Farmacogenética e Farmacogenômica

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20/06/2014 
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Universidade Federal de Pernambuco 
Centro de Ciências Biológicas 
Departamento de Bioquímica 
Aula Teórica: 
Farmacogenética e Farmacogenômica 
Disciplina: Biologia Molecular 
Curso: Ciências Farmacêuticas 
 
Profa. Dra. Maira Galdino da Rocha Pitta 
Diferença entre farmacogenética e 
farmacogenômica 
Alguns veem a farmacogenômica como uma disciplina mais 
ampla, englobando a farmacogenética. Enquanto outros a veem 
como uma sub-disciplina da farmacogenética… 
 
Este debate fez com que o EMEA (European Medicines Agency) 
publicasse: “Position Paper on Terminology in 
Pharmacogenetics’’ em 2002 
Diferença entre farmacogenética e 
farmacogenômica 
=> Farmacogenética pode ser descrita como o estudo 
do efeito das diferenças genéticas entre indivíduos (o 
genótipo) sobre as respostas aos fármacos (fenótipo) . 
=> Farmacogenômica é o exame das variação 
interindividuais (em todo o genoma ou em um grande 
número de genes) com o objetivo de encontrar novos 
alvos terapêuticos ou para identificar diferenças entre a 
expressão de genes e da resposta a compostos 
químicos diferentes. 
A utilidade de diagnóstico em farmacogenômica 
vem da capacidade de determinar por um teste 
genético a probabilidade de um medicamento de 
induzir efeito tóxico em uma população 
Perfil genético com toxicidade para a dose 
usual do tratamento A: deve-se tratar o 
paciente com baixa dose do tratamento A 
ou com fármaco alternativo B 
Perfil genético favorável a resposta ao 
tratamento A e B 
Perfil genético favorável a resposta ao 
tratamento C e D 
Origem da Farmacogenômica: 
há muito tempo se acredita que a resposta aos medicamentos varia em 
função da história familiar... 
Origem da Farmacogenômica: 
 510 a.C.: Pitágoras observou efeito tóxicos 
(hemólise aguda) da fava (Vicia faba) (planta da 
família das leguminosas) em alguns indivíduos 
 
 
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Origem da Farmacogenômica 
 No meio do século XIX: Gregor Mendel 
propõem o principio da hereditariedade (as 
leis de Mendel), introduz o conceito de 
genes dominantes e recessivos para explicar 
que certas características podem não estar 
presentes em uma geração e aparecerem na 
outra 
Origem da Farmacogenômica 
 1902: Archibald Garrod, médico inglês, 
emprega o termo ‘Erros inatos do metabolismo’ 
para definir aquelas doenças causadas por 
algum erro no metabolismo genético e emprega 
o termo ‘individualidade química’, que os genes 
apresentam um papel importante no efeito dos 
medicamentos 
Origem da Farmacogenômica 
 1932: Sryder faz o primeiro estudo sobre 
um SNP e apresenta um trabalho sobre a 
resposta a feniltiocarbamida (capacidade de 
alguns indivíduos de sentirem o gosto deste 
composto) 
Origem da Farmacogenômica 
 1957: Kalow e Staron caracterizaram a deficiência da enzima colinesterase no soro de 
alguns indivíduos, 
 
Observou 'apnéia (interrupção da respiração) prolongada', provocada pelo composto 
succinilcolina. Esse medicamento é usado durante a anestesia geral para causar relaxamento 
('paralisia') da musculatura esquelética, especialmente dos músculos respiratórios. 
Normalmente, os efeitos da succinilcolina duram apenas alguns minutos, devido à sua rápida 
destruição pela enzima colinesterase, presente no plasma sangüíneo. Quando a infusão é 
interrompida, a grande maioria dos pacientes volta a respirar espontaneamente em poucos 
minutos. No entanto, em alguns casos isso só ocorre após muitas horas, ou seja, há uma 
'apnéia prolongada'. Kalow demonstrou que isso se deve a alterações do gene da 
colinesterase, que se torna incapaz de destruir a succinilcolina. 
Origem da Farmacogenômica 
 1959: Vogel aplica o termo 
‘farmacogenética’ 
 1962: Kalow publica a primeira 
monografia em 
‘farmacogenética’´- 
Pharmacogenetics: heredity and 
the response to drug 
Origem da Farmacogenômica 
 1980: Weinshiboum e Sladek 
descobriram o polimorfismo 
genético da tiopurina-
metiltransferase (TPMT), que é 
uma enzima do citocromo p450 
 1977: Smith publica o primeiro 
estudo sobre o papel das 
enzimas do citocromo p450 que 
afetam o metabolismo dos 
medicamentos 
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Origem da Farmacogenômica 
 1985: PCR permite que 
sequencias genéticas sejam 
amplificadas 
 1991: Criada a revista 
Pharmacogenetics 
 1997: O nome 
farmacogenômica 
aparece na literatura 
Origem da Farmacogenômica 
 2000: Criação do site 
‘PharmGKB’, construida pelo 
National Institutes of Health 
Pharmacogenetics Research 
Network 
2003 
A sequencia do genoma humano está 
praticamente pronta 
 Início do projeto ‘HapMap’ para construção 
de um mapa dos grupos de correlação 
 A FDA: diretrizes para publicação de dados 
farmacogenéticos 
 
