Methylglyoxal - the dark side of glycolysis

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Gudrian Ricardo Lopes de Almeida
Metilglioxal
(Jolivet et al., 2009; Harris et al., 2012; Hyder et al., 2013). 
Neurônios
Alto custo energético
Astrócitos
ANLs
*
(Bélanger et al., 2011) 
plasticidade
(Almeida et al., 2001) 
Transferência de substrato energético (ANLS)
Principais vias de síntese e eliminação do MG
(Bélanger et al., 2011) 
“…glicólise não é uma via metabólica inofensiva para as células, uma vez que inevitavelmente produz metilglioxal (MG) como um sub-produto (Munch et al., 2012).”
Hiperglicemia
Alta utilização de glicose
Deficiência da TIM
Aumento
Sistema da Glioxalase
(Jack et. al., 2012)
(Dringen, 2000)
(Bélanger et al., 2011) 
Clearence de MG neuronal 
Aumento da via glicolítica nos neurônios oprime a capacidade do sistema das glioxalases
(Herrero-Mendez et al., 2009) 
Hipótese de proteção
Superexpressão da Pfkfb3 foi obtida com um Lentivirus mediador de gene
(Bélanger et al., 2011) 
Sem NADPH = Sem GSH
Deficiência das glioxalases
Acumulo de MG
Toxicidade
(Herrero-Mendez et al., 2009) 
Sistema das Glioxalases nas desordens relacionadas ao cérebro 
MG
GLO-1 ativ.
Envelhecimento
Diabetes
Doença de Alzheimer
Síndrome de Parkson
GSH
(Allaman et. al., 2015)
Papéis fisiológicos do Metilglioxal e das Glioxalases
 Existe alguma função fisiológica para esse sistema, além do seu papel na detoxificação?
D-Lactato: manutenção do potencial mitocondrial em neurônios dopaminérgicos.
(Toyoda et al., 2014) 
Considerações Finais
 A detoxificação ocorre de forma mais eficaz nos astrócitos;
 Comprovado por ensaios in vivo e in vitro.
 O uso de glutationa como co-fator da via, e a atividade superior das glioxalases,
caracterizam os astrócitos, como um maquinário 
mais eficiente, menos tóxico e mais resistente ao MG exógeno 
quando comparado aos neurônios.
(Kikuchi et al., 1999; Di et al., 2004; Di Loreto et al., 2008; Chen et al., 2010; Bélanger et al., 2011b; Radu et al., 2012)
 Aumento da toxicidade neuronal quando há o uso da glicólise, o que explica o porque 
os astrócitos tem uma taxa de glicólise basal maior e fornecem lactato aos neurônios
para satisfazer o seu gasto de energia (hipótese proposta e fundamentada por vários 
experimentos in vivo e in vitro).
(Allaman et. al., 2015)
Bélanger M, Yang J, Petit JM, Laroche T, Magistretti PJ, Allaman I. Role of the glyoxalases system in astrocyte-mediated neuroprotection. J. Neurosci, 2011 Dec. 14;31(50). 
M.M. Jack, D.E. Wright. The Role of Advanced Glycation Endproducts and Glyoxalase I in Diabetic Peripheral Sensory Neuropathy. Trans Res. 2012 May; 159(5): 355-365.
 Allaman I, Bélanger M, Magistretti PJ. Methylglyoxal, the dark side of glycolysis. Front Neurosci. 2015 Feb 9; 9:23.
Referências