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RESUMO ÁREA II – FUNDAMENTOS DE IMUNOLOGIA – 2013/2
Aula 1: Regulação da Resposta Imune
 	O sistema imune desenvolveu-se com o objetivo de manter a homeostase e o adequado funcionamento dos sistemas biológicos, evitando distúrbios, devido à presença de substâncias estranhas ao organismo. Após o contato com o Antígeno, corre uma série de eventos do sistema imune para combater o patógeno. Leucócitos, células polimorfonucleares (PMN), sistema complemento, anticorpo, citocinas, CD, macrófagos, NKs, linfócitos T e B, são ativados em resposta a um antígeno. Porém, para que haja uma resposta imunológica adequada, é necessário que ocorra a regulação dos componentes do sistema imune. 
Qual a importância da regulação? As mesmas substâncias que eliminam os Ag têm também o potencial de causar danos aos tecidos e aos órgãos próprios, por isso deve ocorrer uma regulação da resposta imune.
 Antígeno (Ag): é quem desencadeia a resposta imune, ativando os Linfócitos T e B após a ligação com os seus receptores específicos. Localização do Antígeno: intracelular vírus; extracelular bactérias. Ag em altas doses repetidas tolerância e inibição de resposta.
Antígenos lipopolissacarídeos, lipídicos e ácidos nucleicos: têm capacidade de estimular a produção de anticorpos (IgM) sem a necessidade da apresentação às células Th (antígenos T independentes); não são capazes de gerar memória imunológica. Ex: lipopolissacarídeos de bactérias Gram negativa (Pneumococo). 
Antígenos Proteicos: são a maioria dos imunógenos. Estimulam a resposta imune humoral e celular, originando uma resposta imune T-dependente (necessitam do auxílio dado pelos linfócitos Th e pelos linfócitos B para produção de anticorpos); geram memória imunológica duradora. Ex.: maioria dos vírus.
Altas doses de Ag proteicos induzem tolerância específica em linfócitos T e inibem a resposta imune. Altas doses de Ag polissacarídeos induzem tolerância em linfócito B específico e impedem a produção de anticorpos.
*** Administração de antígenos via subcutânea e intradérmica são imunogênicos. Enquanto que antígenos administrados por via endovenosa ou oral induzem tolerância imunológica.
Leucócitos: são polimorfonucleares (PMN), células de vida curta (24horas). Controle de qualidade da célula liberação de quimiocinas no local onde ocorre a infecção, que ativam células endoteliais próximas e fazem com que os PMN no sangue sejam capazes de migrarem para local da injuria tecidual. Ativação dos leucócitos ocorre através do reconhecimento das partículas antigênicas intracelulares por meio dos PAMPS liberando os grânulos de toxinas que vão destruir os agentes causadores do dano tecidual. 
Células apresentadoras de antígenos (APC: macrófagos, células dendríticas e Linfócitos B): são as células indispensáveis para a indução da reposta imune dependente de linfócito T. Têm como principal função apresentar o Ag ao linfócito T associado com molécula de MHC, na presença de moléculas co-estimulatórias. A ausência de moléculas co-estimulatórias na superfície de APCs levam a tolerância. Os macrófagos e células dendríticas são APCs profissionais que expressam grande quantidade de MHC-II e moléculas co-estimulatórias que resultam em uma ativação altamente efetiva dos linfócitos T. Os macrófagos ativados apresentam duas funções: 1. Ajudar a eliminar o antígeno. 2. Eliminar a duração da resposta imune por meio da lise das células Ag-Ac. 
Linfócitos: o processo de ativação das células T e B é uma resposta adequada ao antígeno invasor através de células efetoras (resposta celular) e/ou produção de anticorpos específicos (reposta humoral). A expressão da função imunológica dos linfócitos T e B ocorre através de uma imunorregulação por meios de sinais apropriados: são ativados, proliferam e se diferenciam com a produção de anticorpo ou citotoxicidade, ou de mecanismos reguladores que modulam outras funções. 
Equilíbrio de TH1 e TH2: as células TH1 ativam células citotóxicas e a resposta é do tipo Reação de Hipersensibilidade Tardia (Tipo IV). As células TH2 regulam negativamente a resposta imune através da secreção de IL-10, inibindo a produção de citocinas.
 Células NK: Para que ocorra mecanismo de defesa do organismo é necessário o equilíbrio entre sinais ativadores e inibidores das células NK e de linfócitos T citotóxicos (LTC). Atividade acessória/reguladora para os LH com interação com APCs com a IL-12 leva à diferenciação dos TH0 em TH1. A ativação da célula NK tem função de destruir células infectadas por vírus e células neoplásicas pela indução da morte celular (apoptose). 
Supressão de células NK impede a diferenciação do LTC tumor-específico, abolindo a imunidade protetora contra tumores.
Anticorpo (Ac): os anticorpos regulam o SI por mecanismos de alimentação que podem levar a uma regulação negativa. Ag+IgM = estímulo da Resposta Imune. Ag+IgG = supressão da Resposta Imune. Vacinas em crianças abaixo de 6 meses presença de Ac circulantes da mãe. Incompatibilidade Rh Administração de Ac anti Rh na mãe Rh-(Rhogan) previne que ela produza Ac contra hemácias Rh+ do filho;
Regulação genética: Depende da hereditariedade do organismo e da capacidade da resposta imune de indivíduo para indivíduo. Existem duas categorias de genes que são capazes de controlar a resposta imunológica: 1. Genes receptores, que codificam os receptores das Células T e B que determinam a existência de uma resposta a um certo antígeno. 2. Genes da resposta imune, que influenciam na qualidade e na extensão da resposta e que se dividem em genes que codificam o MHC ou não. 
