Farmacocinética

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Farmacologia 
3º Período – Módulo V 
Aula 02 
FARMACOCINÉTICA 
Absorção, distribuição, metabolização e excreção de fármacos. 
 
Professor: Quando eu falo isso o que vem na cabeça de vocês? 
Alunos: Movimento. 
Professor: Do quê? 
Alunos: Dos fármacos. 
Professor: Onde? 
Alunos: No organismo. 
 
A farmacocinética é uma parte da farmacologia que estuda o movimento do fármaco pelo 
organismo. Ou seja, a partir do momento em que há a administração de uma substância, independente da 
via utilizada, ela irá atuar em um local. Por exemplo, dor de cabeça – tomo um comprimido, que terá que 
sair do local administrado e atingir as células-alvo do cérebro para realizar o efeito. Nesse processo ele vai 
se movimentar até atingir o alvo, ou seja, onde estiver acontecendo o processo infeccioso/patológico. Só 
que para chegar lá, a substância tem que percorrer certa distância, ao contrário seria se eu aplicasse ele 
localmente, e nesse processo de percorrer uma parte do corpo existem 4 etapas que ocorrem. 
A primeira delas é a absorção. A absorção é a passagem do local onde o fármaco foi administrado 
para o interior de um vaso sanguíneo, ou seja, para dentro da corrente sanguínea. Então se o fármaco é 
administrado por via oral (solução, comprimido, etc.), este será absorvido quando ganhar a corrente 
sanguínea. Agora se eu injetar um fármaco direto na corrente sanguínea. Ele foi absorvido? Não, ele pula 
essa etapa de absorção. Por isso, quando injetamos um fármaco direto na corrente sanguínea, o seu início 
de ação é bem mais rápido, visto que uma vez dentro da corrente sanguínea ele já pode ser distribuído 
(distribuição) e atingir diferentes locais do corpo. E, ao mesmo tempo em que ele vai sendo absorvido pelo 
organismo, ele vai sendo metabolizado e excretado. Alguns fármacos podem ser excretados sem passar por 
esse processo. A metabolização, também chamada biotransformação, visa converter o fármaco em um 
produto que é inativo, para facilitar sua eliminação (excreção) pelo organismo. 
 
 Para exercer sua ação é necessário que o fármaco chegue em concentrações adequadas ao local de 
ação. E isso pressupõe a passagem através de membranas celulares. 
 
O movimento do fármaco no organismo consiste em uma passagem de membranas, um 
transporte que se dá por difusão passiva ou através de poros. Na difusão passiva a substância deve ter até 
certo peso molecular e ser lipossolúvel. No transporte através de poros também é possível a passagem de 
algumas partículas. Por exemplo, a água pode atravessar por poros, as aquaporinas. Tem o transporte 
mediado por transportador, que pode ser por difusão facilitada, o transportador pega o fármaco de um 
lado e o joga na célula; transporte ativo, que tem o gasto energético; ou difusão por troca. De todos esses 
processos de passagem através das membranas celulares, dois são extremamente importantes para a 
difusão de fármacos: a difusão passiva e o transporte mediado por transportador, em especial o transporte 
ativo. A difusão passiva/simples é uma difusão que ocorre para os lipídios. A velocidade dessa passagem 
pode ser calculada pela lei de Fick, obedecendo ao gradiente de concentração, que favorece a passagem do 
meio mais concentrado para o menos. 
Os fármacos de maneira geral são ácidos fracos ou bases fracas. Esses fármacos vão atravessar 
as membranas sofrendo influências de diferentes fatores. Um dele é o pH do meio. Somente a forma não 
ionizada desse ácido fraco ou base fraca vai conseguir atravessar essa membrana por difusão. Esse grau de 
ionização é outro fator cuja influência vai depender do pH do meio. 
 
 
 
Imagine um fármaco ácido em um meio que o pH é ácido (ex.: pH = 2,0). Há grande quantidade 
de H+. Assim, a reação se desloca para a esquerda, predominando a forma não ionizada. Por outro lado, 
se o pH for mais básico (ex.: pH = 8,0), eu vou estar consumido os íons H+. A reação então vai deslocar 
para a direita, favorecendo sua forma ionizada e dificultando seu transporte por difusão simples ou 
passiva. O fármaco vai estar mais ou menos ionizado de acordo com pH do meio. 
 
