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ANTAGONISTAS DO RECEPTOR β-ADRENÉRGICO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO • O sistema nervoso simpático possui como neurotransmissor principal a Adrenalina (epinefrina); • É o principal regulador da homeostase do organismo, ou seja, da constância do meio interno do organismo; • A cascata de reação para origem da adrenalina: • Sofre ação da MAO (monoaminoxidase) ou da COMT (catecol o-metiltransferase), respectivamente metabolismo de fase I e fase II; • Existem receptores Pré e Pós-sinápticos para o sistema nervoso simpático, gerando respostas biológicas distintas; • Existe um sistema de recaptação dos neurotransmissores na fenda sináptica, buscando evitar a superestimulação dos receptores; • Os receptores são divididos em dois grupos, os receptores α-adrenérgicos e os β- adrenérgicos, sendo que ambos possuem subgrupos, sendo eles: α1-adrenégico, α2- adrenérgico, β1-adrenérgico, β2-adrenérgico e β3-adrenérgico.] • Todos os receptores adrenérgicos são do tipo Receptor Proteína G; • A ação dos receptores adrenérgicos: o Depende de quem se liga aos receptores, podendo ser um agonista ou antagonista; o A resposta dos receptores depende de qual tecido estão localizados, podendo gerar estímulos excitatórios ou inibitórios. • Ao analisar os efeitos pressóricos dos receptores β-adrenérgicos, pode-se observar que β3 possui baixa atividade pressórica, mesmo sendo encontrado no coração, enquanto que β1-adrenérgico possui uma ação pressórica muito mais ativa que o receptor β2- adrenérgico. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS INDICAÇÕES DE USO I. Hipertensão Arterial; II. Cardiopatia Isquêmica III. Insuficiência Cardíaca Congestiva; IV. Alguns tipos de Arritmias Cardíacas. AÇÃO DOS ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS • Afetam a regulação da circulação devido diversos mecanismos de ação; • Diminuem a contratilidade miocárdica, a frequência e o débito cardíaco devido a ação do receptor β1-adrenérgico cardíaco, podendo haver envolvimento dos receptores β2 e β3-adrenérgicos; • Os antagonistas β-adrenérgicos são populares, bem tolerados, com raros efeitos adversos graves, a administração crônica, eficazes para prolongarem a vida em pacientes com insuficiência cardíaca; VIA DE AÇÃO AGONISTA DOS EFEITOS CARDÍACOS • A adrenalina ao se ligar ao receptor β-adrenérgico, por meio do sistema proteína G, onde ativa a enzima adenilciclase (AC), onde transforma ATP em AMP cíclico, no qual, posteriormente se transforma em proteína quinases, além de, por meio de fosfodiesterases, produzir 5’AMP. • A adrenalina, ao ser liberado pelos neurônios pré-sinápticos, se encontrar noradrenalina (NE) ligada aos receptores adrenérgicos, possui capacidade química de causar deslocamento da noradrenalina, se ligando aos receptores. OUTROS MECANISMOS DE AÇÃO DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS • Causam liberação de renina pelas células justaglomerulares, quando estimulados os receptores β1 pelo sistema nervoso simpático sobre os rins; • O bloqueio do receptor β1 presente no complexo justaglomerular ocasiona: o REDUÇÃO na secreção de renina; o REDUÇÃO na produção de angiotensina II circulante, devido à ausência de renina. • Os receptores β-adrenérgicos pré-sinápticos aumentam a liberação de noradrenalina (NE) nos neurônios simpáticos, gerando uma infrarregulação positiva quando a NE atravessa a barreira hematoencefálica; • DIMINUIÇÃO das catecolaminas nas sinapses nervosas ocasionam alteração no controle nervoso simpático, gerando vasodilatação. CLASSIFICAÇÃO DOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS PRIMEIRA GERAÇÃO, são fármacos não seletivos, tendo como representantes: I. NADOLOL II. PENBUTOLOL III. PINDOLOL IV. PROPRANOLOL V. TIMOLOL VI. SOTALOL VII. LEVOBUNOLOL VIII. METIPRANOLOL SEGUNDA GERAÇÃO, são fármacos com caráter seletivo para os receptores β1, tendo como representantes: I. ACETABULOL II. ATENOLOL III. BISOPROLOL IV. ESMOLOL V. METOPROLOL TERCEIRA GERAÇÃO, são fármacos que podem ser seletivos ao receptor β1, ou não seletivos. A. SELETIVOS AO RECEPTOR β1: I. BETAXOLOL II. CELIPROLOL III. NEBIVOLOL B. NÃO SELETIVOS: I. CARTEOLOL II. CARVEDILOL* III. BUCINDOLOL IV. LABETALOL* • Os fármacos de terceira geração causam bloqueio