sinalização celular e receptores

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SINALIZAÇÃO CELULAR 
E RECEPTORES 
Profa. Maria Inês Lenz Souza 
maria.souza@ufms.br 
SINALIZAÇÃO CELULAR 
c
o
m
u
n
ic
a
ç
ã
o
 órgãos 
tecidos 
células 
sinais químicos e 
elétricos 
comunicação 
constante x organelas 
sistemas nervoso e 
endócrino 
 interação célula x meio extracelular 
participar processos migração celular 
 interpretar sinais ambiente 
 
alterações fisiológicas 
alterações padrão diferenciação celular 
englobamento moléculas biológicas membrana  
influência balanço iônico 
PROTEÍNAS RECEPTORAS 
grande diferenciação 
estrutural e funcional 
proteínas R 
variabilidade funcional  
membranas biológicas 
ASPECTOS CARACTERÍSTICOS DA 
COMUNICAÇÃO CELULAR 
produção de sinal em uma célula 
 transmissão do sinal  célula-alvo 
 transdução do sinal como resposta pela célula-alvo 
soranadia.blogspot.com 
TIPOS DE SINALIZAÇÃO CELULAR 
DIRETA: 
- poros aquosos membrana: junções comunicantes 
- sinais elétricos (diretamente) e químicos 
- íons, pequenas moléculas (aác., ATP, AMPc) 
- se  [Ca2+] intracelular ou  pH  fechamento junções 
 
TIPOS DE SINALIZAÇÃO CELULAR 
 INDIRETA: 
- autócrina 
- parácrina 
- endócrina 
- nervosa 
 
COMUNICAÇÃO EXÓCRINA: mensagens químicas 
entre indivíduos (feromônios) 
ms a 
segundos 
ms segundos 
a minutos 
Sinal 
Recepção 
Amplificação 
Transdução 
Resposta (s) 
várias vias de transdução 
sinal 
reações bioquímicas 
Biológica (s) 
alteração metabolismo 
diferenciação celular 
crescimento 
divisão celular 
500-100.000 R 
membrana celular 
SOLUBILIDADE DAS SUBST. 
QUÍMICAS 
hidrossolúvel 
 lipossolúvel 
 
 
 
 
 
 
 junções comunicantes: transporte entre lados da 
membrana sem sair do meio aquoso 
sedis.ufrn.br 
CLASSES DE SUBST. QUÍMICAS DA 
SINALIZAÇÃO CELULAR 
peptídeo = cadeia <50 aác. 
proteína = cadeia >50 aác 
DIFUSÃO DE ESTEROIDES 
pequenas distâncias: dissolvidos líq. extracelulares 
 longas distâncias: ligados às proteínas carreadoras 
equilíbrio mensageiro livre x ligado às proteínas 
se  quantidade mensageiro liberada cél. secretora  
 quantidade mensageiro liberada para cél.-alvo 
se  quantidade proteína carreadora   quantidade 
mensageiro livre e vice-versa 
RECEPTORES INTRACELULARES DE 
ESTEROIDES 
atuação 
fatores 
transcrição 
controlar expressão genes-alvo (efeito + lento) 
AMINAS 
subst. com grupo amina (-NH2) ligado ao carbono 
 
AMINAS BIOGÊNICAS  sinalização 
 
catecolaminas, T3, T4, serotonina, melatonina, histamina, 
Ach 
EICOSANOIDES 
neurotransmissor 
mensageiro químico parácrino 
 
ácido araquidônico: prostaglandinas, leucotrienos, 
tromboxanos 
 
½ vida muito curta (poucos segundos) 
 
R transmembrana 
 
 ligação com R-canabinoide (THC) no encéfalo 
ações 
GASES 
NO 
- ½ vida 2-30 segundos 
 