Aluna: Esse pH é do sangue ou da célula? 
Professor: Depende do meio. Um remédio via oral vai pro estômago, onde o pH é ácido, extremamente 
baixo, entre 1 e 2. Então, se nesse meio eu tiver um fármaco ácido fraco, vai facilitar seu transporte. 
Quando esse mesmo fármaco estiver no intestino encontrará um pH mais elevado, entre 5 a 8. Ele vai estar 
ionizado, dificultando sua passagem para o organismo. Outro fator que influencia é o valor do pKa. 
Aluno: Se ele fosse uma base fraca aconteceria o contrário nessa situação? 
Professor: Sim. Com o pH ácido ele ficaria na sua forma ionizada e não seria absorvido no estômago, 
passando direto. No intestino com pH básico ele estaria na sua forma não ionizada favorecendo a absorção. 
Aluno: No geral, eu poderia dizer que o fármaco que é um ácido forte é absorvido no estômago e o que é 
uma base fraca é absorvido no intestino? 
Professor: Ainda não. Levando em conta só esse fator sim, mas existem outros fatores. Se eu levasse 
somente em consideração a difusão simples e a importância do pH no grau de ionização, estaria correto. 
Mas existem outros fatores que influenciam essa passagem do fármaco através da membrana por esse 
processo de difusão. 
Outra característica importante que influencia na absorção do fármaco e também diz respeito ao 
pH e ao grau de ionização é o valor do pKa. O pKa é um valor tabelado que tem pra cada substância, 
então, por exemplo, a aspirina tem um valor de pKa, o diazepan, o rivotril tem outro valor de pKa. O pKa 
quer dizer qual o valor de pH em que o fármaco vai se encontrar 50% em sua forma ionizada e 50% em 
sua forma não-ionizada. 
Por exemplo, um fármaco ácido fraco que tem valor de pKa de 4,5. Em um pH de 4,5, 50% do 
ácido estaria na forma ionizada e 50% na forma não-ionizada. Esse é um valor que já vem de fábrica e com 
esse valor é possível saber se em pH ácido ou básico ele vai se comportar como nesse mecanismo de 
transporte. Assim como o pH, quanto menor o valor do pKa, mais ácido ele é. Quanto maior o valor do pKa, 
mais básico ele é. O pH 7 é neutro, para baixo disso é ácido e para cima, básico. Se o pKa for abaixo de 7, 
indica que é ácido. Uma base fraca teria pKa de 8, 9, 10. 
Se o fármaco é um ácido e eu sei o valor de pKa dele, quando ele tiver abaixo do seu valor de pKa 
ele vai estar na sua forma não-ionizada. Se ele estiver em um meio que o pH for maior que seu pKa, ele vai 
estar predominantemente em sua forma ionizada. São alguns fatores que influenciam esse transporte: o pH 
do meio pode fazer com que a substância seja ionizada ou dissociada; o grau de ionização para saber o 
quanto que tem dessa forma ionizada; o pKa, uma característica do fármaco que serve para me dizer que 
quando o pH for igual ao seu valor ele vai estar 50% em sua forma ionizada e 50% não-ionizada. A partir 
disso, posso ter a ideia de que se for ácido, tem um pKa baixo, e se for básico, tem valor de pKa alto. Então 
eu posso olhar pro valor de pKa (4,5 por exemplo) e pensar: no estômago o valor do pH é baixo, então essa 
substância vai estar em sua forma não-ionizada e vai atravessar facilmente a membrana. Já no intestino, 
onde o pH vai estar acima do pKa, ela vai estar em sua forma ionizada, e terá um pouco mais de dificuldade 
para atravessar a membrana. 
Outro fator que influencia o transporte pelas membranas é a solubilidade e dissolubilidade, ou 
seja, o coeficiente de partição óleo/água. Esse coeficiente também é uma característica de cada 
substância. Imagine um recipiente com dois líquidos imiscíveis (óleo e água), eu jogo um fármaco dentro 
dele e agito a substância. Após um tempo eu vejo queesse fármaco se dissolveu em grande quantidade no 
óleo e em pequena quantidade na água, sendo mais lipossolúvel do que hidrossolúvel. Seu coeficiente de 
partição óleo/água é alto, porque se dissolveu mais no óleo, é mais lipossolúvel. Se fosse ao contrário, se 
tivesse o coeficiente de partição óleo/água baixo, o fármaco seria mais dissolvido na água que no óleo, 
sendo hidrossolúvel. Mas estamos falando em transporte passivo, difusão simples através da membrana de 
composição fosfolipídica, então atravessa mais facilmente a membrana o fármaco cujo coeficiente de 
partição óleo/água seja mais alto, porque é mais lipossolúvel. 
Em um meio rico em ácido eu vou favorecer a forma não-ionizada de um ácido fraco e a forma 
ionizada de uma base. Um fármaco em sua forma ionizável não consegue atravessar a membrana. 
Mudando o valor do pH de um meio, muda a quantidade que está ionizado ou não-ionizado. Uma 
característica importante é o coeficiente de partição óleo/água. Não basta só uma base estar num meio 
ácido para ter uma boa absorção, precisa também ter um coeficiente de partição óleo/água alto para esse 
processo de difusão simples. 
Aquele ácido fraco de pKa 4,5 no sangue (cujo pH varia entre 7,2 e 7,,6) estaria ionizado. Ou seja, 
se ela fosse injetada no sangue de cara ela estaria ionizada, e teria dificuldade para atravessar por difusão 
simples para outros compartimentos. Ela ficaria sequestrada em razão do valor do pH sanguíneo. Existem 
outras áreas, outros compartimentos com valores distintos de pH, que seriam mais adequados a esse 
fármaco. 
 
 
 
 
 
 
 
Aluna: Mas se o fármaco não tiver nesse pH de 4,5, por exemplo, no suor, acontece o que? 
Professor: É quando estiver em um pH mais básico, vai ter bem menos fármaco na forma não-ionizada, mas 
mesmo que tenha bem menos, ainda pode atravessar a membrana. E quando ele faz isso, é transportada, a 
reação desloca-se no sentido contrário. Então essa questão do pH influencia a fração da forma ionizada ou 
não-ionizada que predomina. Para esse mecanismo de transporte é importante estar na forma não-
ionizada. Então vai estar muita favorecido em meio ácido, um pouco favorecido quando tiver em um meio 
com pH igual ao pKa dessa substância (4,5), e menos favorecido quando estiver em meio básico. 
Aluna: No sangue, ele vai ser absorvido para as células endoteliais ou para os tecidos? 
Professor: Vamos para o conceito primeiro. Absorção é entrar na corrente sanguínea. Quando ele é 
injetado na corrente sanguínea, não tem absorção. 
Aluno: Mas vai ter essa interferência dos valores de pH e pKa? 
Professor: Vai. No entanto, eu não estou falando de interferência sobre a absorção, mas sim sobre um 
mecanismo de transporte, que é passivo, difusão simples. Da corrente sanguínea ele será distribuído para o 
O valor do pKa pode ser calculado a partir da equação de Henderson-Hasselbalch: 
pKa = pH + log [HA]/[H+] (forma não ionizada/forma ionizada) 
Quando eu tiver 50% de cada uma dessas vai dar : 
pKa = pH + log1 = pH + 0 = pH 
 