do receptor, além de desencadearem respostas extras. ATIVIDADE SIMPÁTICOMIMÉTICA INTRÍNSECA • É a propriedade de possuir agonismo parcial no receptor que o fármaco possui atividade de bloqueio, com isto, ocasionam: o Menor redução de frequência cardíaca; o Menor redução do débito cardíaco; o Menor redução da contratilidade miocárdica; o Menor redução da pressão arterial e da vasoconstrição; o Causam uma manutenção do tônus simpático basal. FÁRMACOS ABSORÇÃO MEIA- VIDA ELIMINAÇÃO POLARIDADE ASI DOSES HABITUAIS (mg/dia) TEMPO DE AÇÃO FÁRMACOS SELETIVOS NADOLOL 30% 10 a 24 horas Via Renal HIDROFÍLICO AUSENTE 80 a 240 24 hr PROPRANOLOL SUPERIOR A 90% 3 a 6 horas Via Hepática LIPOFÍLICO AUSENTE 80 a 320 12 hr SOTALOL SUPERIOR A 90% 7 a 15 horas Via Renal HIDROFÍLICO AUSENTE 80 24 hr PINDOLOL SUPERIOR A 90% 2 a 5 horas Via Renal e Hepática LIPOFÍLICO PRESENTE 5 a 45 8 a 12 hr FÁRMACOS NÃO SELETIVOS ATENOLOL 40 a 60% 5 a 7 horas Via Renal HIDROFÍLICO AUSENTE 50 a 100 24 hr METOPROLOL SUPERIOR A 90% 3 a 4 horas Via Hepática LIPOFÍLICO AUSENTE 50 a 200 12 hr ACEBUTALOL 70% 2 a 7 horas Via Renal e Hepática HIDROFÍLICO PRESENTE 400 a 800 12 hr ASI é a Atividade Simpaticomimética Intrínseca. PINDOLOL é o fármaco com ASI de maior atividade, tendo USOS RECOMENDADOS em: Alto Risco de Hipotensão, Risco de Bradicardia, Pacientes com Insuficiência Vascular Periférica, diminuindo o risco de redução abrupta do retorno venoso. PROPRANOLOL FARMACOCINÉTICA • Possui absorção, por via oral, completa; • Apresenta metabolismo de primeira passagem hepático; • Apenas 25% da dose administrada alcança a circulação sistêmica, o uso junto com a alimentação causa aumento na biodisponibilidade; • Existe variação interpessoal na depuração pré-sistêmica (Farmacogenômica); • Exibe uma ampla faixa de doses terapêuticas iniciando em 80mg, e habitualmente, no uso crônico, varia entre 160 a 320mg; • Exibe remoção de dose via hepática em 90%, sendo que a porcentagem declina com o aumento da posologia devido a saturação enzimática; • Após o metabolismo de primeira passagem, o metabólito ativo 4-hidroxipropanolol possui ação antagonista β-adrenérgico, sendo metabolizado pelo CYP450-2D6; • É uma mistura racêmica, sendo que o isômero S(-)propranolol é a forma ativa, enquanto que a forma S(+)propranolol não possui atividade significativa, além da inibição na conversão de tiroxina em triiodotironina; • Apresenta um tempo de meia vida curto, de 3 a 6 horas (normalmente 4 horas), necessitando de duas administrações diárias para manutenção da ação anti- hipertensiva; o Existe preparações de liberação prolongada, reduzindo administração diária para 1 vez ao dia. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS DE TERCEIRA GERAÇÃO NÃO SELETIVOS SELETIVOS A β1-ADRENÉRGICOS CARVEDILOL BETAXOLOL LABETALOL CELIPROLOL BUCINDOLOL NEBIVOLOL CARTEOLOL ---------------------- • Possuem ação vasodilatadora; • Causam bloqueio dos receptores α1-adrenérgicos; • Causam aumento na produção de NO e de ação antioxidante;• Possuem propriedades β2 agonistas; • Causam bloqueio da entrada de íons cálcio para os miócitos cardíacos e vasculares; • Causam abertura dos canais de potássio. LABETALOL PRINCIPAIS AÇÕES SISTÊMICAS ✓ Bloqueio dos receptores α1; ✓ Relaxamento da musculatura lisa arterial; ✓ Vasodilatação; ✓ Bloqueio dos receptores β1 (muito potentes). FARMACOCINÉTICA • Absorção intestinal completa da dose administrada; • Sofre metabolismo de primeira passagem; • Apenas 20 a 40% da dose administrada alcança a circulação sistêmica (biodisponibilidade); • Formado como uma mistura racêmica, onde existem dois centros ópticos (Sinistro “RS” e Recto “RR”), onde o isômero RR possui atividade simpaticomimética intrínseca, causando vasodilatação. CARVEDILOL • Bloqueio dos receptores α1 e β2; • Efeitos cardioprotetores: o RESPOSTA ANTI-HIPERTENSIVA ELEVADA; o Ação antioxidantes; o Benéficos em casos de ICC. • Atividade estabilizadora de membrana o Causa bloqueio da entrada de íons cálcio. • AUSÊNCIA DE ATIVIDADE SIMPÁTICOMIMÉTICA INTRÍNSECA; • Caráter altamente lipofílico o Encontra-se melhor distribuído em tecidos extravasculares. • Eficácia na angina do peito o Reduz significativamente a demanda de oxigênio pelo miocárdio; o Reduz a pré e pós-carga. • Mistura racêmica de 2 estereoisômeros o