CO 
 
sulfeto de hidrogênio 
mensageiros químicos 
PURINAS 
AMP 
ATP 
nucleotídeos de guanina 
neurotransmissores e neuromoduladores 
parácrinos 
ADENOSINA 
sistema imune: cura feridas 
 
neurotransmissor calmante: inibitório 
 
R transmembrana 
 
exocitose ou difusão facilitada 
RECEPTORES 
alterações atividade funcional domínio citoplasmático 
cascata reações intracelulares 
alterações comportamento celular 
sinal 
RECEPTORES x LIPOSSOLUBILIDADE 
membrana 
 
 
 
 
 
 
 
 intracelulares 
RECEPTORES DE MEMBRANA 
início internalização ligante via estrangulamento 
membrana + formação vesícula 
transporte intracelular ligante 
indução resposta biológica 
R + ligante 
RECEPTORES DE MEMBRANA 
RECEPTORES 
≠ isoformas  ≠ ações biológicas 
 
down-regulation (regulação para baixo) 
up-regulation (regulação para cima) 
bioradicaislivres.blogspot.br 
DOWN-REGULATION 
uso regular 
droga 
 nº R cél.-alvo 
(varia com 
tempo) 
 intensidade sinal 
prazer/resposta 
manter 
homeostase 
UP-REGULATION 
ex.: cafeína liga-se ao R-adenosina 
adenosina: NT inibitório   atividade cerebral (efeito 
calmante) 
cafeína: antagonista do R-adenosina  liga (mas não 
ativa) 
cafeína + R-
adenosina 
estimulação 
resposta 
cérebro 
remoção efeito 
calmante 
adenosina 
 nº R-
adenosina 
CONSTANTE DE DISSOCIAÇÃO 
 [ ] necessária de mensageiro para que ½ dos R da 
superfície da célula esteja ocupada pelo ligante 
 
Kd 
 
R alta afinidade  Kd baixa 
R baixa afinidade  Kd alta 
loja.bioaulas.com.br 
CONSTANTE DE ASSOCIAÇÃO 
afinidade da interação ligante-R 
 inverso da Kd 
 
Ka 
 
 Ka •  afinidade 
ligação + 
firme ao R 
 atividade 
cél.-alvo 
• em baixa 
[ligante] 
REMOÇÃO DO HORMÔNIO DO SANGUE 
captação moléculas sinalizadoras do líq. extracelular 
por células adjacentes 
 
 
 
enzimas que degradam molécula sinalizadora 
endocitose complexo ligante-R: internalização do R 
(reciclagem) 
 inativação por fosforilação 
 inativação das vias de sinalização intracelulares 
 [moléculas sinalizadoras]  dissociação 
complexos ligante-R 
Moyes & Schulte (2010) 
VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL 
 ligante + R  mudança conformação R 
via transdutores de sinal (amplificação) 
Moyes & Schulte (2010) 
VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAL 
R intracelulares 
canais iônicos controlados por ligante 
R enzimáticos 
RAPG 
Moyes & Schulte (2010) 
TRANSCRIÇÃO DE SINAL VIA 
RECEPTORES INTRACELULARES 
 fatores transcrição genes-alvo 
domínios: 
- ligação ao ligante 
- ligação ao DNA 
- transativação 
citoplasma: ligante + R  núcleo 
núcleo: ligados ao DNA (via elemento responsivo) 
 ligante + elemento responsivo  ativa domínio 
transativação  regulação transcrição  ou  RNAm 
ação lenta: 
ativar 
- efeitos 1ários: em 30 min. 
- efeitos 2ários: horas ou dias 
marcosmucheroni.pro.br 
TRANSCRIÇÃO DE SINAL VIA 
RECEPTORES INTRACELULARES 
Moyes & Schulte (2010) 
TRANSCRIÇÃO DE SINAL VIA CANAIS 
IÔNICOS CONTROLADOS POR LIGANTES 
 ligante + canal iônico  mudança conformação canal 
 
gradiente eletroquímico íons 
alteração potencial membrana celular 
 
 
ação rápida 
sinal cél.-alvo 
TRANSCRIÇÃO DE SINAL VIA CANAIS 
IÔNICOS CONTROLADOS POR LIGANTES 
TRANSCRIÇÃO DE SINAL VIA 
RECEPTORES ENZIMÁTICOS 
domínio ligação ao ligante (extracelular) 
domínio transmembrana 
domínio catalítico (intracelular) 
 
