessa via se dá com a ligação de Ig ao antígeno. ii)Para ativar o SC as Ig precisam estar próximas de modo que suas extremidades Fc consigam se aproximar. iii)Com as Fc’s próximas temos uma possibilidade de ligação com C1q. iv)Ao se ligar ao C1q este se associa às suas outras formas C1r e C1s. v)A forma s possui capacidade proteolítica e cliva C4 em duas. vi) C4a vai para a circulação e C4b fica associada à MP. vii)C4b se liga ao complexo C1 e isso cliva C2 em duas. viii)C2a vai para circulação e C2b se une ao complexo da membrana. ix) ESSE COMPLEXO É QUEM CLIVA C3 entrando na via comum. x)C3a vai para a circulação exercer sua função quimioatraente de neutrófilos; C3b é fundamental no processo, pois pode amplificar a resposta – passando pela via alternativa – ou seguir a cascata. xi)Clivagem de C5. Xii) C5a desgranula mastócitos e outras respostas; C5b inicia a montagem do complexo proteíco – com C6,C7,C8 e C9- que forma um poro composto por 5 unidades C9 na membrana do microorganismo ou da célula apoptótica.
VIA ALTERNATIVA= imunidade inata. i) Inicia-se com a clivagem de C3 expontaneamente. ii) Essa clivagem, quando perto da MP de microorganismos, propicia a ligação de C3b à MP. iii) C3b ligada à MP atrai o fator B. iv) O fator B é clivado em Bb e Ba pelo fator D. v) C3bBb é uma protease que cliva mais C3 e eleva essa resposta (em células de mamíferos esse complexo é degradado, mas em bactérias não, possibiitando a resposta). vi) Quando mais um C3b é ligado ao complexo C3bBb, esse complexo possui a capacidade de clivar C5 e isso promove a resposta análoga a da via anterior. 
VIA DAS LECTINAS= imunidade inata. i) Lectinas ou ficolinas do sangue, produzidas, principalmente, por macrófagos, se ligam a polissacarídeos das MP bacterianas. ii) Esses polissacarídeos possuem manose, fonte ligante. iii) Esse complexo atrais proteases do tipo MASP’s que são similares aos complexos C1r e C1s, os quais clivam C4 e C2. iv) Após isso temos similaridade com a via classica.
		Pentraxinas
-->Proteínas plasmáticas (PC-R, SAP e PTX3) que reconhecem antígenos bacterianos, os quais ficam expostos na MP de células apoptóticas e nas bactérias.
--> Elas ativam o complento ao se ligarem com C1q, iniciando a via clássica.
	*PC- R e SAP normalmente estão em níveis baixos no sangue, mas em inflamações agudas sua síntese pelo fígado é estimulada por IL-1 e IL-6. Por conta disso são proteínas de fase aguda.
	*PTX3 não é de fase aguda. É produzido por células dendrítica, macrófagos e células endoteliais. Age contra fungos e bactérias.
 		Colectinas e Ficolinas
- São proteínas que atuam estimulando a via das colectinas, mas também podem ser opsoninas.
		ETAPAS FINAIS DO SISTEMA COMPLEMENTO
--> C5 após ser clivada libera C5a no sangue e C5b fica na membrana.
--> Esta molécula atrai C6 e C7, essa última consegue se inserir na membrana e atrair C8, que também se insere na MP e estabiliza.
--> Esse complexo, por fim, atrais 5 monômeros de C9, os quais se polimerizam e formam um tubo que, após fixado na membrana originará o poro da MP. 
	--> Isso é o MAC, complexo de ataque à membrana.
	# O SC possui receptores que auxiliam sua resposta de outras maneiras
	-Tipo 1: está nos fagócitos e se liga a C3b e C4b,os quais opsonizam células; também auxilia a remover os complexos da circulação
	-Tipo 2: sinaliza linfócitos B para elevar sua ativação e é ativado pela clivagem de C3b; retém os complexos antígeno-anticorpo no centro germinativo dos linfonodos para seu “combate”
	-Tipo 3: recrutamento de leucócitos pela adesão ao endotélio. Reconhece fragmentos da clivagem de C3b
	- Célula de Kupffer: eliminação de bactérias opsonizadas.
		REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
-> Impede a ativação desse sistema em células normais e regula o tempo da atuação em células alvo corretas. 
-> Pode ser superada pela super ativação.
* Inibição da atividade proteolítica de C1 = C1 -INH. Angioedema hereditário.
* Inibição de C3b e C4b na MP por meio de proteínas, como a DAF e MCP. Hemoglobinúria paroxisítica noturna-> hemólise pelo complemento desrregulada 
* Fator I cliva C3
* Inibidor da formação do MAC -> CD59, impede a formação de MAC em células saudáveis do hospedeiro. Proteína S também.
	FUNÇÕES DO SC
- Promover a fagocitose, estimular a inflamação e fazer a lise do alvo
	
	* Opsonização: C3b, iC3b e C4b atuam como opsoninas, proteínas que se ligam a células fagocíticas as atraindo e estimulando-as a efetuar a fagocitose do organismo alvo. Soma-se a esse efeito a ligação a anticorpos.
	* As partículas proteicas liberadas no plasma – tipos “a”-, ligam-se aos receptores na membrana de mastócitos – promovem sua degranulação -, de neutrófilos – aumentam sua adesão ao endotélio e outros efeitos – e do endotélio – eleva a permeabilidade e a atração de neutrófilos.
	* A lise bacteriana induzida por MAC é limitada à algumas bactérias que possuem MP delgada, sem muita parede celular.
	# Podem atuar de forma a degradar imunocomplexos grudados nas hemácias 
	# Facilita a resposta humoral, auxiliando na ligação com linfócitos B
		Deficiências no SC
-> Deficiência de C2 e C4 podem causar problemas de autoimunidade, não alterando a esposta imune. Já problemas em C3 tem efeitos danosos na resposta imune
-> Deficiência na via alternativa causa facilidade em infecção por bactérias piogênicas 
-> Problemas na via terminal não são tão graves.
-> Desregulação nas vias de controle do SC podem ser muito prejudiciais.
	*SC, quando desrregulado, pode ser patológico com formação de trombos -induzidos pelo dano tecidual, não degradação de imunocomplexos causa glomérulonefrite-, lesão tecidual e resposta inflamatória aguda em órgãos.
Alguns microorganismos se defendem do SC: recrutamento de proteínas inibidoras desse sistema em sua MP; mimetizam proteínas reguladoras; inibição por produtos gênicos.
		RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
CAUSAS : dano, trauma e hipersensibilização
SINAIS DE INFLAMAÇÃO -> Sinais(Calor, Rubor, Edema), sintomas (Dor, Perda da função)
->Infecção aguda = acúmulo de leucócitos, poteínas plasmáticas e fluido sanguíneo em local extravascular.
	*Vasos sanguíneos inicialmente precisam sofrer alterações de permeabilidade e adesão para permitir esse influxo. Isso é mediado por citocinas inflamatórias e outras moléculas derivadas de células ao serem estimuladas por PAMPS e DAMPS.
- Inflamação aguda é mais rápida e envolve esse recrutamento e aterações no endotélio citadas.
- Inflamação crônica envolve o recrutamento de monócitos e linfócitos, além de remodelamento tecidual.
--> As citocinas atuam de forma a sinalizar a resposta inflamatória. São inicialmente liberadas pela células do tecido(macrófagos e células dendríticas). Geralmente possuem atuação parácrina, mas em casos mais extremos elas tem atuaçãoendócrina.