Ambos apresentam atividade bloqueadora de receptor α-adrenérgico; o Apenas o isômero levogiro apresenta atividade bloqueadora do receptor β- adrenérgico. FARMACOCINÉTICA • Quando administrado por via oral, é rapidamente absorvido; • Apresenta concentração sérica máxima em cerca de 1 hora; • Biodisponibilidade absoluta é de 25% da dose administrada; • Entre 98 a 99% da concentração circulante encontra-se ligada a proteínas plasmáticas; • É extensamente metabolizado no fígado por reações de glucoronidação, sendo eliminado principalmente pela bile; • A principal via de eliminação é pelas fezes (bile). NEBIVOLOL • É um bloqueador seletivo para o receptor β1-adrenérgico, causando uma redução aguda da pressão arterial; o Efeito relaxante vascular direto mediado por NO. • Gera aumento significativo na fração de ejeção ventricular esquerda, volume sistólico, débito cardíaco e volume diastólico final; • Possui uma ótima razão vale-pico, possibilitando um efetivo controle da pressão arterial com dose única em 24 horas; • Reduz a pressão arterial diastólica e sistólica, e hipertrofia ventricular esquerda (HVE); • Mistura Racêmica, isômeros RR e RS, onde cada isômero possui uma atividade: o RR: Atividade bloqueadora β-adrenérgica; o RS: Atividade sobre a via L-Arginina/NO, liberando NO nos vasos. EFEITOS COLATERAIS DO USO DE β-BLOQUEADORES • Bradicardia; • Bloqueio β por causar ou agravar quadros de insuficiência cardíaca, principalmente em casos de pacientes com histórico de função miocárdica comprometida; • ASI – Atividade simpático mimética intrínseca, os β-bloqueadores tidos como mais seguros são o Pindolol ou o Nabetalol; • Sinais mais comuns observados no Bloqueio β2: o Vasoconstrição periférica, ocasionando redução de temperatura superficial nos membros; o Agravamento da sintomatologia na doença vascular periférica (FENÔMENO DE RAYNALD) – contração excessiva das artérias menores. • Bloqueio β2 ocasiona relaxamento na musculatura lisa, necessitando observação em: o Risco de vida em pacientes asmáticos e com DPOC, devido aos broncoespasmos causados pela broncoconstrição e aumento da resistência das vias aéreas. Tais sintomas não são observados no uso de bloqueadores β1 seletivos. • Os bloqueadores β possuem atividade sobre o SNC, devido sua alta lipossolubilidade, realizam inibição na noraepinefrina das fendas sinápticas, ocasionando quadros de sonolência, delirium (alucinações), fadiga e depressão; • Efeitos sobre a glicemia: o Os receptores β2 são responsáveis por aumentarem a secreção de insulina nas ilhotas pancreáticas; o Os receptores β2 e α1 são responsáveis pelo controle hepático sobre a glicemia, controlando a glicogenólise e a gliconeogênese; o Os bloqueadores não seletivos causam bloqueio sobre a glicogenólise (quebra do glicogênio hepático), impedindo a mobilização de glicose em casos de hipoglicemia; o O bloqueio β adrenérgico compromete a recuperação da hipoglicemia nos pacientes, causando risco iminente em diabéticos, necessitando precaução ao prescreve-los devido o risco benefício em pacientes com DM tipo 1, uma vez que previne infarto nesses casos; o Bloqueadores β1 seletivos possuem menor tendência em retardar a recuperação da hipoglicemia, recomendando o uso de bloqueadores b1 seletivos. OBS: SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA: Observada em casos de interrupção abrupta do regime terapêutico, caracterizada por aumento na pressão arterial, nervosismo, taquicardias e angina. ✓ A suspenção abrupta desencadeia uma hiperatividade simpática (norepinefrina), aumentando a demanda do coração por O2, gerando uma isquemia miocárdica e exacerbando a angina em cardiopatas; ✓ O mecanismo de infrarregulação de NE se adapta a presença do fármaco, diminuindo a liberação pré-sináptica de norepinefrina na presença do β- bloqueador; ✓ Observada PRINCIPALMENTE em bloqueadores não seletivos. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • Observar se o paciente está em uso de inibidores da enzima 2D6, devido a ocorrência de alteração do perfil farmacológico no propranolol; • Uso associado com Sulfonilureia, ex. Glibenclamida, pode ocorrer inibição na liberação da insulina devido a atividade sobre β2, impedindo a atividade secretagogo dos hipoglicemiantes.
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