 
 
cascata transdução intracelular 
(cascatas de fosforilação) 
célula-alvo 
proteínas 
fosforilam 
desfosforilam 
outras proteínas amplificação 
resposta 
celular 
RECEPTORES ACOPLADOS À 
ENZIMAS 
RECEPTORES ACOPLADOS À 
ENZIMAS 
TRANSCRIÇÃO DE SINAL VIA 
RECEPTORES ENZIMÁTICOS 
R-guanilato-ciclase 
R-tirosina-quinase 
R-serina/treonina-quinase 
 
quinases/cinases: enz. fosforilam outras proteínas 
 
2º mensageiro: 
- subst. baixo peso molecular e capacidade difusão 
- atua como parte via transdução intracelular 
 
 
TRANSCRIÇÃO DE SINAL VIA 
RECEPTORES ENZIMÁTICOS 
Moyes & Schulte (2010) 
RECEPTOR GUANILATO CICLASE 
Moyes & Schulte (2010) 
ex.: R-PNA 
RECEPTOR TIROSINA QUINASE 
Moyes & Schulte (2010) ex.: insulina, EGF, VEGF 
crescimento e diferenciação celular 
TRANSDUÇÃO DE SINAL VIA CASCATA DEFOSFORILAÇÃO DE MAP-QUINASE 
R-tirosina-quinase: Ras 
 
 
cascata fosforilação serina/treonina 
 
 
Ras  MAP-quinases 
 fatores crescimento 
 amplificação 
crescimento e metabolismo celular 
câncer 
Moyes & Schulte (2010) 
ativa 
TRANSDUÇÃO DE SINAL VIA CASCATA 
DE FOSFORILAÇÃO DE MAP-QUINASE 
Ras: proteína G monomérica  ativa cascata cinases 
 núcleo 
 
Raf: Ras-GTP  ativa MAP-cinase-cinase (MEK)  
fosforila proteína-cinases ativadas por mitógenos 
(MAPK) ou cinases reguladas por sinais extracelulares 
(ERK) 
 
MAP-cinases ativadas citosol  núcleo: fosforilam 
Fos, Jun, Myc (fatores transcrição genes-alvo)  
estimulação genes  efeito biológico 
14-3-3: binds phosphorylated target proteins 
Ras: Raf activating factor 
Raf: Rapidly accelerated fibrosarcoma 
MEK: MAP and ERK activating kinase 
ERK: Extracellular signal-regulated kinase 
MAP: Mitogen activating protein kinase 
Mitogen: dirige células para mitose 
Cascata de ativação kinase MAP controla crescimento 
e proliferação celular 
GRB2: G protein-signaling 
receptor binding protein 2 
Sh: domínio de homologia Src 
kinase 
União do hormônio causa ativação da 
dimerização kinase e fosforilação dos 
resíduos tirosina do R citosólico 
R-EGF requer um adaptador para 
ativar a Ras proteína G 
JAK: janus kinase 
STAT: transdutores de sinal e ativadores de transcrição 
R citocinas sem união ao 
ligante 
Dimerização e fosforilação 
de tirosinas de ativação de 
borda 
Fosforilação de 
resíduos tirosina 
adicionais 
R citocina induzem cascatas sinalizadoras 
JAK/STAT e trabalham independentemente de 
proteínas G 
 O2 (percebido pelas 
células renais, que 
monitoram O2) 
 