1)Infecção/dano
2)Reconhecimento de PAMPs e DAMPs pelas células
3)Ativação de fagócitos e secreção de citocinas
4)Ativação do endotélio
5)Atração e translocação de leucócitos
6)Fim da resposta e reparo do tecido – TGF-beta,IL-10,IL-1RA, apoptose de células imunes, colágeno e cicatrização
	ANTI INFLAMATÓRIOS 	 
--> Glicocorticóides: bloqueiam NF-kbeta e inibe a síntese de prostaglandinas (febre, vasodilatação), tromboxanos(agragação plaquetária, vasocontrição), e leucotrienos(quimitaxia e vasodilatação 			 --> Não esteróides: bloqueiam COOX-1 e COOX-2, bloqueio da via do ácido araquidônico, inibe a síntese de prostaglandinas e tromboxanos 
--> Anti TNF: 
-->Na imunidade inata as citocinas induzem a resposta inflamatória, inibem a replicação viral, promovem respostas de células T e até limitam a própria resposta inata.
TNF : é uma citocina que está associada principalmente a infecções bacterianas e outros microorganismos infecciosos. É liberada por macrófagos, células dendríticas e células NK. Ao se ligar aos seus divertos tipos de receptores – família de receptores de TNF-, ela desencadeia uma cascata de sinalização que culmina em fatores de transcrição, os quais ativam vias de apoptose e expressão de genes necessários àquela resposta. NF-KBETA. 
IL-1 : também está associada a infecções bacterianas. É produzida por mais células que as do TNF, como endotelio, neutrófilos, fibroblastos e células epiteliais. Em sua síntese necessita de mais de uma etapa, sendo a primeira a produção e a segunda a clivagem tornando-a ativa. Sua liberação é feita após a morte de macrófagos. Seu receptor possui internamente um Toll que desencadeia a resposta. O efeito dela está ligado à fatores de transcrição. NF-kbeta
IL-6 : sintetizada por fagócitos mononucleados, endotélio vascular, fibroblasto em resposta a PAMPs e a IL-1 e TNF. Em sua atuação temos a ativação de um fator de transcrição, o estímulo da produção de neutrófilos, de mediadores inflamatório no fígado e linfócitos T.
IL-12: produzida por macrófagos e células dendríticas. Estimula a diferenciação de linfócitos Th1 – defesa contra infecções-, eleva a citotoxidade das células NK e T, além de elevar a produção de IFN- gama pelas células NK e T.
IL-18: eleva a função das células NK.
IL-15: estimula células NK e TCD8+
	- IL-25 e IL-33 = estimulam a produção de outras IL importantes contra helmintos e alergias
--> Recrutamento de leucócitos 
* Citocinas TNF, IL-1 e IL-6 causam alterações em alguns tipos celulares:
	-Endotélio : elevam a expressão de ligantes para leucócitos – E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1, integrina também
	- Leucócitos
	-Medula óssea
*Atração se dá por quimiotaxia, com a liberação de quimiocinas e por concentração delas.
--> Processo de ingestão e degradação de microorganismos por fagócitos.
	- Ligação dos microorganismos aos receptores dos fagócitos – PRR, Manose, scavenger-, ou de proteínas complemento e Ig. Há receptores de Fc nos fagócitos, mostrando a integração das imunidades.
	- Formação do fagossoma e ativação, por meio dos receptores, de sinais intracelulares microbicidas.
			Microbicidas : i) espécies reativas de oxigênio – são produzidas no interior dos fagócitos por uma enzima que reduz o oxigênio molecular para produzir espécies altamente reativas, também auxilia a manter o pH do fagolisossomo; ii) óxido nítrico – gás que origina espécies com poder reativo elevado; iii) enzimas proteolíticas – elastase e catepsina G.
	- Após a fagocitose partes do microorganismo são preservadas para serem apresentadas aos linfócitos T.
- Neutrófilos também podem matar microorganismos pela Netose, a qual é a liberação de seu material genético para a formação de redes com conteúdo anti microbiano para sequestrar o microorganismo, isso resulta em morte do neutrófilo, mas é uma via extrema.
