04 AULA FARMACOS QUIRAIS

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Química Farmacêutica
Prof.Msc. Cristiane Lima
Estereoquímica: Fármacos Quirais
Conceitos Importantes
 Estereoquímica: é a parte da química orgânica que se dedica a estudar as moléculas em 3D.
 Estereoisômeros: moléculas compostas pelos mesmos átomos, com mesma fórmula estrutural; diferem uma da outra unicamente na forma como átomos ou grupos estão orientados no espaço. Podem ser isômeros ópticos (enantiômeros e diastereoisômeros) ou geométricos.
Configuração: arranjo espacial que distingue um estereoisômero de outro e pode ser expresso pelas designações R ou S.
Conceitos Importantes
 Isômeros geométricos: não relacionados com atividade óptica e podem ser classificados como cis/trans ou Z/E. 
 Isômeros ópticos: enantiômeros e diastereoisômeros.
 Diastereoisômeros: possuem a mesma fórmula molecular, mas não são imagens especulares. 
Conceitos Importantes
 Enantiômeros: isômeros ópticos que se comportam um em relação ao outro como objeto e respectiva imagem num espelho plano que não são sobreponíveis. O isômero que roda o plano da luz polarizada para a direita é designado dextrógiro (+) e o que roda para a esquerda é levógiro (­-).
Conceitos Importantes
 Mistura racêmica: contém quantidade igual dos dois enantiômeros. Um processo pelo qual os enantiômeros são separados é designado resolução. 
Os 2 são ativos, porém S é eliminada mais lentamente.
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Conceitos Importantes
 Quiralidade: propriedade geométrica associada à existência de, pelo menos, um centro estereogênico e consequentemente a assimetria molecular.
Fármacos e Quiralidade
Fármacos e Quiralidade
Fármacos quirais possuem em sua estrutura um ou mais átomos que têm a sua orientação 3D muito bem definida. 
Fármacos e Quiralidade
A modificação dessa orientação pode levar à diminuição do efeito biológico, à sua total supressão ou ao aparecimento de um efeito biológico adverso;
Fármacos e Quiralidade
As legislações brasileira e mundial, na área farmacêutica, têm estabelecido limites à venda de fármacos cujas estruturas apresentem quiralidade. 
É necessário saber qual orientação 3D do centro quiral é responsável pela atividade farmacológica. 
Fármacos e Quiralidade
Fármacos e Quiralidade
SÍNTESE ORGÂNICA
Fármacos e Quiralidade
SÍNTESE RACÊMICA E ASSIMÉTRICA
IBUPROFENO
Fármacos e Quiralidade
SÍNTESE RACÊMICA E ASSIMÉTRICA
IBUPROFENO
Influência do Enantioisomerismo 
A ENANTIOSELETIVIDADE é exibida, não só na fase farmacodinâmica (interação com biomacromoléculas como receptores, enzimas, etc.), mas também na fase farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção).
Influência da isomeria geométrica 
Os isômeros geométricos se encontram muito menos representados na terapêutica que os fármacos quirais, porém influencia na potência da bioatividade.
Configuração
Configuração Absoluta e atividade biológica
Configuração Absoluta e atividade biológica
Configuração Absoluta e atividade biológica
Configuração Relativa e atividade biológica
Configuração Relativa e atividade biológica
Configuração Relativa e atividade biológica
Quiralidade e atividade biológica
Quiralidade e atividade biológica
Existe nas farmácias da sua cidade uma série de substâncias, utilizadas como fármacos, que apresentam em sua estrutura um carbono assimétrico.
Quiralidade e atividade biológica
A supressão da quiralidade nesses fármacos leva ao desaparecimento da atividade biológica. Por outro lado, a inversão da orientação dos grupamentos no centro assimétrico pode levar a uma modificação da atividade biológica. 
Quiralidade e atividade biológica
Quiralidade e atividade biológica
Estima-se que existam quatro tipos de comportamentos biológicos esperados para quirais:
 a) a atividade biológica desejada é atribuída a apenas um dos enantiômeros, enquanto que o outro é inativo;
 b) os enantiômeros possuem propriedades farmacológicas idênticas (ou próximas), tanto do ponto de vista quali como quantitativo; 
c) a atividade é qualitativamente idêntica, mas quantitativamente diferentes entre os estereoisômeros;
d) as atividades dos dois enantiômeros são qualitativamente diferentes. 