organismo, e pode ocorrer dele sair do interior desse vaso, dele ser transportado novamente através de 
membranas. Tem tudo isso acontecendo, ele pode passar através dessas células ou das fenestrações. 
Aluna: Se o fármaco estiver na forma ionizada, vai demorar mais pra passar pela membrana, certo? 
Professor: Se o fármaco for transportado por difusão, um dos fatores que influencia é o grau de ionização. 
A forma ionizada não é a forma que atravessa fácil. Os dois mecanismos fundamentais de transporte são 
difusão simples e transporte ativo. Na difusão simples existem diversos fatores que influenciam. É um 
somatório de fatores. O fármaco, apesar de num pH sofrer um processo que deixe ele passar, ele pode ter 
um baixo coeficiente óleo/água, que não deixa ele passar. Por isso, são vários fatores. Vamos avaliar fator 
por fator individualmente, mas para saber de fato o que acontece, preciso avaliar o somatório. 
Aluna: Existe algum fator que é preponderante sobre o outro? 
Professor: Não. Tudo varia. Depende do compartimento, das situações. Não há um predominante. 
Aluna: Esses fatores vão influenciar na absorção e na passagem pela membrana? 
Professor: A absorção nada mais é do que a passagem pela membrana. Na administração por via oral, o 
fármaco vai para o TGI e de lá segue para a corrente sanguínea, e para ir para a o plasma, ele precisa 
atravessar a membrana das células. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Na imagem ao lado vemos mais um 
exemplo, se eu tiver um fármaco por via oral com 
pka=1, predomina sua forma não-ionizada. 
A forma não-ionizada, favorecida, 
atravessa as células que compõem a parede do 
estômago e vai cair no sangue. O sangue tem um 
pH=7. Ai ocorre o “sequestro por pH”, um 
sequestro do fármaco. O fármaco está no 
estômago na forma não-ionizada, ao entrar no 
plasma ele logo se ioniza, pois o pH desse 
compartimento causa isso. Ionizado, ele não pode 
voltar para o estômago. Isso é bom, pois ele não 
deve voltar. Do plasma, deve ser distribuído para outros lugares. 
Equação de Henderson-Hasselbalch 
Calcular a influência do pKa 
pKa = pH + log [AH]/[A-] (forma não ionizada/forma ionizada) → ÁCIDO 
pKa = pH + log [BH+]/[B] (forma não ionizada/forma ionizada) → BASE 
 
Esse mecanismo é importante porque, por exemplo, em uma situação em que há necessidade de 
facilitar a eliminação de um fármaco básico, pode-se acidificar a urina. Ao acidificar a urina, eu transformo 
a base para a sua forma ionizada, impedindo-a de voltar pro tubo. Assim, ela não vai ser reabsorvida e vai 
ser eliminada. Repetindo, se eu deixo ácida a urina, ela reage com o fármaco básico e ele fica na forma 
ionizada, ficando difícil voltar. Agora se o fármaco for ácido, no pH ácido ele vai ser reabsorvido, porque 
não ocorre sequestro. Um ácido no compartimento ácido fica na forma não-ionizada. Se eu quero eliminar 
esse fármaco ácido, eu vou basificar a urina. Isso dificulta sua absorção no tubo. Em condições patológicas 
eu posso só variar o pH da urina para facilitar a eliminação de uma substancia tóxica. 
O aumento do pH plasmático, com o bicarbonato de sódio por exemplo, faz com que 
substâncias fracamente ácidas sejam extraídas do SNC. O contrário, a redução do pH plasmático, com a 
acetazolamida, inibidor da anidrase carbônica, por exemplo, faz com que substâncias fracamente ácidas se 
acumulem no SNC. Eu posso fazer isso com um fármaco que não atravessa muito bem a barreira 
hematoencefálica para que ele fique mais tempo ali para ser absorvido. Eu posso baixar o pH para ele 
permanecer mais no cérebro. São fenômenos que eu posso realizar só brincando com o pH, para que no 
fim o fármaco atravesse mais ou menos a membrana. 
Aluna: Essa variação do pH é fisiológica? 
Professor: Não, você induz com um fármaco para que outro fármaco seja absorvido. 
Aluna: A acidificação da urina seria manipulada também? 
Professor: Sim! Manipulado pelo fármaco. Tem medicamentos que basificam ou acidificam. 
 
Não se utiliza esse mecanismo para garantir que o fármaco saia, porque o organismo se 
responsabiliza pela excreção dele. Eu vou usar isso em situações específicas. Por exemplo, quando eu tenho 
uma substancia que age no SNC, uma toxina, ou algo que está se acumulando no encéfalo e prejudicando. 
Uma maneira de eliminar essa substancia é modificar o pH da urina. Eu vou aprisionar essa substância, 
quando ela passar pelo tudo renal. Ao fazer isso, é como se eu ajudasse a retirar o fármaco. 
A questão da solubilidade na difusão passiva é muito 
importante. O fármaco tem o coeficiente de repartição óleo/água. 
Então, a lipossolubilidade é importante para o fármaco atravessar 
a membrana. Quando maior o coeficiente,maior a absorção. 
Quando menor o coeficiente, menor o transporte, menor a 
absorção. 
No gráfico ao lado vemos três anestésicos com 
coeficientes crescentes. O menor coeficiente é o do barbital, 
enquanto o maior é do pentobarbital. Quanto maior o coeficiente, 
maior a absorção. Então, a porcentagem de absorção do barbital é menor que a do fenobarbital que, por 
sua vez, é menor que do pentobarbital. Podemos juntar a esse fator, o valor do pKa. Essas substâncias têm 
valores de pKa muito próximos, porém coeficientes de repartição bem diferentes. É necessário avaliar o 
conjunto. Com essa figura podemos perceber que é importante o valor do pKa, mas tão importante quanto 
é o coeficiente de repartição. 
 