A inflamação pode ter consequências sistêmicas e patológicas:
	-No SNC -hipotálamo- TNF e IL-1 atuam de modo a induzir uma elevação da temperatura corporal, febre por conta de mais prostaglandinas.
	-No fígado há o estímulo à produção de fatores da fase aguda, como pentraxinas e fibrinogênio
	-TNF em demasia na corrente sanguínea pode causar redução do tônus vascular, redução da característica anticoagulante do endotélio, fadiga muscular.
	#Choque séptico é quando as bactérias atingem o sangue e, lá provocam uma resposta imune. Ela provoca colapso vascular, coagulação intravascular e distúrbios metabólicos. A grande quantidade de citocinas liberadas é chamada de tormenta inflamatória.
Resposta antiviral
-> IFN-1 é produzido pelas células dendríticas plasmocitóides e por fagócitos mononucleados. Há, nessas células, receptores de material genético viral internos (NLR e RLR) e externos, que reconhecem esses compostos e induzem a produção de IFN-1.
-> IFN’s, ao ativarem fatores de transcrição, estimulam a síntese de proteínas que bloqueiam a replicação viral
-> Aumentam a resposta inata e adaptativa
-> Atuam de forma preventiva (estimula a produção de TNF) e de forma a induzir a morte da célula que já esta contaminada.
REGULAÇÃO DA IMUNIDADE INATA
--> IL-10 : é produzida pelos macrófagos, mas também tem efeito grande sobre eles, de forma a pausar a produção de IL-1, TNF e IL-12. Também é produzida por queratinócitos e linfócitos T reguladores.
--> TGF-b, IL1RA
-->Há algumas vias regulatórias que bloqueia os sinais dos PRRs
MICROBIOTA
--> Não é reconhecida como antígeno, pois está em uma área “protegida”, sem contato com as células APCs e as outras. Elas ficam imersas no muco so sistema digestório.
-->Atuam de modo a “ocupar” o espaço que poderia ser ocupado por bactérias patogênicas.
--> Parto vaginal e amamentação auxiliam o crescimento dessa microbiota.
P2 – IMUNIDADE HUMORAL
 --> Anticorpos: apresentam um pedaço de sua estrutura em comum, mas alteram a parte que se liga ao antígeno. Possui duas cadeias leves seguidas de duas cadeias pesadas. As cadeias pesadas possuem duas partes: “V”, que se associa à cadeia leve e é utilizada para reconhecimento de epítopes, e “C” que é a parte de ligação com outros componente, como células T, leucócitos e sistema complemento. Região Fab – ligação das cadeias leve e pesada – é onde liga-se o antígeno. Região Fc é onde se ligam as células citadas e o SC.
			*MHC de classe I é da superfamília dos Igs
 	-As regiões que se ligam ao antígeno são chamadas de hipervariáveis ou regiões de determinação de complementaridade. Elas possuem uma afinidade sequêncial por determinadas moléculas do antígeno. 
 -	Essa variedade de ligações é garantida pelo processo de recombinação somática, no qual os linfócitos B recombinam seu DNA para originar moléculas de Ig com especificidades distintas podendo, portanto, ligarem-se a uma maior variedade de antígenos.
	-Os antígenos possuem os epítopes, locais de ligação. Eles podem ser conformacionais-depende do dobramento proteico, caso ocorra desnaturação não ocorre-, lineares – liga-se quando encontra, pode estar desnaturado- ou neoantigênicos – quando são ligados após uma atuação enzimatica.
	-Cadeias leves podem ter dois tipos, um deles pode ser sinalizador de câncer.