	Genes para Receptores de Superfície
	Responsáveis pela ativação inicial das células e reconhecimento do Ag
	Genes MHC-I
	Responsáveis pela ativação e expressão das células T citotóxicas e supressoras
	Genes MHC-II
	Responsáveis pela ativação das células TH e potencialização das respostas humoral e celular, e também hipersensibilidade tardia
	Genes não relacionados ao MHC
	Afetam o metabolismo das APCs, influenciando no processamento e apresentação de Ag
Aula 2: Tolerância Imunológica de Linfócitos T e B
Tolerância é a habilidade fisiológica de um indivíduo de ignorar (“self”) enquanto reage contra (“non-self”). Indivíduos normais são tolerantes aos seus Ag próprios. Linfócitos que reconhecem Auto-Ag são eliminados ou destruídos. Falha da tolerância resposta imune contra as próprias células e tecidos de um indivíduo. É importante para a indução de tolerância imune que pode potencialmente ser explorada para curar doenças autoimunes ou alérgicas e prevenir respostas nocivas contra aloantígenos após transplantes. 
Encontro de células T com Ag: consequências
Receptores: O TCR e o BCR, durante a ontogenia, sofre recombinação dos genes de maneira aleatória. Importante para reconhecer diversos Ags. BCR ou Ig (linfócito B) 109 a 1011 diferentes moléculas de BCR; TCR (linfócito T) 1016 a 1019 diferentes moléculas de TCR. No entanto, existe um risco de produzir um receptor que reconhece Ag próprios.
Seleção na ontogenia de linfócitos: 
Seleção Positiva – Sobrevive as células que:
Célula T:
Reconhecem MHC e CD4+ (MHC II) / CD8+ (MHC I). Timo.
Célula B:
Expressam receptores de Ag.
Reconhecem Ag próprios, mas fracamente. Medula óssea.
Seleção Negativa – Elimina células que:
Reconhecem fortemente Ag próprios;
Deleção Clonal – Apoptose
Níveis de tolerância: o objetivo é a deleção de células autorreativas.
Mecanismos Centrais: induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram os Ag próprios nos órgãos geradores (Linfócitos T no Timo 90% morrem por apoptose no processo de seleção; Linfócitos B na Medula Óssea); 
Mecanismos Periféricos: induzida quando os linfócitos maduros encontram os Ag próprios nos órgãos periféricos. Diversos mecanismos: Ignorância; Inativação (Anergia); Deleção; Supressão...
Quando há reconhecimento de Auto-Ag no Timo:
***Síndrome Poliendócrina Autoimune (APS): é um exemplo de autoimunidade ocasionada por defeito na seleção negativano timo. Lesão mediada por linfócitos em múltiplos órgãos endócrinos: paratireóides, supra-renais e ilhotas pancreáticas.
- Tolerância periférica: 
***Linfócito T - ocorre quando algum linfócito consegue escapar deste processo e é liberado para periferia.
Regulação de linfócitos autorreativos:
Órgãos Linfóides Secundários:
Anergia (falta de co-estímulo): é a inativação funcional dos linfócitos T que ocorre quando estas células reconhecem Ag sem níveis adequados de co-estimuladores. A ativação completa de linfócito T requer o reconhecimento de Ag e de moléculas como: B7.1, B7.2 pelo CD28. Em alguns casos, células T que encontram Ag próprio podem passar a expressar uma molécula chamada CTLA-4 (receptor de alta afinidade para B7) que distribui sinais inibitórios. Célula T anérgica deixa de produzir IL-2.
Terapia Anti CTLA-4 para melanoma
Deleção clonal (apoptose): A ativação repetida dos linfócitos T maduros pelos Ag próprios dispara via de apoptose, que resulta na eliminação ou deleção dos linfócitos autorreativos. A ativação repetida em células CD4+ leva a co-expressão de um receptor de morte, o Fas e o seu ligante, FasL. Esta interação leva a ativação das caspases. Altas [IL-2] potencializam a apoptose mediada por Fas. Outro mecanismo de morte celular induzida por ativação: reconhecimento de Ag induz produção de proteínas pró-apoptoticas.
Supressão clonal (Treg):
Funções da Treg: componentes importantes da tolerância imunológica que asseguram a homeostase; responsáveis pela supressão do desenvolvimento de doenças autoimunes e também suprimem inflamação; bloqueiam a ativação e a função dos linfócitos T efetores, controlando a resposta imune a Ag-próprios e não-próprios.
Não desenvolvimento da Treg: 
IPEX SYNDROME:
Immunedysregulation (infecções bacterianas e virais como EBV e CMV, alergias, eczema relacionado ao Hiper IgE, anemia hemolítica e trombocitopenia imune).
Polyendocrinopathy(DM1 e hipotireoidismo).
Enteropathy (falha de crescimento, enteropatia severa).
X-linked recessive disorder, usualmente letal na infância.
***Linfócitos B - sua tolerância é necessária para manter a não-resposta aos Ag-próprios. Assim como os linfócitos T, os linfócitos B possuem 2 níveis de tolerância: Tolerância Central e Tolerância Periférica. 
Tolerância Central: apoptose e editoriamento de receptores (Reativação dos genes RAG1 e RAG2 e expressão de novas cadeias leves). Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam sua especificidade. Fatores determinantes para linfócito B imaturas sofrerem seleção negativa: [ ] de Ag próprio; afinidade dos receptores do linfócito B para o Ag próprio
Tolerância Periférica: os linfócitos B maduros que encontram ↑[ ] de Ag próprio nos tecidos linfoides periféricos podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são excluídos dos folículos linfoides.
Diferenças na Tolerância entre Linfócitos T e B: 
	
	Linfócito T
	Linfócito B
	Local de indução de tolerância
	Córtex do timo 
	Medula Óssea
	Estágio mais sensível à tolerância
	Timócito duplo positivo (CD4+ CD8+) 
	IgM+ IgD- 
	Mecanismos Centrais
	Deleção (apoptose)
Desenvolvimento de Treg 
	Deleção (apoptose)
Edição dos receptores
	Mecanismos periféricos
	Deleção
Anergia
Supressão 
	Anergia
Exclusão por apoptose
Se houver quebra da tolerância, o desfecho principal são as doenças autoimunes. Ag próprios passam e ser reconhecidos como não-próprios.