Já o transporte mediado por transportadores vai ser utilizado por moléculas com baixo 
coeficiente de repartição, que não são altamente lipossolúveis, e também pelas moléculas que possuem 
alto peso molecular, o que dificulta a passagem pela membrana. Esses transportadores possuem algumas 
características: 
 Cinética de saturação → por ser mediado por transportador, uma hora vai saturar, senão ele 
sobrecarrega. 
 Especificidade para substrato → ele não transporta qualquer coisa. 
 Inibição ou ativação competitiva → mecanismos muito utilizados na farmacologia. 
A depressão, segundo uma teoria, pode ser causada por uma queda de monoaminas no SNC. Pra 
tratar a depressão com essa teoria, eu tenho que aumentar o controle dessas monoaminas. Para isso, 
posso inibir o transportador de monoaminas, que as capta na fenda sináptica. Ao inibir esse transportador, 
estou acumulando essas moléculas na fenda. Um exemplo de medicamento com esse efeito é a Fluoxetina. 
Com relação a esses mecanismos de transporte, existem transportadores para substâncias ácidas 
e para substâncias básicas. Então, como esses fármacos são bases fracas e ácidos fracos, existem 
transportadores ácidos e transportadores básicos. Esses 
transportadores estão distribuídos em diferentes partes, 
sendo os principais locais: túbulos renais, trato biliar, 
barreira hematoencefálica e trato gastrointestinal. Existe um 
tipo de transporte no túbulo renal para penicilina. Se a 
penicilina for administrada pra um paciente sozinha, na 
primeira vez que ela passasse pelo rim, 90% dela seria 
eliminada. Não há muita filtração pra penicilina, o problema 
é que muitos capilares envolvem porções do túbulo e, 
nessas diferentes porções, há transportadores para 
substâncias ácidas que podem jogar o fármaco (a penicilina, 
no caso) diretamente nos túbulos. Dessa forma, logo após a administração do fármaco, a concentração 
cairia de maneira significativa no sangue. Isso tem implicações. Pra poder fazer o efeito esperado, iríamos 
compensar aumentando a dose administrada, só que aumentar em muito significa chegar perto de uma 
dose tóxica. Então uma maneira de contornar isso é associar a penicilina com outra substância, a 
probenecida, que também é transportada por esse mesmo transportador, só que ela tem uma maior 
afinidade com esse transportador. Dessa forma, ao passar pelo rim, a probenecida vai ser excretada no 
lugar da penicilina. 
 
Aluna: Esse transportador vai estar entre a membrana do capilar e do túbulo? 
Professor: Sim. 
Aluna: Em caso de pacientes alérgicos à penicilina, esse mecanismo é tão rápido a ponto de administrarmos 
a penicilina e, em seguida, administrarmos a probenecida para que a penicilina seja excretada? 
Professor: Não, eu coloco junto. Mas eu não vou tratar um paciente alérgico à penicilina com penicilina. 
Aluna: Não, eu digo em um caso de engano. A pessoa toma penicilina e não sabe que é alérgica. Eu posso 
colocar esse outro fármaco por cima pra ela ser excretada? Ela é excretada mais rápida assim? 
Professor: Eu vou intervir na alergia. Nesse caso a probenecida está prejudicando a excreção, então a 
penicilina está acumulando. Se a pessoa é alérgica, então vai potencializar ainda mais. Não se deve dar 
probenecida pra ela. Eu teria que ter um mecanismo pra bloquear todos esses efeitos alérgicos e tentar 
potencializar a excreção da penicilina. 
 
Com esses conceitos básicos, podemos começar de fato a Farmacocinética, e ver aquelas 
diferentes etapas (absorção, distribuição, metabolização/biotransformação e excreção). 
 
 
 
ABSORÇÃO 
É a passagem do fármaco do local onde foi administrado para dentro da corrente sanguínea. Há 
vários fatores que influenciam a absorção dos fármacos: 
 pH → fármacos são ácidos ou bases fracas. O pH faz com que os fármacos ionizem ou não. 
Em geral, ácidos fracos serão melhores absorvidos em meios de pH mais baixo, enquanto as bases fracas 
em meio de pH mais alto. 
 
 pKa 
 
 CONCENTRAÇÃO → quanto maior a quantidade do fármaco administrado, maior será a 
absorção. Depende do gradiente de concentração, passando do mais concentrado para o menos 
concentrado por difusão passiva. 
 
 ÁREA DA SUPERFÍCIE DE ABSORÇÃO → quanto maior a área, maior a absorção do fármaco. 
Em grande parte determinada pela via de administração. Endotélio pulmonar, mucosa intestinal e cavidade 
peritoneal apresentam áreas de maior superfície absorvente. Mesmos um fármaco ácido fraco, que em 
tese é melhor absorvidos no estômago devido ao valor do pH, será mais absorvidos no intestino devido à 
área de superfície de absorção, que é muito maior. Então, de maneira geral, os fármacos são mais bem 
absorvidos no intestino, independente do seu valor de pka. 
 
 FORMA FARMACÊUTICA E FORMULAÇÃO → a forma farmacêutica vai influenciar na 
dissolução, na questão da solubilidade. Em relação à formulação, quando se muda a formulação, se tem 
cinéticas diferentes. Mudar a formulação é quando você tem o mesmo remédio fabricados por laboratórios 
diferentes, a concentração do fármaco vai ser a mesma em todos, mas os outros componentes serão 
diferentes. Isso pode favorecer ou não a velocidade da absorção do medicamento. 
 
 
No gráfico ao lado temos a concentração 
plasmática de 4 diferentes comprimidos de 
Digoxina, contendo a mesma quantidade da droga, 
porém com formulações distintas. 
 
 
 
Além disso, as formas farmacêuticas também influenciam na absorção. Formas líquidas são mais 
facilmente absorvidas, sendo que algumas podem ser administradas diretamente na veia, pulando a fase 
de degradação e dissolução. 
 
 
 INTERAÇÃO COM ALIMENTOS → existem alimentos que podem interagir com alguns 
fármacos, por exemplo, o leite. O leite é conhecido por ser fonte de cálcio, que é um íon. O cálcio pode 
reagir quimicamente com alguns princípios ativos de medicamentos, em uma reação chamada de quelação. 
De uma forma bem simples é como se o íon “grudasse” ao principio ativo formando um complexo que não 
é absorvido ou metabolizado pelo organismo e assim não é observado o efeito esperado do medicamento. 
Outros nutrientes, também presentes no leite, podem reagir quimicamente com o medicamento e causar 
os mesmos problemas. 
 