	- Ao se tratar da região constante das Ig, temos 5 cadeias padrões:
* Ig G – monômero, pode ser transferido via placenta, opsonização, ativação do complemento
* Ig A – não ativa complemento, dímero, imunidade mucosa
* Ig M – pentâmero, ativa complemento, receptor de célula B imatura
* Ig D – monômero, receptor de célula B imatura
* Ig E – monômero, parasitas helmintos, hipersenibilidade
	-Ao serem secretados, os Ig’s tem leves alterações para torná-los mais hidrofílicos
	-Cada espécie possui regiões Fc distintas, o que pode levar a rejeição em casos de alguns soros.
LIGAÇÃO DOS ANTICORPOS AOS ANTÍGENOS
- Macromoléculas são efetivas na ativaçãodo linfócito B. Já moléculas menores podem se ligar às Ig’s e não ativá-los.
- Epítopes muito próximos podem causar interferência na ligação das Ig.
- Essa ligação não é covalente e é reversível.
- Quando essa ligação ocorre em proporções ótimas de antígeno e anti corpo, temos a formação de um malha. Essas malhas, imunocomplexos, podem se acumular na circulação e desencadear uma resposta imune, mas em excesso também são maléficas.
- antígeno pode induzir a recombinação somática ??
- Após a ligação de um antígenos nas células B naive, essas células podem trocar a isoforma Fc da Ig visando uma determinada resposta conforme o antígeno que é reconhecido.
Funções efetoras das Ig estão relacionadas, em geral, às porções Fc’s.
As Ig livres não disparam respostas imunes, pois, geralmente, são necessárias duas porções Fc’s para que se disparem as respostas.
RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS POR LINFÓCITOS T
Só reconhecem peptídeos e não outras moléculas, ao contrário das APC’s, como os linfócitos B, os quais reconhecem antígenos com outras características.
Há pequenas variações dos linf T que reconhecem antígenos não proteicos, mas são excessão.
Para reconhecer esses antígenos, as células T possuem receptores de membrana, os TCRs. Eles efetuam o reconhecimento de MCH’s (complexos que apresentam pequenos pedaços de antígo aos linfócitos T) possuindo uma relativa especificidade, a restrição do MHC.
Sua ativação é dificultada quando o peptídeo está na forma solúvel, logo precisa-se que ele esteja associado a outra molécula para uma melhor eficiência no processo de reconhecimento e maturação.
- Algumas células expressam MHC após o estímulo por IFN-gama.
Célula dendritica --> ativa linf T naives Ambas essas células
Macrófagos e linf B --> ativam linf TCD4+ maduros apresentam MHC II.
	-No caso dos linfócitos B, após ativarem os linf T, esses liberam interleucinas que desencadeiam a ativação e diferenciação dos B’s em plasmócitos.
Além da apresentação, as APC’s também fazem segundos mensageiros que estimulam os T. Receptores Toll estimulam essa produção de segundos mensageiros, além de estimular a expressão de mais MHC.
Células APC’s são atraídas por quimiocinas até os linfonodos para, lá, ativarem os linf T.
CÉLULA CTL CD8 = combate, principalmente, vírus.
-->MHC 
- HLA é o MHC humano
-Possuem dois tipos de genes polimórficos que possuem vários subtipos na população. Esses genes são expressos em Codominância, isso aumenta o número de moléculas de MHC disponíveis.
- Braço curto do cromossomo 6.
Dois subtipos(MHC I e II) são importantes e um não é muito mencionado
O MHC I é expresso em todas as células nucleadas, o que fornece um sistema de apresentação de células tumorais e virais. Atuam estimulando linfócitos TCD8+(killer)
MHC II é expresso nas APCs, pois e atua estimulando linfócitos TCD4+, os quais promovem a ativação de linfócitos B e macrófagos.
- Durante uma resposta inflamatória, a produção de MHC é estimulada por interferons(alfa, beta e gama). Como na resposta antiviral. Célula NK e TCD4+ produzem IFN-gama.
- O efeito da estimulação desencadeado pela resposta inflamatória é obtido pelo aumento da expressão de genes feito por fatores de transcrição.
	#Características das moléculas de MHC:
--> Possui domínios tipo Imunoglobulina e domínios transmembrana.