 Epo 
 
 hemáceas 
Eritropoietina estimula a formação de células 
sanguíneas vermelhas na medula óssea 
RECEPTORES SERINA/TREONINA QUINASE 
ativam diretamente cascatas fosforilação (sem Ras) 
TGFβ: R-TGFβ-I e –II 
Moyes & Schulte (2010) 
RECEPTORES SERINA/TREONINA QUINASE 
TGFβ: R-TGFβ-I e –II 
proteínas-alvo: 
SMADs 
Moyes & Schulte (2010) 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
proteínas membrana: 7 domínios transmembrana 
hidrólise GTP 
subunidades α β  (heterotrimérica) 
 
 
 
 
 
RAPG: subunidade β = canal iônico 
alteração potencial membrana 
 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
R -adrenérgicos, R-glucagon 
proteínas ligadoras hormônios peptídicos 
moléculas odoríficas 
eicosanoides, outros compostos 
 
 1000 RAPG, alvo 60% drogas terapêuticas 
1º: rodopsina (retina) 
 
 ligante+R pode ativar várias proteínas G  amplificação 
sinal 
ação hormônio 
secreção hormônio 
neurotransmissão 
quimiotaxia 
exocitose 
controle PA 
embriogênese 
crescimento e diferenciação celular 
desenvolvimento 
olfato, tato, visão 
 infecção viral 
Funções biológicas mediadas RAPG 
RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G 
Moyes & Schulte (2010) 
AÇÃO DA PROTEÍNA G VIA Ca2+-
CALMODULINA 
calmodulina: proteína ligadora Ca2+ 
4 sítios ligação ocupados Ca2+  ativa calmodulina  
interação outras proteínas 
ex.: família serina/treonina quinase: proteína-quinase 
dependente Ca2+-calmodulina (CaM-quinase) 
neurônios catecolaminérgicos, memória, aprendizado 
 
PROTEÍNA G 
abertura canais 
Ca2+ 
 Ca2+ 
citoplasma 
ativa cascata 
transdução sinal 
cél.-alvo 
AÇÃO DA PROTEÍNA G VIA ENZIMAS 
AMPLIFICADORAS 
 ou  atividade enz. amplificadoras 
Prot. G inibidora ou estimuladora 
 
ativação 2º mensageiro: 
- Ca2+ 
- GMPc 
- fosfatidilinositol 
- AMPc 
 
respostas em ms-h 
AÇÃO DA PROTEÍNA G VIA ENZIMAS 
AMPLIFICADORAS: guanilato-ciclase/GMPc 
AÇÃO DA PROTEÍNA G VIA ENZIMAS 
AMPLIFICADORAS: guanilato-ciclase/GMPc 
rim e intestino: 
- mudanças transporte iônico 
- retenção água 
 
cérebro: 
- desenvolvimento 
- função adulto 
 
coração: 
- relaxamento:  inotropismo (estímulo bomba Ca2+) 
degradação: fosfodiesterase 
GMPc  5’ GMP 
várias isoformas 
AÇÃO DA PROTEÍNA G VIA ENZIMAS 
AMPLIFICADORAS: guanilato-ciclase/GMPc 
Peptídeo Natriurético Atrial (PNA) 
 
resposta distensão  volume 
 
rim: ativação GC ductos coletores 
-  excreção Na+ e água 
 
músc. liso vasos sang. 
- vasodilatação   FS   PA 
AÇÃO DA PROTEÍNA G VIA ENZIMAS 
AMPLIFICADORAS: adenilato-ciclase/AMPc 
cafeína, teofilina, teobromina: estimulantes AMPc 
 inibição fosfodiesterase do AMPc 
 
 
prolongando efeitos hormônios estimuladores AMPc 
AMPc 
Ca2+ - CALMODULINA 
Ca2+ x regulação via sinalização AMPc 
 
 interação com: 
- adenilato-ciclase  catalisa AMPc 
- AMPc-fosfodiesterase  inativa AMPc 
 
PKA (parte via sinalização AMPc)  fosforila canais e 
bombas Ca2+  altera atividade 
 
 
transdução 
sinais 
rede 
mensageiros 
químicos + 
amplificação 
gerar 
respostas 
complexas 
SINALIZAÇÃO CELULAR