 
 
 
 
 INTERAÇÃO COM OUTROS FÁRMACOS → ao alterar o ph estomacal com um antiácido, por 
exemplo, você vai influenciar a absorção de outro fármaco. E mesmo após algumas horas, você ainda não 
vai ter a absorção desejada (ex.: a absorção do ciprofloxacino após o uso de um antiácido é quase nula). 
 
A tetraciclina é um fármaco que não 
pode entrar em contatos com íons 
divalentes, como o Ca2+ do leite. 
O ciprofloxacino é um fármaco 
para infecção urinária. 
 INFLUÊNCIA DA MOTILIDADE DO TGI → a maioria dos fármacos é absorvida no intestino, 
por conta da sua área de superfície de absorção. Em patologias como a diabetes, em que o paciente tem 
um retardo no esvaziamento gástrico (gastroparesia diabética, por conta doSNA alterado), o fármaco terá 
uma cinética diferente. Ele vai demorar mais tempo para sair do estômago e ir para o intestino. Se a grande 
quantidade é absorvida no intestino, então vai demorar mais tempo para ele ser absorvido. O início de ação 
do fármaco será retardado. Em outra situação, eu posso acelerar o peristaltismo intestinal, deixando o 
fármaco em menor contato com essa área de absorção, ou seja, eu estarei lentificando a absorção. Assim, 
se eu retardo esse peristaltismo, eu estarei facilitando a absorção. 
 
 CIRCULAÇÃO LOCAL 
 
BIODISPONIBILIDADE 
Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a 
partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina (ANVISA). 
A biodisponibilidade é a quantidade e velocidade na qual o fármaco é absorvido, a partir da 
forma farmacêutica, até ganhar a corrente sanguínea. Este parâmetro é avaliado em curvas de 
concentração do fármaco em tecidos ou líquidos biológicos. 
 
Após a administração, o fármaco atinge uma concentração máxima, chamada de pico de 
concentração, numa faixa de tempo, que depois vai caindo. Essa área sob a curva é o que chamamos de 
biodisponibilidade. Ou seja, é a porção do fármaco que foi administrado e conseguiu alcançar a corrente 
sanguínea. Fármacos por via endovenosa possuem biodisponibilidade de 100%. Por via oral, nem tudo o 
que o paciente ingeriu vai para corrente sanguínea, apenas uma fração, e essa fração é o que chamamos de 
biodisponibilidade. Eu posso ter diferentes formulações, por exemplo, com cinéticas distintas, mas com a 
mesma biodisponibilidade. 
 
Administração oral 
em dose única. 
No gráfico abaixo há uma faixa, denominada janela platô, é a faixa na qual o fármaco irá atuar. O 
fármaco para ter seu efeito benéfico deve oscilar entre o nível plasmático efetivo mínimo e a concentração 
máxima tolerada. Se ele estiver abaixo desse nível plasmático, ele não tem efeito terapêutico; se ele estiver 
acima, terá efeito tóxico. 
 
CMT = concentração máxima tolerada 
NPE = nível plasmático efetivo 
 
A formulação B, após 10 horas, cai abaixo da concentração mínima. Sua posologia então deve ser 
tomar de 8/8h. Quando uma dose estiver com a concentração caindo, vem outra dose e eleva a 
concentração do fármaco, fazendo uma oscilação nesta janela onde o fármaco tem efeito. 
Pelo gráfico acima, podemos dizer que a formulação A é menos segura que a formulação B, pois 
seu pico de concentração é tóxico. Além disso, podemos dizer também que a formulação C é ineficaz, já 
que sua concentração não está na janela de platô. 
Aluna: Os medicamentos de ação prolongada não vão sempre estar dentro desta faixa (janela de platô)? 
Professor: Medicamentos de ação prolongada mantêm um fluxo constante. Então, ele vai subir e se manter 
estável. Essas oscilações são bem menores. 
Aluna: Então todos vão cair sua concentração, mas os medicamentos de ação prolongada irão permanecer 
mais tempo dentro desta janela? 
Professor: Isso! 
Vamos entrar em outra questão chamada BIOEQUIVALÊNCIA. 
Esse critério que analisa a concentração do fármaco que foi para a corrente sanguínea. É um dos 
critérios utilizados para caracterizar um fármaco, para dizer se ele é ou não similar ao mecanismo de ação 
de um B. Então, são critérios feitos em laboratório, onde você compara diferentes formulações. Nos 
genéricos, além da biodisponibilidade, temos a bioequivalência. 
 
DISTRIBUIÇÃO 
Uma vez que um fármaco é absorvido e se encontra no interior da corrente sanguínea, ele vai se 
distribuir para os diferentes órgãos e tecidos. Ele circula ligado às proteínas plasmáticas, como a albumina, 
ou livre. Porém, somente a forma livre vai sair do capilar e chegar ao tecido, à sua célula alvo. 
 
 
A distribuição depende de alguns fatores: 
 FLUXO SANGUÍNEO REGIONAL  o fluxo sanguíneo é maior em alguns tecidos específicos, assim o 
fármaco vai se distribuir primeiro para os órgãos onde o fluxo sanguíneo é maior (como é o caso do 
cérebro, coração, rins e do fígado). E depois ele vai para os outros tecidos (como a pele, os músculos ou o 
tecido adiposo). 
 
 
A probabilidade do fármaco ir pro sistema nervoso, em um primeiro momento, é maior do que pra perna, 
pois o fluxo sanguíneo no cérebro é maior. 
 LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS  o fármaco pode estar ligado a elas ou livres. Somente a 
forma livre consegue atravessar os capilares e atingir o alvo que está fora deste capilar. Existem proteínas, 
como a albumina (que é a principal proteína transportadora), importantes para transportar esses fármacos. 
 
 
 
Os valores de percentuais de ligação variam muito de fármaco para fármaco. Então, há fármacos 
que não se ligam à proteínas, outros que se ligam muito pouco e alguns que se ligam muito. 
 