Aula 3: Reações de Hipersensibilidade tipo I e II
As funções protetoras do sistema imune dependem da capacidade de reconhecimento dos diferentes componentes moleculares próprios do organismo aos agentes infecciosos. Assim, diz-se que o sistema imune tem a capacidade de reconhecer moléculas de patógenos como estranhas. Além dos patógenos, os seres humanos entram em contato diário com várias moléculas que são igualmente estranhas, mas não ameaçam a saúde. Muitas destas moléculas derivam de plantas, animais, alimentos que ingerimos ou que estão no ambiente em que vivemos. Para a maioria das pessoas, na maior parte do tempo, o contato com estas moléculas NÃO estimula inflamação e nem imunidade adaptativa. Porém, em algumas circunstâncias, certas moléculas inócuas estimulam a resposta imune adaptativa e o desenvolvimento de memória imunológica em membros predispostos da população. Nas exposições posteriores ao Ag a memória imune produz inflamação e lesão tecidual que pode ser apenas uma irritação ou uma ameaça à vida. Estas reações excessivas a antígenos inofensivos são denominadas de reações de hipersensibilidades ou alergias. 
Hipersensibilidade: é o reconhecimento “errôneo” do sistema imune, desencadeamento de resposta imunológica por algum epítopo (parte do antígeno) não patogênico Alergenos (Ag ambientais que causam essas reações. Pode ser de origem proteica, vegetal (pólen), ou animal (pelo, leite, ovos), drogas (aspirina, penicilina, anestésicos, etc). Inalados ou ingeridos (mais frequente), mas podem ser inoculados através de injeção ou picadas de insetos); resposta desproporcional do sistema imune destruição de células e tecidos. É uma característica individual a um determinado Ag.
Definição: Resposta imune aumentada em indivíduo sensibilizado levando a destruição de órgãos e tecidos;
Sensibilizados:
Primeiro contato: resposta primária, número de Ac produzido limitado
Segundo contato: resposta secundária, número de Ac produzido muito superior, reação maior.
- Tipos:
Tipos I, II e III – Imediata – Anticorpos
No segundo contato com o antígeno a reação é imediata (horas ou minutos)
Resposta humoral
Anafilaxia → Ac associado a célula (IgE)
Reações citotóxicas → Ag associado a célula, depende do complemento (IgM e IgG)
Reações por complexos imunes → nem Ag nem Ac estão associados à célula, reação ocorre no meio intercelular (IgG e IgM, C’).
Tipo IV – Tardia – Células T
24-48h para se manifestar
Resposta celular
Mediada por linfócitos T e macrófagos
Tuberculina ou a outras proteínas derivadas de germes infecciosos
Proteínas purificadas
Substâncias químicas → dermatite de contato
Hipersensibilidade Tipo I:
Requisitos básicos: exposição prévia ao antígeno (alergeno); produção de IgE pelo indivíduo suscetível; presença do mastócito, basófilo e eosinófilo; liberação de mediadores inflamatórios; sensibilização; reexposição do mesmo antígeno. Pré-requisito: produção de IgE quando entrar em contato com o Ag pela 1ª vez. É assim que a pessoa se torna sensibilizada com o Ag. O Ac IgE liga-se a receptores Fc nos mastócitos, basófilos e Eosinófilos todas estas células apresentam grânulos com mediadores inflamatórios pré-formados. Quando o Ag encontrar novamente, irá ligar-se aos receptores e ativar as células para liberarem estes mediadores inflamatórios.
Células envolvidas: Mastócitos: ricos em grânulos (histamina e heparina), alta afinidade para porção Fc da IgE. Basófilos: mastócitos na circulação sanguínea (liberam histamina e heparina). Eosinófilos: liberam mediadores inflamatórios capazes de aumentar a reação atópica.
***Mastócitos: residem nas mucosas e tecidos epiteliais que revestem as superfícies corporais e servem para alertar o sistema imune à infecções locais. Grânulos contém histamina vasodilatação; heparina anticoagulante e contração bronquiolar; fator de necrose tumoral (TNF) vermelhidão; enzimas degradativas. Sua ativação se dá através de qualquer Ag que posso produzir ligação cruzada com moléculas de IgE a superfície celular.
Atopia: termo que descreve os achados clínicos da reação de hipersensibilidade Tipo I de acordo com sua localização. Ex: mucosa nasal, mucosa brônquica, pele, trato gastrointestinal, etc;
Reação sistêmica: pode causar distúrbios respiratórios, broncoconstrição, edema de glote, erupções cutâneas e colapso vascular. Também chamada choque anafilático;
Reação localizada: antígenos inalados (ex. asma, rinite alérgica); antígenos ingeridos (ex. cólicas, diarreia); antígenos inoculados(ex. urticária, picadas de insetos);
***Fatores determinantes: predisposição genética: um dos pais é alérgico; ambientais (nºde exposições ao antígeno, estado nutricional, presença de infecção crônica, infecção viral aguda)
Tratamentos:
Sintomáticos
Bloqueadores de receptores
Anti-histamínicos: bloqueiam receptores de histamina
Broncodilatadores: beta-agonistas 
Imunoterapia
Hipossensibilização: injeção de pequenas doses do antígeno tentando levar a produção de IgG a não IgE.
Hipersensibilidade Tipo II: Anticorpos dirigem-se contra antígenos da superfície celular de tecidos ou de células específicas. É mediada por IgG e IgM; se for exagerada, causa lesão tecidual.
Mecanismos:
Anticorpos dirigidos contra antígenos da superfície celular (ex. grupos sanguíneos).