Origem da Farmacogenômica 
 2004: 
Caracterização 
de >1,8 milhões 
de SNPs 
 Resumo: há muito tempo se sabe que pacientes tratados com as mais 
diversas drogas apresentam variabilidade de resposta e de susceptibilidade 
a toxicidade a medicamentos. 
 
 Uma proporção considerável de pacientes tomando uma dose 
padronizada de determinado medicamento não responde, responde apenas 
parcialmente ou experimentam reações adversas ao medicamento. 
 
 Nos Estados Unidos, mais de dois milhões de hospitalizações e 100.000 
mortes por ano são decorrentes de reações adversas a medicamentos (Lazarou J, 
Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. 
JAMA 1998;279(15):1200-5.) 
 
 ~ 4% de todos os novos medicamentos lançados são retirados do 
mercado devido às reações adversas (Jefferys DB, Leakey D, Lewis JA, Payne S, Rawlins MD. New active 
substances authorized in the United Kingdom between 1972 and 1994. Br J Clin Pharmacol 1998;45(2):151-6.) 
 
 
 
Configurando uma situação desastrosa 
para a indústria farmacêutica, que gasta 
milhões de dólares para desenvolver um 
novo produto. 
Origem da Farmacogenômica 
 É de grande importância o estudo dos aspectos que 
podem influenciar as respostas aos medicamentos e os fatores 
que podem levar às reações adversas. 
 
 
 As variações na resposta ao tratamento podem ser 
decorrentes de vários fatores tais como doenças, diferenças 
na farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos, 
fatores ambientais e fatores genéticos. 
 
Origem da Farmacogenômica 
Farmacogenômica / Farmacogenética 
Termos utilizados para estudar as relações entre genes e 
metabolismo dos medicamentos. Estudo das variantes genéticas e 
da resposta aos medicamentos 
Objetivos e aplicações: 
 Descobrir as variantes associadas na predisposição genética as doenças 
 Adaptação individual aos tratamentos em função das capacidades metabólicas 
de cada um 
 Definir qual molécula com potencial terapêutico pode ser eficaz em um 
indivíduo e não mais em uma população 
 Determinar os pacientes que potencialmente não responderão ao tratamento 
 Identificar os pacientes que podem desenvolver um efeito secundário a um 
medicamento 
 Desenvolver testes genéticos para predizer a eficácia do tratamento 
 Compreender as variações éticas ou raciais na resposta aos medicamentos 
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Conceitos gerais aplicados a 
Farmacogenômica / Farmacogenética 
 Genoma humano, Genes e Polimorfismos 
genéticos 
 
 
 Aspectos básicos da farmacocinética: 
Biotransformação e metabolismo de fase I e II 
Genoma humano 
 O genoma humano é um 
genoma (do grego geo: que 
forma e ma: ação) do Homo 
sapiens, é a sequência dos 23 
pares de cromossomos, do 
núcleo de cada célula humana 
diplóide. Dos 23 pares, 22 são 
cromossomos autossômicos e 
um par é determinante do 
sexo (o cromossomo X nas 
mulheres e o cromossomo Y 
nos homens). 
Genoma humanoGene: Unidade estrutural e funcional do 
genoma 
Polimorfismos Genéticos 
 Os genes são constituídos 
basicamente de DNA, que é uma 
molécula enorme, composta de 
seqüências complexas de 
nucleotídeos. 
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Polimorfismos Genéticos 
 Variações nas seqüência de nucleotídeos ocorrem na população geral de 
forma estável, sendo encontradas com freqüência de 1% ou superior, 
são denominadas polimorfismos genéticos (Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, Lewontin RC, Gelbart 
WM. Introdução à Genética. 7a. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2002) 
 
 As formas mais comuns de polimorfismos genéticos são deleções, 
mutações, substituições de base única (em inglês: Single Nucleotide 
Polymorphisms, ou SNP), ou variações no número de seqüências repetidas 
(VNTR), micro e minisatélites. 
 