Aluna: Os fármacos que se ligam às proteínas têm que ter maior biodisponibilidade ou concentração? 
Professor: Biodisponibilidade é a fração do fármaco que foi absorvida, o que tem a ver essa 
biodisponibilidade com as proteínas plasmáticas? A biodisponibilidade é uma variável que vai medir o 
quanto o fármaco chegou à corrente sanguínea, a partir do quanto foi administrado. Se for endovenoso, é 
100%. Se for por via oral, vai variar. É só uma variável para saber o quanto de fármaco foi para a corrente 
sanguínea. As proteínas plasmáticas estão ali, e alguns fármacos podem se ligar a elas e serem 
transportados. Então, alguns têm uma alta afinidade por estas proteínas e outros não. 
 
Se dermos dois fármacos para um dado paciente e esses dois fármacos tiverem o mesmo 
transportador (albumina), em tese haveria uma competição dos dois pela albumina. E aquele que ficasse 
deslocado ficaria mais livre, teria um efeito mais pronunciado. Na teoria isso pode acontecer, mas na 
prática ainda não há relatos de que isso aconteceu. Acontece um deslocamento, mas não a ponto de 
provocar algum efeito tóxico que seja percebido. 
Aluna: Então, podem ser administradas duas substâncias que se ligam a mesma proteína sem que haja 
perda do efeito? 
Professor: Pode. 
Aluno: Mas o fármaco pode circular livremente sem causar nenhum mal? 
Professor: Pode. O fármaco pode circular livremente. E essa questão de se ligar ou não depende de fármaco 
para fármaco. A grande maioria dos fármacos se liga (90% aproximadamente). 
 
O fármaco que não conseguir se ligar vai continuar a circular, só que de forma livre. E a forma livre 
dá mais chance para o fármaco sair do interior do vaso e ir para o tecido (local de ação). 
No recém-nascido, se você usa o fármaco sulfonamida, que liga ao mesmo local em que a 
bilirrubina se liga (na proteína albumina), a bilirrubina fica livre e se acumula no tecido cerebral e em outras 
partes também. Mas no sistema nervoso, em específico, isso vai levar a um retardo mental 
(desenvolvimento atrasado). Então, esse medicamento não é recomendado para recém-nascidos, visto que 
pode causar o que a chamamos de kernicterus, uma patologia resultante da interação da sulfonamida com 
bilirrubina nessa ligação com as proteínas plasmáticas. Esse é um caso de interação de um medicamento 
com uma substância endógena (bilirrubina). 
 Esses níveis de bilirrubina elevados são mais prejudiciais no SN nessa fase de desenvolvimento. No 
adulto não se observou ainda. 
 
 PERMEABILIDADE CAPILAR  determinada pela estrutura do capilar e pela natureza química do 
fármaco. 
 
O transporte de um fármaco através do endotélio depende de sua forma, se está ionizado ou não 
ionizado. Além disso, deve-se levar em consideração o valor de solubilidade, pH, pkA, a questão de 
transportadores também. Outro fator importante é o coeficiente de partição óleo/água, queindica se o 
fármaco é lipossolúvel (coeficiente alto) ou hidrossolúvel (coeficiente baixo). 
Fármacos lipossolúveis tendem a se acumular em alguns tecidos, como o tecido adiposo, 
formando um reservatório, o que é ruim para certos fármacos. Esse fenômeno é chamado de participação 
no tecido adiposo corporal. Por exemplo, o tiopental é um anestésico geral. O anestesista deve ter o 
cuidado de, ao perceber que a cirurgia tá chegando ao fim, começar a interromper o uso desse 
medicamento. Porque durante o procedimento, ele tá jogando tiopental pra dentro, então a concentração 
de tiopental é maior na corrente sanguínea. Enquanto está se distribuindo, o fármaco vai pra o local mais 
vascularizado, que é o cérebro, onde ele exerce sua ação, e depois vai caindo os níveis e segue pra os 
tecidos menos vascularizados, dentre os quais o adiposo. Só que como esse fármaco é altamente lipofílico, 
ele se acumula. Então, em um primeiro momento quando há administração constante, a concentração no 
plasma está maior que no tecido adiposo. Quando interrompe essa administração, cai a concentração do 
plasma, e acumula-se no tecido adiposo. Desse tecido, o tiopental sai para o plasma, e segue para o 
cérebro, para tentar fazer os efeitos. Então o anestesista tem que ter cuidado: quando tiver chegando ao 
final da cirurgia, ele deve interromper o uso, para que aquele que está armazenado no tecido adiposo 
possa ir pra corrente, seguir para o cérebro e fazer os seus efeitos. Esse fármaco tem uma alta 
lipossolubilidade, um alto coeficiente de partição, e como é mediado por transporte por difusão passiva, vai 
de acordo com o gradiente de concentração. Caso ele só interrompa quando acabar a cirurgia, o paciente 
vai continuar por um bom tempo ainda sob o efeito da substância e vai demorar mais tempo para acordar. 
O volume de distribuição (Vd) é o volume de líquido corporal no qual o fármaco está contido. O 
Vd descreve a relação entre a quantidade de droga no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma 
sanguíneo. Quanto maior o volume de distribuição, mais lipossolúvel é o fármaco. Quanto menor, menos 
lipossolúvel. Pegando os extremos, uma substância que tem um volume de distribuição baixo (muito 
hidrossolúvel) vai estar bem concentrada no plasma, então ela não conseguiu sair dos vasos e se difundir. 
Por outro lado, uma substância que tem um volume de distribuição alto (pouco hidrossolúvel) conseguiu 
atingir diferentes tecidos e sistemas, então a sua concentração plasmática é bem baixa, porque ela 
conseguiu se difundir. Uma substância que tem um volume de distribuição alto é uma substancia que 
precisa de grandes volumes para fazer com que a concentração dela nos tecidos fique igual a do plasma, 
uma vez que o fármaco não está no vaso, está no tecido. Geralmente isso acontece com substâncias que 
são lipossolúveis. Substâncias que são mais hidrossolúveis tem um baixo valor de distribuição. 
 