Fagocitose das células (ativação da via clássica do complemento).
Citotoxicidade não fagocítica (destruição celular sem fagocitose, mediada por linfócitos).
Transfusões sanguíneas incompatíveis: não requer sensibilização prévia. Ex.: Transfundir hemácias com antígeno A em indivíduos com anti-A leva a uma reação anafilática e lise das hemácias.
	Grupo Sanguíneo
	Antígenos (nas hemácias)
	Anticorpos (produzidos)
	A
	A
	Anti-B
	B
	B
	Anti-A
	AB
	AB
	Nenhum
	O
	Nenhum
	Anti-A e Anti-B
Incompatibilidade materno-fetal: Eritroblastose Fetal ou Doença hemolítica do recém nascido.
Primeira gravidez: mãe produz Ac Anti Rh (Estes Ac permanecem na circulação)
Segunda Gravidez: Feto Rh+ Os Ac anteriormente produzidos destroem as hemácias do feto. 
***Teste Laboratorial: Coombs Indireto baseia-se na aglutinação de hemácias sensibilizadas previamente com Ac.
Reação induzida por drogas: Metabólitos da droga aderem à membrana celular de eritrócitos e plaquetas. Ligação de complexos imunes à membrana celular. 
Rejeição Hiperaguda de Transplantes: ocorre entre 24 e 48 horas pós-transplantes; requer a presença de anticorpos pré-formados em sensibilização prévia. Os anticorpos pré-formados depositam-se no endotélio vascular do enxerto e ativam o complemento.
Doenças Autoimunes: Nefrites: deposição de IgG na membrana basal do glomérulo, causando fixação de C’ e necrose severa do glomérulo. Miastenia Gravis: anticorpos dirigidos contra receptores de acetilcolina no terminal da placa motora.
Aula 4: Reações de Hipersensibilidade Tipo III e IV:
Hipersensibilidade Tipo III: 
Complexos Ag-Ac são produzidos e ativam mediadores séricos principalmente o complemento C’
Tipos de Antígenos:
Bactérias: Estreptococos, Treponema pallidum	 Glomerulonefrite 
Parasitas: Plasmodium sp → Glomerulonefrite 
Drogas ou Substâncias: Soro heterólogo → doença do soro; heroína → Glomerulonefrite 
Reações:
Localizada: reação restrita a um sítio-alvo. Ex.: doença de Arthus (pele)
Sistêmica: reação ocorre em vários sítios-alvo. Ex.: doença do soro.
	Reação Anafilática
	Doença de Arthus
	Rápida e transitória
	Lenta: horas → seu máximo
 horas ou dias → desaparecer
	Ac fixo a tecidos. Pode se realizar na ausência de Ac circulantes
	Não necessita de Ac fixados em tecidos (ausência de período de latência)
Reação não se processa na ausência de Ac circulantes
	Não necessita de Ac precipitantes
	Presença de Ac precipitantes
	Não necessita de C´ 
	Requer C´ 
	Não há formação de precipitação de complexo Ag-Ac nas paredes dos vasos afetados 
	Há necessidade da formação de complexos Ag-Ac precipitantes
	Fenômeno principal é o aumento da permeabilidade capilar, que é de intensidade moderada
	Apresenta edema (geralmente intenso), hemorragia, infiltração celular, principalmente polimorfonucleares e, nos casos mais graves, isquemia com necrose e perda de tecido na área afetada
	Necessita de período de sensibilização
	Não requer período de sensibilização
Reações do Complexo Antígeno-Anticorpo - Mecanismos Gerais de Formação de Complexos Imunes:
Anticorpo reagindo com antígenos estruturais que fazem parte da membrana da célula ou com estruturas extra- celulares. Ex.: anticorpo antimembrana basal dos glomérulos produzem glomerulonefrites.
Interação de Ac contra Ag introduzidos no organismo ou mesmo secretados por estes. Ex.: formação de complexos imunes ao redor dos folículos da tireóide na tireoidite auto-imune e ao redor dos canais espermatogênicos após vasectomia, ou ainda, ao redor de parasitas nos tecidos (esporotricose).
Por reação de anticorpo contra antígenos solúveis presentes na circulação. Ex.: lupus eritematoso sistêmico.
Hipersensibilidade Tipo IV (ou tardia): mediada por células
- A presença de linfócitos T específicos sensibilizados é necessária para produzir a resposta tardia (+12 horas). Representa uma imunidade protetora contra patógenos intracelulares. A reação é dividida em três fases: SENSIBILIZAÇÃO, FASE EFETORA (INFLAMATÓRIA) e RESOLUÇÃO.
Existem três tipos básicos de reação de hipersensibilidade tardia:
Contato: 48 – 72h (eczematosa e pruriginosa, ocorrendo em qualquer região do corpo. Maior frequência em mãos, pés e face. Ex: uso de sapato e maquiagem, sabão em pó, detergentes, manuseio de frutos do mar, látex, níquel e couro).
Tuberculínica: 48 – 72h (o exemplo clássico é o teste de Mantoux ou PPD – derivado proteico purificado do Mycobacterium tuberculosis) 
Interpretação do Teste de Mantoux 
- Tamanho da induração: 
5 mm:
Indivíduos HIV-positivos 
Contato recente com indivíduos com tuberculose ativa
Pacientes com alterações fibróticas à radiografia sugestivas de tuberculose prévia
Pacientes transplantados e com outras imunossupressões (recebendo o equivalente a > 15 mg/d de prednisona por um mês ou mais).