--> Dentro das moléculas de MHC, temos resíduos de determinados aminoácidos, os quais veriam conforme o alelo expresso, sendo, portanto, variável para a molécula alvo.
--> Os MHC’s se ligam aos receptores CD4 e CD8, pois, com isso tem-se uma alteração na forma do MHC tornando sua afinidade por TCR mais elevada.
	-MHC I = uma cadeia de prot codificada; um trímero( cadeia alfa, microglobulina b2 e peptídeo), uma proteína de membrana. Se liga a CD8. Expressam em qualquer tipo celular, geralmente sinaliza vírus
	-MHC II = duas cadeias de prot codificada; trímero (alfa, beta e peptídeo antigênico), duas proteínas de membrana. Se liga a CD4. Encontrada nas APC’s, pois a função desse MHC é ativar algumas respostas do sistema imune, induzidas por citocinas produzidas pelas T CD4.
*IFN- gama= induz a produção de MHC.
Essas moléculas se ligam com um único peptídeo por vez, mas podem se ligar com mais de um peptídeo. Isso ocorre, pois temos isoformas de MHC e os peptídeos que se ligam a elas possuem estruturas semelhantes. 
A ligação do MHC com o antígeno possui meia vida longa, permitindo um período grande de exposição do antígeno.
Os MHC expoem peptídeos endógenos e exógenos, quem os ditingue é a célula T (não reagimos, geralmente, a nossos antígenos, pois não temos células T maduras para eles)
Para que o MHC reconheça o seu antígeno é necessário que antes ele tenha sido processado pela APC ou pela célula nucleada. Isso é um procesos de clivagem antigênica seguida de ligação com o MHC determinado.
O indivíduo precisa herdar alelos para produzir MHC’s distintos, pois esse alelo irá determinar a natureza dos peptídeos que irão se ligar a esse MHC.
Há duas células que não se restringem ao MHC, logo, elas se ligam a outros tipos de antígenos – lipídicos, carboidratos-, são elas : célula NK e célula Tgamadelta.
*Há a necessidade de moléculas coestimuladoras, tanto para estimular a proliferação como para contê-la. Caso elas não estejam presentes temos processos incompletos acontecendo, como na imagem.
--> Ativação da célula B: 
* Células B virgens reconhecem o antígeno com seus anticorpos padrões (IgM e IgD). Após isso, elas se ativam e efetuam alguns processos: expansão clonal, troca de classe de anticorpo, maturação e “memorização”. Com isso, a resposta é amplificada e consegue responder com proporcionalidade a expansão do antígeno.
* Essa gama de possibilidades de destino da célula B é direcionada por distintos fatores de transcrição
* Como os linfócitos B são APC’s, eles, ao reconhecerem um antígeno proteico, apresentam a um linfócito T naive, o qual coestimulará essa célula apresentadora.
*A célula T possui, além do receptor de MHC, receptores CD28, os quais são necessário para o reconhecimento correto dos MHC’S.
* Quando o antígeno não for proteico, a resposta não passa pela célula T. Isso desencadeia uma resposta mais fraca, com troca de isotipo mais fraca.
* Após repetidas exposições a um determinado antígeno, criam-se células T de memória, as quais atuam, em reexposição, de forma muito rápida.
* Células B de memória: já fizeram a troca de classe, possuem Ig de alta afinidade (já fizeram mutação somática)
* Em uma resposta secundária temos o mecanismo de troca de classe atuando de forma mais rápida, mas ele ocorre, principalmente, em resposta a antígenos proteicos.
* Células B ficam “andando” pelo sangue de linfonodo em linfonodo, atraídos por quimiocinas (CXCL13 e CXCR5)
* Os antígenos podem chegar nas células B através de vários mecanismos: macrófagos, células dendríticas, ,via sistema complemento ou diretamente – há outras formas.
* Quando o antígeno é apresentado ele não é processado, diferentemente do que ocorre com as células T.