Q = quantidade de fármaco no corpo 
Cp = concentração plasmática 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
O metabolismo ocasiona a perda irreversível do fármaco do corpo e quando isso ocorre é 
chamado de eliminação. A eliminação do fármaco ocorre por dois processos: 
1. Eliminar de maneira inalterada → o fármaco entrou no meu organismo e sairá do mesmo 
jeito que entrou, ativo. 
2. Eliminar de maneira alterada → o fármaco é biotransformado no organismo, tornando-se 
um fármaco inativo, metabólito ativo ou tóxico. Processo que, em geral, possui um 
conjunto de reações químicas, neobioquímicas, envolvendo enzimas. 
Muitos fármacos vão deixar o organismo através da urina. Normalmente os fármacos são 
lipossolúveis, de forma que possam ser transportados através das membranas e se distribuam através dos 
tecidos. Entretanto, substâncias lipossolúveis não são eliminadas eficazmente pelos órgãos excretores. Para 
torná-los hidrossolúveis, é necessário biotransformá-los. 
É possível, e necessário, metabolizar um fármaco que é ativo e inativá-lo (se não fizesse isso o 
fármaco ia perdurar sua ação no organismo, podendo até ser tóxico). Entretanto, alguns fármacos agem de 
forma diferente. O diazepam é metabolizado e convertido no fígado em um metabólito ativo (nordazepam) 
que possui ação semelhante à do diazepam. Esse metabólito possui uma ação mais duradoura (60 horas) 
que a do fármaco inicial (40 horas). Nesse processo, além de inativar o fármaco, eu posso ativá-lo ou ainda 
gerar um produto tóxico, como o paracetamol. Na biotransformação do paracetamol, gera um produto 
hepatotóxico, que a medida que você toma vai se acumulando no organismo. E ainda existem os pró- 
fármacos que não tem atividade, só terão efeito após a biotransformação. O principal órgão da 
biotransformação é o fígado, mas também existem outros órgãos que exercem essa função, como o 
intestino e a suprarrenal. 
Essas reações de biotransformação são classificadas em 2 tipos: 
 Reações de Fase I 
São reações catabólicas (oxidação, redução, metilação, hidrólise, etc.), que frequentemente 
geram produtos mais reativos – algumas vezes até mais tóxicos ou carcinogênicos. Essa fase introduz um 
grupo reativo que servirá de ponto de ataque para a reação de fase II. É um paradoxo: se está 
biotransformando para tornar a substância inativa e ser eliminada, para que deixá-la mais reativa? Para a 
próxima fase. A hidroxila, por exemplo, na reação de oxidação vai servir como ponto de ataque para a 
reação da fase II. 
Não é regra que as reações da fase I e II ocorram em sequencia. A grande maioria sim, mas não 
necessariamente precisam ocorrer na sequência. 
 
As reações da fase I envolvem enzimas do 
citocromo 450 (CYP ou P450): CYP1, CYP2 e CYP3. 
Importante para a metabolização de fármacos: 
CYP3A45 e CYP2B6. 
 
Ao lado vemos frações de fármacos utilizados 
na clínica que são metabolizados pelas principais 
enzimas da fase I. 
 
 
 
 Reações de Fase II 
Uma vez que já tenho o produto reativo da fase I, ele tem agora uma grande chance de entrar na 
fase II e reagir, especialmente formando conjugados com outros compostos. As reações dessa fase são 
anabólicas, e frequentemente geram produtos (conjugados) inativos e mais hidrossolúveis. 
As superfamílias de enzimas conjugadoras mais importantes são: 
UGT: UDP-glicuronosiltransferases 
GST: Glutationa-S-transferase 
SULT: Sulfotransferases 
NAT: N-acetiltransferase 
 
Ao lado vemos frações de fármacos utilizados 
na clínica que são metabolizados pelas principais 
enzimas da fase II. 
 
A biotransformação, fase I e fase II, geralmente ocorrem na sequência. No exemplo abaixo temos 
a fenitoína (anticonvulsionante), que possui uma estrutura molecular altamente lipofílica. Isso é importante 
para que essa substância, após sua administração, penetre e atravesse a barreira hematoencefálica e vá 
para o encéfalo exercer sua ação. 
Só que para eliminar essa substância é extremamente difícil, tendo que convertê-la em algo mais 
hidrossolúvel. Na fase I há o envolvimento das enzimas CYP450, que converte a fenitoína em um composto 
altamente hidrossolúvel, a 4-hidroxi-fenitoína. Ao acrescentar um grupo hidroxila, esse produto se torna 
mais reativo. Ela pode reagir com qualquer coisa agora, liberar esse hidrogênio, formar uma espécie reativa 
de oxigênio e por aí vai. 
Numa etapa subsequente, a fase II, para tentar inativara reatividade dessa molécula, você cria uma 
conjugação com essa família UGT + UDP-GA, que vai transformar essa substância em outro composto, mas 
ainda mantendo certa hidrossolubilidade, importante para sua excreção urinária. O segundo composto 
formado é mais hidrossolúvel que o terceiro, só que essa espécie (o segundo composto) é muito mais 
reativa, muito mais toxica, então eu tenho que inativá-la,não posso deixar assim, tem que romper esse 
conjugado. Então o produto final é ainda hidrossolúvel e que assim pode ser eliminado pela urina, mas não 
tem a reatividade que o segundo composto tem. 
 
 
Na biotransformação eu posso formar metabolitos tóxicos. Por exemplo, o paracetamol formando 
o N-acetil-p-benzoquinona amina, um composto hepatotóxico que se acumula e se tomado por mais de 7 
dias começa a destruir as células hepáticas. 
Outra possibilidade da biotransformação é a geração de um metabólito ativo a partir de um pró-
fármaco. Algumas substâncias só adquirem atividade farmacológica após terem sido metabolizadas. Por 
exemplo, a cortisona se transforma na hidrocortisona; prednisona se transforma na prednisolona. 
 