10 mm:
Imigrantes recentes (< 5 anos) de países com alta prevalência de tuberculose (como Ásia, África, América Latina)
Usuários de drogas endovenosas HIV-negativos 
Trabalhadores de laboratórios de micobacteriologia 
Moradores e trabalhadores de instituições penitenciárias; asilos; hospitais e outras instituições de saúde; casas de abrigo para pacientes com SIDA e indigentes
Pessoas com condições médicas que aumentam o risco para tuberculose: 10% abaixo do peso ideal, diabete melito, insuficiência renal crônica, algumas doenças hematológicas (como leucemias, linfomas), e outras neoplasias malignas (como carcinoma de cabeça ou pescoço e pulmão)
Crianças < 4 anos ou crianças e adolescentes expostos a adultos de grande risco
15 mm:
Pessoas com fatores de risco para tuberculose
Observação 1: uma reação tuberculínica é considerada positiva se o diâmetro transverso da área indurada alcança o tamanho requerido para o grupo específico. Todas as outras reações são consideradas negativas
Observação 2: pessoas que estão sob alto risco e são testadas ao ingressar num emprego, uma induração > 15 mm é considerada positiva.
Granulomatosa: Ocorre devido à persistência de micro-organismos ou partículas não destruídas no interior dos macrófagos. Ex: sílica, talco, fios de sutura, Mycobacterium leprae, Histoplasma capsulatum, Schistosoma.
- Lepra - reação a MITSUDA
Estágio 1: (24 a 48 horas) ou reação de Fernandez (hipersensibilidade tardia tuberculínica por injeção do antígeno)
Negativa: ausência de reação ou eritema sem edema ou com edema de diâmetro < 5 mm
Duvidosa: eritema/edema de diâmetro entre 5 mm e 10 mm
Positiva fraca: eritema/edema de diâmetro > 10 mm e < 15 mm
Positiva moderada: eritema/edema de diâmetro entre 15 mm e < 20 mm
Positiva forte: eritema/edema de diâmetro > 20 mm
Estágio 2: (2 a 4 semanas) ou reação de Mitsuda (mensuração do granuloma)
Negativa: ausência eritema ou edema
Duvidosa: eritema/edema < 3 mm
Positiva fraca: infiltrado com diâmetro ente 3 mm e 5 mm
Positiva: infiltrado com diâmetro > 5 mm
Positiva forte: ulceração 
Aula 5: Autoimunidade
A quebra da tolerância é um dos principais mecanismos de desenvolvimento de Doença Auto Imune (DAÍ), porém não é o único. Infecção e inflamação também podem estar envolvidos no desenvolvimento de DAI. De que forma? A infecção leva a uma lesão tecidual que faz com que ocorraativação de APC teciduais e ocorre um influxo de linfócitos autorreativos para os tecidos levando a lesão tecidual e DAI. 
Falha no processo do reconhecimento do “próprio e não-próprio”. Resulta em dano nas células, tecidos e órgãos Pode ser fatal. O sistema imune não sabe diferenciar quais são os antígenos próprios dos antígenos patogênicos, resultando em dano celular, tecidual e de órgãos.
	Genética
	Ambiental
	HLA
	Estresse
	Complemento
	Dieta
	Hormônios
	Drogas
	
	Infecção
	
	UV
Quais integrantes do Sistema Imune são importantes para desencadear uma DAI?
Células T autorreativas
Sem co-estímulo: Linfócito T sem co-estímulo, ou seja, sem ativação do segundo sinal (CD28 com B7), a célula se torna anérgica (sem função) e assim NÃO desenvolve DAÍ.
Com co-estímulo: se há reconhecimento de moléculas próprias e a APC se liga com Linfócito T autorreativo com o 1º e 2º sinal ocorrerá desenvolvimento de DAI. 
Auto-anticorpos: 
Miastenia Gravis: Desordem neuromuscular, caracterizada pela dificuldade da passagem do impulso nervoso que promove a contração do músculo. Presença de auto-Ac contra o Receptor de Acetilcolina. Músculos mais suscetíveis: nervos cranianos e em 50% dos casos músculos oculares. Pode surgir após evento estressante como infecção e anestesia. 
Doenças Auto Imunes:
Mecanismos de indução de autoimunidade:
Liberação de “Ag sequestrados”: Ag-próprios ao organismo que normalmente não entram em contato com o sistema imune, dessa forma, não tendo ocorrido o reconhecimento antigênico, o organismo não desenvolveu ainda tolerância a esses antígenos próprios. Trauma ou cirurgia podem levar à estimulação de uma resposta imune e iniciação de uma DAI. “Sítios imunologicamente privilegiados”: câmara anterior do olho, cérebro. Trauma no olho resulta a liberação de proteínas antigênicas que estavam “presas” no interior ocular. A liberação destas proteínas antigênicas migram aos linfonodos e lá encontram linfócitos T autorreativos que reconhecem estas proteínas como sendo “não-próprias”. 
Mimetismo Molecular: é uma reação cruzada entre Ag de microorganismos estruturalmente similares aos Ag próprios. Um linfócito T autorreativo tem um contato com determinado patógeno pela primeira vez (e este patógeno é estruturalmente similar a Ag próprio). Assim, após este contato ele passa a reconhecer moléculas próprias como antigênicas e desencadeia DAI. 
Exemplo de mimetismo molecular: 
Febre reumática. Doença reumática, inflamatória, de origem autoimune, em resposta do organismo a infecções pelo Streptococcus pyogenes. Pode atacar articulações, rim e coração. 
Lúpus eritematoso sistêmico (LES): Doença crônica e multissistêmica; desenvolve-se na dependência de fatores genéticos: deficiência de C1q, C2 e C4; HLA-DR2 e HLA-DR4 (risco relativo de 2 a 3 vezes); Fatores hormonais. Razão mulher/homem =10:1. Fatores ambientais: exposição à UV-B, medicamentos (causam lesões nas células). Mecanismo: linfócitos B autorreativos que secretam autoanticorpos + fator ambiental (exposição UV) faz com que ocorra apoptose celular devido a exposição ao UV. Ocorre então a formação de imunocomplexos (restos celulares que sofreram apoptose + auto-Ac) que se depositam em glomérulos renais, articulações, pele, vasos-sanguíneos. Testes laboratoriais: Fator antinuclear (FAN) - Imunofluorescência indireta (IFI) Sensibilidade de 95% (resultado negativo praticamente exclui o diagnóstico).