ATIVAÇÃO : 
- São estimulados a maturar por TNF.
- Sua ativação pode ser elevada quando os antígenos se ligam a Toll’s ou estão ligados ao SC.
*Dependendo da natureza do antígeno a resposta da célula B é distinta: proteícos (ligação com células T e coestimulação), não proteicos (proliferação e diferenciação, porém, mais fracas)
* As células B que são ativadas e as células T que se tornam auxiliares após sua ativação possuem uma relação íntima, pois elas se encontram e se coestimulam, intensificando uma resposta.
*O estímulo à troca de classe do plasmócito varia conforme a necessidade de determinado anticorpo para um antígeno específico (CD40 induz a troca, mas várias IL atuam nesse processo conforme a necessidade).
* Para a produção do Ig correto para determinado epiteto, há uma mutação somática induzida, a qual altera genes da produção de Ige, com iss, eleva a afinidade da cadeia menor do Ig pelo antígeno alvo.
*Retroalimentação do anticorpo é um mecanismo de controle das respostas imunes, pois é desencadeado pela Ig secretada. Isso ocorre por meio da ligação da Ig ao receptor Fc do complemento, o que desencadeia uma sinalização celular.
REVER APRESENTAÇÃO CRUZADA 
--> Linfócitos 
Nos linfócitos há alguns estágios de desenvolvimento, inciciando pelo comprometimento, a proliferação, o rearranjo de genes para os receptores de antígenos – conferindo variedades-, eventos de seleção – há seleção positiva e negativa -, diferenciação dos linfócitos em seus subtipos (linf B = folicular, zona marginal e B-1; linf T = gama delta, NK, alfa beta).
As células progenitoras linfóides recebem sinais, os quais alteram a transcrição e consequente diferenciação das linhagens. Há interleicinas nesse processo, como a IL-7, necessária para linfócitos T. Esse desenvolvimento é mediado por processos epigenéticos.
- Células T alfa beta(medula); células T gama delta(fígado fetal)
Rearranjo da expressão dos genes de receptores dos linfócitos é responsável pela geração da varieade de reconhecimento que possuímos em nosso sistema imune.
Esse processo não depende do antígeno, pois é gerado antes do linfícito entrar em contato com ele.
-Linfócitos B
*Podem ser produzidas inicialmente pelo fígado fetal, originando células B-1, ou pela medula adulta, originando células B-2.
* As células B-2 podem ser foliculares ou da zona marginal – referentes a localização no baço.
* Zona marginal = “baixa” variedade de receptores, secretam Ig M e possuem respostas dependentes de linfócitos T.
* Foliculares = expressam Ig M e Ig D.
* B-1= expressam uma “baixa” variedade de receptores, possuem uma produção rápida de Ig.
-Linfócitos T
*Células do Timo promovem sinais responsáveis pela maturação dos linfócitos.
* As células passam por seleções nogetivas e positivas dentro do timo para poderem ser “liberadas” para os órgãos linfáticos. Essas seleções perpassam pela presença de receptores.
*Células T alfa beta são selecionadas positivamente quando o TCR possui baixa afinidade por antígenos próprios. Isso também dita se a célula será CD4 ou CD8, pois há uma ligação com MHC’s. Após isso há a seleção negativa, na qual o linfócito que se ligar ao antígeno próprip fortemente é “descartatado” ou torna-se uma célula reguladora – atuam de modo a evitar a resposta auto imune.
*Células gama delta possuem receptores que permitem que elas se liguem a antígenos livres e não só a MHC’s.
**Células T citotóxicas: matem outras células; células Th1: ativam macrófagos; células th2: ativam linfícitos B; células TH17: recrutam leucócitos; células T cd4: controlam a resposta imune produzindo citocinas inibidoras e poupando tecidos adjacentes.
RESPOSTA RELACIONADA COM BACTÉRIAS EXTRACELULARES