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Quiralidade e atividade biológica
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Quiralidade e atividade biológica
1. Um dos enantiômeros apresenta atividade farmacológica e o outro é inativo
metildopa
Este é um dos fármacos comercializados na forma enantiomericamente pura.
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Quiralidade e atividade biológica
2. Ambos os enantiômeros apresentam potência e atividades similares
Os isômeros da prometazina apresentam esta característica, quando comparados separadamente.
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Quiralidade e atividade biológica
3. Enantiômeros com atividades similares mas potências diferentes
Esta é uma situação bastante comum
A nimodipina, um potente antagonista do cálcio, estereoseletividade de ação para seus enantiômeros.
O isômero puro S (-) foi 2x mais potente que a forma racêmica e que esta foi igualmente mais potente que o antípoda R (+). 
Para Warfarina , a potência do isômero S (-) in vivo é cerca de 2 a 5 vezes maior que seu antípoda R (+). Essa diferença é devido aos perfis farmacocinéticos/farmacodinâmicos diferentes de seus dois pares enantioméricos.
W-antc/ N-isquemi
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Quiralidade e atividade biológica
4. A atividade existe para os dois isômeros, enquanto que o efeito indesejado é atribuído a apenas um deles
A prilocaína , cuja ação anestésica local é atribuída a ambos os isômeros, exibe toxicidade devida a apenas um dos enantiômeros.
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Mistura Racêmica
O uso de uma mistura racêmica só é permitido se todos os ensaios clínicos e toxicológicos forem realizados com cada enantiômero isolado e comparados com aqueles envolvendo a mistura racêmica.
Fármacos administrados sob a forma racêmica possuem características biológicas muito inferiores aos seus enantiômeros puros. 
Individualização
A necessidade, portanto, de se obter enantiômeros individualmente separados para testes clínicos tem se tornado de extrema prioridade na pesquisa farmacêutica e no desenvolvimento de novos fármacos.
Nos EUA, a fabricação quiral domina o mercado no setor farmacêutico, passando de um faturamento de mais de US$ 1 bilhão em 2003 para mais de US$ 1,6 bilhão em 2008.
Há um crescente interesse pela obtenção de fármacos enantiomericamente puros;
Individualização
Os fármacos quirais representam mais da metade dos aprovados em todo o mundo, incluindo muitos daqueles mais vendidos no planeta. 
Entre as 10 prescrições de produtos farmacêuticos mais vendidos nos EUA em 2009, seis deles são enantiômeros puros, dois são aquirais e dois racematos.
Individualização
O valor do fármaco enantiomérico é superior ao da mistura racêmica no qual está presente. 
O enantiômero (S)-verapamil, apresenta o valor em cerca de 520 vezes o valor da mistura racêmica (indicada para as mesmas patologias, contudo menos efetiva).
Individualização
E. Puro x Mistura racêmica
Vantagens da comercialização de enantiômeros puros sobre a comercialização da mistura racêmica: 
Redução da dose e da carga no metabolismo; 
Melhor controle da cinética da dosagem; 
Redução da variabilidade da resposta dos pacientes;
Redução nas interações com outros fármacos de uso comum; 
Aumento da atividade e redução na dosagem; 
Aumento de especificidade e redução de efeitos colaterais.
Preparação de Enantiômero Puro
Exercício- Estudo Independente
1- Sobre o sildenafil, princípio ativo do medicamento Viagra, é correto afirmar que apresenta:
átomos de nitrogênio incorporados a todos os anéis. 
 átomo de carbono quirais. 
somente anéis aromáticos. 
 isomeria cis-trans. 
função éter.
Exercício- Estudo Independente
2-Explique resumidamente a problematica dos fármacos racêmicos e quais as perspectivas para obtenção de fármacos quirais (enantiomericamente puros).
3- Sabe-se que, segundo a sua disposição espacial, como a existência de 2 enantiômeros, um fármaco pode interagirno organismo com as seguintes possibilidades: (1) os enantiômeros terão ação agonista idênticas, porém com atividade intrínseca diferente; (2) Um enantiômero é agonista e o outro antagonista; (3) somente um dos enantiômeros mostra afinidade pelo receptor considerado. Diante dessas informações exemplifique fármacos 1, 2 e 3.
Exercício – Estudo Independente
4- O FDA exige critérios para a liberação de uma nova droga, em especial se a sua estrutura for quiral. Explique quais são esses critérios para o uso, no mercado farmacêutico, de um medicamento com mistura racêmica.
Obrigada!