Artrite Reumatóide: Inflamação crônica das articulações (destruição progressiva de estruturas cartilaginosas e ósseas); formação de nódulos subcutâneos. 1% da população mundial é afetada; 3 a 5 x mais mulheres afetadas. Linfócitos B das membranas sinoviais produzem auto-Ac contra proteínas das articulações. Causas: Fatores hormonais; agentes infecciosos como Mycoplasma, Vírus da Rubéola, CMV, Herpes, Parvovírus B19, EBV e Mycobacterium tuberculosis. Presença de MHC-II: HLA-DR4 e HLA DR1. Testes laboratoriais: Fator Reumatóide (FR)- Presente em 70% dos pacientes. Anti-CCP (peptídeo citrulinado cíclico) Sensibilidade de 80%. Especificidade acima de 90%; reagente antes do FR e sinais clínicos (Anticorpos dirigidos contra a citrulina (aminoácido) (anti-CCP) são encontrados no líquido sinovial de pacientes com AR). *Anticorpos dirigidos contra a citrulina (aminoácido) (anti-CCP) são encontrados no líquido sinovial de pacientes com AR. 
Doença Autoimune órgão-específica:
Doença de Graves: Sintomas - ansiedade, intolerância ao calor, fraqueza, palpitações, sudorese, perda de peso. Hipertireoidismo e oftalmopatia. Os pacientes apresentam Ac que reconhecem o hormônio estimulador da tireóide (TSH), o que leva à ativação contínua da tireóide, aumento de T3, T4 e redução do TSH. Teste: Dosagem de anticorpos anti-receptores de TSH – TRAB
Diabete Tipo I: linfócitos T autorreativos e anticorpos anti–células b do pâncreas - sem produção de insulina, sem consumo de glicose. Testes: Glicose sérica, curva glicêmica, exames de urina. Anticorpos anti-células da ilhota (ICA).
Anemia Hemolítica Autoimune: Anticorpos contra Ag dos eritrócitos. Teste laboratorial: Coombs direto
 
Trombocitopenias Autoimunes: Púrpura Trombocitopênica Autoimune - Anticorpos contra Ags de superfície das plaquetas. Teste: Anticorpos anti-plaquetas.
Doença celíaca: distúrbio no intestino delgado, com má absorção e intolerância ao glúten. Causas: formação de auto-anticorpos, pré-disposição genética. Associação com HLA-B8, DR3, DR7. Adv12 sensibiliza o hospedeiro geneticamente predisposto ao glúten através de mimetismo molecular. Manifestações clínicas: diarréia. Teste: Ac anti-endomísio.
Anemia perniciosa: Deficiência de vitamina B12 em decorrência da má-absorção. Reações auto-imunes intervindo na absorção da vitamina B12. A absorção da vitamina B12 requer o fator intrínseco (IF) produzido no estômago. Em 90% dos pacientes a deficiência da absorção ocorre por Acs anti-IF. Ac bloqueador: liga-se ao fator intrínseco (IF) impedindo a ligação da B12.
Dosagem de Autoanticorpos - Ensaio de Quimioluminescência: passos
Uma miscroesfera é revestida com anticorpo monoclonal contra antígeno analisado;
Adição de soro do paciente, que é incubado com agitação intermitente;
Lavagem para retirada do antígeno não fixado;
Adição de anticorpo monoclonal específico para o antígeno pesquisado, conjugado a enzima;
Incubação do conjugado e mais uma lavagem para tirar o anticorpo não fixado;
Adição do substrato da enzima, em seguida, incubação;
A adição de substrato quimioluminescente sobre hidrólise na presença da enzima, produzindo substâncias instáveis que geram emissão de fótons (luz).
Aula 6: Imunologia de Tumores
Tumor: células que, quando expostas a produtos químicos, radiação, infecção de certos vírus ou mutações, podem começar a se proliferar de maneira anormal (exagerado), produzindo assim, tumor ou neoplasma. Crescimento monoclonal e desregulado. 
Benígno: anormal, mas ordenado. Malígno: desordenado, Sendo que esse tem um inicio de crescimento tumoral desordenado seguido de angiogênese (formação de vasos na “massa” tumoral) e metástases. 
Mecanismos de defesa: Reparo de DNA, ação de enzimas para eliminação de substâncias cancerígenas, sistema imunológico
Imunologia Tumoral: é o estudo de propriedades antigênicas das células transformadas, da resposta imunológica do hospedeiro contra essas células, das consequências do crescimento das células malignas para o hospedeiro, dos meios pelos quais o sistema imune deve ser modulado para erradicar as células tumorais. Um grande problema para o hospedeiro consiste na semelhança dessas células com as células sadias
Causas dos tumores: 
Mutações espontâneas: mutações randômicas (casuais), rearranjos gênicos;
Mutações induzidas: por agentes químicos (aminas aromáticas), por agentes físicos (raios-x, radiações ionizantes, raios ultravioletas), por agentes virais (EBV, HPV) – virais: esses agentes sãode grande interesse à imunologia devido a possibilidade induzirem a expressão de antígenos virais (como proteínas de membrana), pelas células transformadas, reconhecíveis pelo sistema imune do hospedeiro. 
