Via Alternativa

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VIA ALTERNATIVA
O Sistema Complemento pode ser ativado por 3 vias:
Clássica- dependente de anticorpo
Alternativa- independente de anticorpo
Vias das Lectinas (MBL)- independente de anticorpo
As vias Iniciam de forma distinta, porém terminam da mesma maneira.
A via alternativa é disparada quando uma proteína do complemento chamada de C3 reconhece diretamente certas estruturas da superfície microbiana, tais como LPS bacteriano. O C3 também é constitutivamente/fisiologicamente ativado (em baixo nível) e se liga às superfícies celulares, mas é inibido por moléculas regulatórias presentes nas células de mamíferos. Como os microrganismos não tem essas proteínas regulatórias, a ativação espontânea pode ser amplificada nas superfícies microbianas. 
Embora as vias de ativação do complemento difiram na forma como são iniciadas, todas elas resultam na geração de complexos de enzimas que são capazes de clivar a proteína mais abundante do complemento, C3. As vias alternativas e das lectinas são mecanismos efetores da imunidade inata, ao passo que a via clássica é um dos principais mecanismos de imunidade humoral adaptativa.
A via alternativa faz parte da imunidade inata, e pacientes com deficiências em C3 são altamente suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes, frequentemente letais.
A via alternativa depende dos seguintes fatores: 
Fator B: pré-ativador de C3
Fator D: enzima que existe no organismo na forma ativada, e cliva o fator B, formando Bb
Properdina: é uma das proteínas reguladoras da via alternativa, sendo sua principal função estabilizar a convertase de C3 e C5
C3: contém uma ligação tioéster inerte interna, a qual pode ser hidrolisada pela água, iniciando assim a ativação da via alternativa. Faz parte de ambas as vias de ativação da cascata, assim está em maior quantidade no plasma
Componentes do patógeno que ativam diretamente a via alternativa sem a presença de anticorpo: 
A presença de certos agentes como determinados fungos e bactérias, alguns tipos de vírus e helmintos com determinadas características, especialmente a ausência de ácido siálico na membrana, são suficientes para ativar a via alternativa, através da ligação de uma ou mais moléculas de C3b na sua superfície.
Lipopolissacarídeos (LPS), presentes na membrana das bactérias gram negativas. É um ativador potente do Sistema Complemento.
Proteínas da superfície viral e de parasitas
Zimosan- Beta-Glucano (componente da parede dos fungos)
Hemácias de coelho (utilizadas em ensaios laboratoriais)
O reconhecimento dos microrganismos por qualquer uma das três vias do complemento resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases (Fig. 4-10). 
FIGURA 4-10: Vias da ativação do complemento. A ativação do sistema complemento pode ser iniciada por três vias diferentes, todas as quais levam à produção de C3b (os passos iniciais). O C3b inicia os passos finais da ativação do complemento, culminando na produção de peptídeos que estimulam a inflamação (C5a) e C9 polimerizado, que forma o complexo de ataque à membrana, assim chamado porque ele cria buracos nas membranas plasmáticas. As principais funções das proteínas principais produzidas nos diferentes passos são mostradas.
Normalmente, o C3 é continuamente clivado no plasma a uma taxa baixa para gerar C3b em um processo que é chamado amplificação de C3. A proteína C3 contém uma ligação de tioéster reativa que fica escondida em uma região da proteína conhecida como domínio de tioéster. Quando C3 é clivado, a molécula de C3b sofre uma mudança conformacional dramática e o domínio tioéster é exteriorizado, expondo a ligação tioéster reativa anteriormente oculta. 
Uma pequena quantidade de C3b pode se tornar covalentemente ligada às superfícies de células, incluindo de microrganismos, através do domínio tioéster, o qual reage com os grupos amino ou hidroxila das proteínas de superfície celular ou dos polissacarídeos para formar ligações amida ou éster (Fig. 13-8). Se não ocorrer a formação dessas ligações, o C3b permanece na fase fluida e a ligação de tioéster reativa e exposta é rapidamente hidrolisada, inativando a proteína. Como resultado, a ativação do complemento não pode continuar (isso ocorre fisiologicamente).
FIGURA 13-8 Ligações tioéster internas de moléculas de C3. A clivagem proteolítica da cadeia α de C3 converte essa proteína em uma forma meta-estável na qual as ligações tioésteres internas são expostas e tornam-se suscetíveis ao ataque nucleofílico de átomos de oxigênio (como mostrado) ou de nitrogênio. O resultado é a formação covalente de ligações com proteínas ou carboidratos nas superfícies celulares. C4 é estruturalmente homólogo a C3 e possui um grupamento tioéster idêntico.