Esse processo de biotransformação é um metabolismo de primeira passagem. Isso ocorre 
quando os fármacos são administrados via oral ou retal. Os fármacos antes mesmo de ganhar a circulação 
sistêmica vão por meio do sistema porta para o fígado, o principal órgão de biotransformação. Existem 
fármacos que sofrem intensos 
metabolismos de primeira passagem. 
E quando eu falo em metabolismo é 
eles serem absorvidos, caírem nesse 
sistema, irem para o fígado, formarem 
o metabólito ativo que pode ainda ir 
para a circulação sistêmica ou ser 
excretado de novo nesse aparelho 
digestivo que pode ser eliminado ou 
ainda ser reabsorvido e ficar nesse 
círculo. Ou ainda formar um 
metabólito inativo. 
Imagine uma toxina, um veneno, alguma coisa encontrada na natureza. Eles podem sofrer 
biotransformação, formarem um metabólito ativo, ganharem a circulação sistêmica e começarem a fazer 
seus efeitos. A biotransformação não é só para fármacos, mas sim para substâncias em geral, porque os 
xenobióticos também utilizam esse metabolismo. 
 
Se há o conhecimento de que uma substância sobre 
significativo metabolismo de primeira passagem, são necessárias 
algumas medidas. Pode-se aumentar a dose quando este fármaco for 
administrado via oral, entretanto deve-se tomar cuidado para que essa 
dose não se torne tóxica. Além disso, há indivíduos que são bons 
metabolizadores e outros que são maus metabolizadores, e nesses 
últimos, a substância ficará mais tempo no plasma, podendo 
extrapolar a janela terapêutica. Ou seja, são situações imprevisíveis. 
 
Em geral o que existe de uma pessoa pra outra são variações. São sujeitos que são bons 
metabolizadores e maus metabolizadores. A construção da janela terapêutica se dá a partir de estudos 
dentro de uma população. Uma amostra. Ou então se faz o estudo para uma região e especula-se nas 
outras. Às vezes dá certo, às vezes não dá. Às vezes não dá certo porque existem certos grupos étnicos que 
tem uma atividade enzimática ou um pouco mais elevada, ou diminuída. Essas diferenças também existem 
entre a gente, mas é feito uma média. Por exemplo, os asiáticos em relação ao álcool, eles possuem uma 
redução da ação de uma enzima, ficando facilmente embriagados. 
 
FATORES QUE MODIFICAM O METABOLISMO 
 Ligação com as proteínas plasmáticas → somente a fração que está livre vai exercer o efeito 
farmacológico ao mesmo tempo vai ser biotransformado. 
 Ligação ao tecido adiposo → se o fármaco é altamente lipossolúvel, ele vai para o reservatório, não 
estando disponível pra ser biotransformado. 
 Função hepática → se o sujeito tem hepatopatias, os hepatócitos não estarão funcionando bem, 
então não irão metabolizar os medicamentos. 
 Idade → o metabolismo é reduzido em crianças e idosos, vão ter dificuldade de biotransformação 
nessas duas faixas etárias. 
 Indução enzimática → alguns fármacos podem induzir enzimas responsáveis pela metabolização. 
 Inibição enzimática → alguns fármacos podem inibir enzimas responsáveis pela metabolização 
 Etnia. 
Anticoncepcionais são metabolizados pela cip3. Alguns deles podem ter sua metabolização 
induzida pelo uso associado com outros fármacos. Se a metabolização é induzida, isso implica em uma 
diminuição da concentração plasmática do anticoncepcional, podendo ficar abaixo da janela terapêutica. 
Aluno: Os anticoncepcionais podem ser usados junto com antibióticos? 
Professor: Depende do anticoncepcional, depende do antibiótico. Porque pode ocorrer essa interação. Se 
eles forem metabolizados pelo mesmo complexo enzimático eles podem competir, aí vai se ligar a esse 
complexo quem tiver maior afinidade. Ou pode acontecer de um deles estimular a metabolização ou inibir 
a metabolização do outro. 
 
Na imagem acima podemos perceber a questão da etnia, e que a grande parte da população 
localiza-se como metabolizadores intermediários. Só que tem os dois extremos. Os indivíduos que são 
metabolizadores lentos, que não conseguem metabolizar a ponto de impedir que a dose torne-se toxica, e 
os que são metabolizadores rápidos, que têm atividade enzimática muito grande, ou seja, as doses usuais 
não conseguem atingir nem a janela terapêutica. 
 
EXCREÇÃO 
A excreção é a eliminação do fármaco inalterado (aquele que não sofreu processo de 
biotransformação) ou alterado gerando metabolitos (aquele que sofreu a biotransformação), sendo eles 
ativos ou inativos. 
A via de excreção mais comum é a excreção renal. Entretanto, temos também as excreções biliar, 
fecal, pulmonar, pela saliva, pelo suor, lágrimas, leite e sêmen. 
A excreção renal inclui 3 processos independentes: 
1. Filtração Glomerular → o fármaco é filtrado pelo glomérulo (somente fármacos com peso 
molecular inferior a 20 kDa e livres). 
2. Secreção Tubular Ativa → é transportar ativamente esse fármaco do capilar para dentro do 
tubo ao longo do néfron. Envolve transportadores para drogas ácidas e para drogas básicas. 
3. Reabsorção Tubular Passiva → após ser filtrado, o fármaco cai no interior desse tubo, 
passando pelos vários segmentos, tubo contorcido proximal, tubo contorcido distal, ducto coletor, e 
durante todo esse processo ele pode ser reabsorvido, o que dificulta a sua eliminação. Dependendo do 
grau de ionização da substância e da influência do pH do meio pode ser passivamente reabsorvida ou não. 
Por exemplo, uma substância ácida, se a urina é ácida vai favorecer a forma não ionizada e esta forma pode 
ser reabsorvida, se eu quero eliminar esse fármaco, eu basifico a urina, favorecendo a formação ionizada 
que não consegue ser reabsorvida passivamente. 
 
 
 
 
MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO 
É o tempo que o fármaco leva para ter sua concentração na corrente sanguínea diminuída a 
metade. Por exemplo, administrou-se por via endovenosa 100mg de composto X, após 2h a concentração é 
de 50mg, ou seja, o tempo de meia vida é de 2h.