Células tumorais expressam Ag que as distinguem das células normais. Esses antígenos podem ser divididos em 2 grupos: Antígenos tumorais exclusivos: estão presentes somente nas células tumorais, mas não nas células normais do hospedeiro.Técnicas moleculares são eficientes para auxiliar na identificação esses antígenos. Ex.: Detecção do gene Bcr-Abl em pacientes com LMC. Antígenos associados a tumores : podem ocorrer em algumas células normais, porém a expressão quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identificar as células tumorais. Os anticorpos monoclonais são ideais para a identificação desses antígenos. Ex.: PSA, β-HCG. Antígenos oncofetais: são antígenos de diferenciação presentes durante o desenvolvimento fetal, mas que normalmente não são expressos na vida adulta. Esses antígenos, no entanto, são expressos por células tumorais: Alfafetoproteína (AFP) – tumor GI, hepatocarcinoma, antígeno Carcinoembrionário (CEA) - adenocarcinoma colorretal.
Marcadores tumorais de sangue periférico: 
CEA (Ag carcino embriônico): CEA - glicoproteína encontrada em células do trato gastrointestinal e fígado de fetos (2-6 meses). Aproximadamente 90% dos pacientes com câncer colorretal possuem níveis aumentados de CEA no soro; em alguns adultos normais e em outras patologias podem ser encontrados traços de CEA;
Alfafetoproteína (AFP): AFP está aumentada em células hepáticas fetais, hepatoma primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo . Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau de estadiamento do mesmo, na localização do tumor e das metástases;
Subunidade β da gonadotrofina coriônica (β-HCG): carcinomas de testículo; 
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA): câncer de próstata;
CA 125: câncer epitelial de ovário;
Mecanismos Imunológicos que atuam contra células tumorais: praticamente todos os componentes do sistema imunológico podem contribuir para a defesa contra as células tumorais.
Células T: CD8+: atuam diretamente sobre células tumorais; CD4+: ativam outros componentes do sistema imune. Ativado quando é apresentado um antígeno por uma APC. IL-2, IFN-γ e TNF são as principais citocinas envolvidas;
 Células B: anticorpos (IgM, IgG) ligam-se a membrana da célula ATIVAÇÃO do complemento poros na membrana perda da integridade osmótica e lise. Os Ac podem agir tanto fixando complemento quanto promovendo a ADCC (citotoxidade mediada por anticorpo);
Células NK: células efetoras da imunidade inata; têm um papel decisivo na eliminação de: células infectadas por vírus e células tumorais. Produzem citocinas pró-inflamatórias como IFN-y e TNF. Representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das células tumorais. Sua ação é mediada pela liberação de fatores citotóxicos ou de granzinas e perforinasélulas transformadas comumente apresentam uma quantidade diminuída de MHC-I e é esse o sinal para as NK. 
Macrófagos: são importantes na iniciação da resposta imune por desempenharem o papel de APC. Além disso, podem atuar diretamente como células efetoras mediando a lise do tumor - Macrófago ativado. As principais citocinas envolvidas na ativação dos macrófagos são: INF-γ, IL-4 e TNF. Os macrófagos ativados podem produzir fatores citotóxicos que levam a destruição da células tumoral. Destruição tumoral ocorre por liberação de lisozimas, radicais livres de óxido nítrico, TNF: necrose por trombose nos vasos tumorais.
Mecanismos de escape de células tumorais: 
Imunoseleção: Mutações ao acaso. Ocorre devido a instabilidade genética, produção de células tumorais que não são reconhecidas como estranhas pelo sistema imune.
Fatores solúveis: As células tumorais secretam substâncias que suprimem diretamente a reatividade imunológica. 
Tumores secretam moléculas imunosupressoras.
Tumores secretam antígenos solúveis que bloqueiam os anticorpos
Tolerância: quando os antígenos tumorais não diferem dos antígenos celulares (tolerância). Leva a apoptose ou anergia das células T.
Células Treg: podem suprimir as respostas das células T aos tumores.
Perda de MHC: falta ou inibição de MHC I 
Aula 7: TCTH E MECANISMOS DE DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO – DECH
TCTH (transplante de células tronco hematopoiéticas) é uma opção de tratamento potencialmente curativa; ratamento de escolha para doenças malignas e não malignas, em doenças hematopoiéticas.
Conceito: Substituição da Medula Óssea doente por Células Tronco Hematopoéticas Saudáveis
Fonte de CTH: Medula óssea, células T periféricas, cordão umbilical.
Aférese: coleta seletivamente o componente sangüíneo que se deseja. Quatro ou 5 dias antes da aférese, o doador recebe um medicamento para aumentar o número de células-tronco liberadas na corrente sangüínea. Em aférese, o sangue é removido através de uma grande veia no braço. O sangue passa por uma máquina que remove as células-tronco que são armazenadas, e é então devolvido ao doador através de um acesso pelo outro braço.
Tipos de transplante: 
Transplante Autólogo
Transplante Alogênico
Transplante Singênico 
Doador: aparentado, aparentado com Mismatch, não-aparentado
Como é feito o TCTH? 
- Etapas:
Condicionamento (específico para cada patologia)
Coleta e Infusão das Células
Espera pela “Pega” (PEGA: Média de 17 dias do transplante até a pega. Pega Início da Hematopoese com medula do doador. PEGA Reconstituição imune )
Doença Enxerto Contra o Hospedeiro – DECH
TCTH e DECH: alta morbi-mortalidade no campo dos TCTH alogênicos; pele, TGI e/ou fígado. Consequência da interação entre células apresentadoras de Ag do receptor com células T maduras do doador. A DECH pode ocorrer apesar da profilaxia imunossupressora agressiva, mesmo quando o doador é perfeitamente HLA idêntico. 
Fatores de risco
	Doa dor
	Receptor
	HLA – compatibilidade
	Idade
	Sexo imcompatível (FM)
	Regime de condicionamento
	Aloimunização
	Prevençã de GvHD
	Fonte de SC (???)
	
*** A incidência média de significância clínica de DECH (II-IV) é em torno de 40%, mas pode variar de 10-80% de acordo com os fatores de risco. 