Quando o C3b sofre sua mudança conformacional pós--clivagem, há exposição de um local de ligação para uma proteína plasmática chamada Fator B. O Fator B liga-se, então, à proteína C3b, que fica agora presa de forma covalente à superfície de uma célula microbiana ou do hospedeiro. O Fator B é, por sua vez, clivado por uma serinoprotease plasmática chamada Fator D, liberando um fragmento pequeno denominado Ba e gerando um fragmento maior chamado Bb, o qual permanece ligado ao C3b. O complexo C3bBb é a C3-convertase da via alternativa e funciona para clivar mais moléculas de C3, estabelecendo, assim, uma sequência de amplificação.
A C3-convertase da via alternativa funciona para amplificar a ativação do complemento iniciado por qualquer uma das vias, alternativa, clássica ou das lectinas. Quando C3 é clivado, o C3b permanece ligado às células e o C3a é liberado. A ativação da via alternativa ocorre prontamente nas superfícies de células microbianas e não em células de mamífero. Se o complexo C3bBb é formado sobre células de mamíferos, é rapidamente degradado e a reação é finalizada pela ação de diversas proteínas reguladoras presentes nessas células. 
A ausência de proteínas reguladoras nas células microbianas permite a ligação e a ativação da C3-convertase da via alternativa. Além disso, uma outra proteína da via alternativa, denominada properdina, pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb e a ligação da properdina é favorecida sobre microrganismos, em oposição às células normais do hospedeiro. A properdina é o único fator de regulação positiva conhecida do complemento.
O complexo C3 convertase cliva uma proteína central do sistema complemento, C3, produzindo C3a e C3b. O maior fragmento C3b se torna covalentemente ligado à superfície microbiana onde a via do complemento foi ativada. O fragmento menor, C3a, é liberado e estimula a inflamação agindo como quimioatraente para neutrófilos. O C3b se liga a outras proteínas do complemento para formar uma protease chamada de C5 convertase, que cliva C5, gerando um peptídio liberado (C5a) e um fragmento maior (C5b) que permanece ligado nas membranas da célula microbiana. C5a também é quimioatraente; além disso, ele induz mudanças nos vasos sanguíneos que os fazem extravasar proteínas plasmáticas e fluidos para os locais de infecções. C5b inicia a formação de um complexo de proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9, que são montadas em um poro da membrana denominado complexo de ataque da membrana (MAC) que causa a lise das células onde o complemento é ativado.
*Os fragmentos do complemento gerados pela via alternativa fornecem sinais secundários para a ativação da célula B e produção de anticorpo.
FIGURA 13-6 Etapas iniciais da ativação do complemento pelas vias alternativa, clássica e das lectinas. A via alternativa é ativada pela ligação do C3b a diversas superfícies ativadoras, como as paredes celulares microbianas. O C3b que é gerado pela ação da C3-convertase liga-se à superfície celular microbiana ou ao anticorpo e torna-se um componente da enzima que cliva C5 (C5-convertase) e inicia as etapas seguintes na ativação do complemento. As etapas posteriores de todas as três vias são as mesmas (não mostrado), e o complemento ativado de todas as três vias serve às mesmasfunções.
EXEMPLO: componente ativador é uma bactéria gram negativa, a qual apresenta em sua superfície lipopolissacarídeos (LPS). A ativação ocorrerá da seguinte forma:
- As bactérias gram negativas contêm LPS (lipopolissacarídeos) na sua membrana. C3b e H3(H2O) da via alternativa, podem se ligar ao LPS do microrganismo. Quando C3(H20) se liga ao LPS, o Fator B plasmático muda a sua conformação, esconde sítios inibitórios (para que não sofra a ação das estruturas "regulatórias do SC" que poderiam impedir a sua atividade), e expõe sítios de clivagem/ativação para o Fator D. O Fator D cliva o Fator B em FBa e FbB, e forma um complexo LPSC3(H20)FBb denominado de C3-convertase. A properdina, também presente no plasma, se ligará a C3-convertase a fim de estabilizá-la na superfície do patógeno. A C3-convertase cliva novas moléculas de C3 em C3a e C3b. Esta última porção, o C3b, se juntará a C3-convertase e a resultante formará a C5-convertase. Quando o C3b se liga essa última porção, ele tem a função opsonizadora como principal objetivo.
"Alça de Amplificação do Sistema Complemento": Moléculas de C3b formadas através da via clássica podem servir de substrato para a ativação da via alternativa.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular, 8a edição, Elsevier, 2015.
ITURRY-YAMAMOTO, G. R.; PORTINHO, C. P. Sistema complemento: ativação, regulação e deficiências congênitas e adquiridas. Revista da Associação Médica Brasileira, v. 47, n. 1, p. 41-51, 2001.
ROITT, Ivan Maurice et al. Roitt´s Essential Immunology. 13. ed. Oxford: Wiley-Blackwell, 2017.