Tipos de DECH: 
Aguda: primeiros 100 dias após Transplante de Medula Óssea (TMO) alogênico. Tríade: dermatite, hepatite e enterite. Grau: I, II, II e IV;
Crônica: 100 dias após o TMO. Características semelhantes as doenças auto-imunes. Progressiva, quiescente ou sem precedentes. Limitada ou extensa. 
As formas clinicamente relevantes, graus II a IV, ocorrem em aproximadamente 20% a 50% dos pacientes que recebem células progenitoras de um irmão HLA-idêntico e em 50% a 80% daqueles que recebem estas células de um irmão com uma ou mais incompatibilidades HLA de doador não-aparentado.
DECH crônica pode ocorrer como uma extensão da DECH aguda (progressiva), após um intervalo livre da doença (quiescente) ou sem precedente (de novo). Ela pode ser classificada em limitada ou extensa, dependendo dos órgãos atingidos. 
Testes de Histocompatibilidae: testes de histocompatibilidade e regimes imunossupressivos reduziram os índices da falha na pega do enxerto. Os transplantes com doadores portadores de HLA idênticos (antígenos de histocompatibilidade ou HLA, também conhecidos como antígenos do complexo de histocompatibilidade maior ou MHC) melhoraram muito o transplante e diminuíram a mortalidade da DECH.
DECH: resultado do reconhecimento de antígenos HLA dos tecidos do receptor pelas células T implantadas do doador. A limitação do número de diferenças nos alelos do HLA entre doador e receptor minimiza a ocorrência de DECH. 
De fato, em sua maior parte, os transplantes de medula óssea humana são realizados entre irmãos ou indivíduos da população completamente idênticos nos principais loci HLA. Em transplantes de células progenitoras hematopoéticas, o sistema imune do receptor deve sofreruma ablação praticamente total, para não haver rejeição das células transplantadas. As células efetoras podem ser linfócitos T citotóxicos e células NK, e os alvos, as moléculas (em geral as clássicas) codificadas pelos genes ligados ao CPH. Contudo, as células do enxerto podem elaborar uma resposta de rejeição contra o receptor, causando a DECH, que se constitui na principal limitação ao uso do transplante de medula óssea.
Antígenos de histocompatibilidade secundários (mHag): são peptídeos associados ao HLA, originários de regiões polimórficas de proteínas presentes nas células-alvo do receptor (Ag mitocondriais, Ag associados ao cromossomo Y, Ag associados ao sistema ABO). Em Transplantes HLA-idênticos, as reações imunológicas vistas na DECH são mediadas por estes antígenos secundários. O antígeno específico masculino H-Y, codificado pelo cromossomo Y, está envolvido na maior susceptibilidade à DECH em transplantes HLA-idênticos entre indivíduos de sexos diferentes. Um estudo recente demonstrou a contribuição da diferença de sexos entre doador e receptor na recaída da doença ou DECH.
Imunofisiopatologia da DECH: a DECH resulta da ativação do linfócito T derivado do doador por antígenos de histocompatibilidade oriundos de tecidos do hospedeiro. 
Imunofisiopatologia da DECH aguda (DECHa):
EFEITO DE CONDICIONAMENTO: A translocação de lipopolissacarídeo (LPS) em toda a mucosa intestinal danificada ativa o sistema imune inato e promove a cascata de citocinas inflamatórias. 
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T DO DOADOR: Neste meio, linfócitos T Naive transplantados do doador (e outros compartimentos celulares) interagem com APCs hospedeiras, Esta ativação gera a liberação de citocinas, tais como IFN-g, IL-2 e TNF-a, conduzindo a expansão de células T.
FASE EFETORA: cascata de múltiplos efetores - Ativação do Sistema Imune (Células T citotóxicas, NK, Linfócitos granulares grandes. Interações de respostas do sistema inato (LGL) e adaptativa (alorreativas células T) levam a danos nos órgãos. Além disso, tem sido recentemente descrito que populações de células reguladoras, incluindo células T regulatórias (Treg), as APC reguladoras e talvez células-tronco mesenquimais também interajam.
Imunofisiopatologia da DECH crônica (DECHc): características parecidas com distúrbios imunológicos e auto-imunes (esclerodermia, síndrome de Sjögren, cirrose biliar primária, bronquiolite obliterante, citopenias e imunodeficiência). Sintomas aparecem no prazo de 3 anos após TCTH alogênico e são geralmente precedidos por uma história de DECHa. Manifestações: limitada a um único tecido ou generalizado. Consequências: contraturas articulares, perda de visão, estágio final da doença pulmonar crônica e imunossupressão profunda. Principal causa de morbi-mortalidade tardia em sobreviventes transplantados.
Riscos para DECHc: Idade do paciente, doadores do sexo feminino para receptores do sexo masculino, doadores não aparentados ou HLA-incompatível, utilização de CTSP (célula tronco sangue periférico) como uma fonte de células tronco. 
Evidências sugerem que esta síndrome seja mediada por linfócitos T do doador, que reconhecem diferenças alogênicas presentes nos antígenos secundários do receptor e/ou por linfócitos T, que são primariamente auto-reativos e reconhecem antígenos compartilhados pelas células do doador e receptor. Esteslinfócitos T ativados são capazes de levar à lise da célula alvo e à produção de citocinas. IL-4 e IFN-γ são produzidos por estas células e podem ser a causa da disfunção imunológica associada com esta síndrome, incluindo a produção de auto-anticorpos. 
Padrão de células T e citocinas na DECH
Terapia para DECHa: Imunossupressão, com a expectativa de instituir a imunotolerância doador-receptor sem anular o enxerto-versus-linfoma/leucemia (EVL). Terapia de primeira linha: corticosteroides . 60-70% - Respondem ao tratamento da DECHa com uso de corticoides. Pacientes resistentes: poucas opções de tratamentos, não há protocolo estabelecido; sobrevida em 2 anos de TMO é de 10%.