 
Polimorfismos Genéticos 
 O genoma humano possui cerca de 30.000 genes, com um total de 
3,12 bilhões de nucleotídeos, os quais apresentam mais de dois milhões 
de polimorfismos ocorrendo com freqüência de 1 a cada 1.250 pares de 
bases (Venter JC, Adams MD, Myers EW, Li PW, Mural RJ, Sutton GG, et al. The sequence of the human genome. Science 
2001;291(5507):1304-51.) 
Farmacocinética Farmacodinâmica 
O que o organismo 
faz sobre o fármaco 
O que o fármaco faz 
com o organismo 
Aspectos básicos da farmacocinética e farmacodinâmica 
As diferenças quanto às respostas terapêuticas entre os indivíduos geralmente 
estão associadas com polimorfismos genéticos presentes em genes que 
afetam a farmacocinética (atividades de enzimas importantes no 
metabolismo de fármacos) ou a farmacodinâmica (por modificar a afinidade 
do receptor por antagonistas ou agonistas). 
 
 As SNPs podem alterar a expressão e/ou a atividade de sítios de 
ligação de medicamentos, por afetarem a estabilidade do RNA 
mensageiro correspondente, ou modificarem a estrutura 
conformacional da proteína correspondente. Como conseqüência, 
essas alterações podem levar à redução ou aumento da atividade 
da proteína codificada. 
 
 SNPs em genes que codificam transportadores de 
medicamentos, enzimas metabolizadoras de medicamentos ou 
envolvidas na biossíntese e reparo do DNA, poderiam determinar 
a eficácia dos medicamentos e sua toxicidade. 
Resumindo... 
Definição da Farmacocinética (PK) 
 Cinética: objeto em movimento 
 
 Farmacocinética: ciência que estuda o 
movimento do fármaco no organismo 
 
 Para fins didáticos o comportamento 
das subtâncias ativas é dividido: 
Aspectos básicos da farmacocinética Cinética de 
um Fármaco 
no organismo 
Fármaco Livre 
 
Fármaco + Proteínas 
 
Fármaco Livre 
Administração 
ABSORÇÃO 
Local de ação para o 
efeito terapêutico 
Local de ação para o 
efeito colateral 
DISTRIDUIÇÃO 
Fígado: ativação 
ou inativação 
Rins, Pulmoões, 
Vesícula Biliar, … 
METABOLISMO 
EXCREÇÃO 
DEPÓSITO 
Urina, Fezes, 
Ar expirado … 
Tecido adiposo, 
ossos, … 
Aspectos básicos da farmacocinética 
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Aplicação da Farmacocinética (PK) 
 Condição para o uso adequado de fármaco: determinação da via de 
administração, a dose máxima tolerada, variações correlacionadas em 
função da patologia 
 
 Previsão e compreenção dos efeitos colaterais de um fármaco, se 
estes são devido ao acumulo do fármaco no organismo em um 
determinado compartimento (organotropismo) ou então a interações 
medicamentosas a nível dos processos de ADME 
 
 Determinação dos principais sítios de biotransformação 
 
 Determinação das vias de excreção 
 
 Prever ou compreender a duração e intensidade do efeito de um 
fármaco no organismo 
 
Fatores que influenciam a PK 
Caracteristicas do 
paciente 
 Idade 
 Sexo 
 Consumo de alcool 
 Peso corporal 
 Disfunção hepática 
 Insuficiência cardíaca 
 Infecção 
 Fatores genéticos… 
 
Caracteristicas da forma 
farmacêutica 
 Biodisponibilidade / 
Bioequivalência 
 Propriedades físico-
químicas: solubilidade do 
fármaco, grau de ionização, 
tamanho de partícula 
 Excipientes 
 Via de administração 
 Forma farmacêutica… 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Compreenção e aplicação cuidadosa dos princípios da 
farmacocinéticos podem auxiliar no estabelecimento e 
manutenção de quantidades terapêuticas não tóxicas 
dos medicamentosno organismo 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Absorção 
 Assegura a penetração do fármaco no sangue: para tanto o fármaco deve 
atravessar as membranas biológicas 
Proteínas 
transportadoras 
Possuem poros muito pequenos 
(~0,4nm) que não permite a 
passagem da maioria dos 
fármacos 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
 Processo pelo qual os fármacos 
são convertidos a metabólito(s) 
por meio de alterações químicas, 
geralmente sob ação de enzimas 
 
 Envolve dois tipos de 
reações: FASE I e FASE II 
 
 Metabolismo de 1º passagem: 
após um fármaco ser ingerido, ele é 
absorvido pelo sistema digestivo e 
entra no sistema porta hepático 
pela veia porta hepática para o 
fígado antes de atingir o resto do 
corpo 
 
Roden and George, 2001 Nature Rev 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
Reações de FASE I 
REDUÇÃO 
HIDRÓLISE 
OXIDAÇÃO 
 
 Resultam em fármacos inativos ou menos ativos 
 
ou 
 
 Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, 
portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a 
droga original 
 
 Preparam a droga para sofrer a reação de FASE II, pois o grupo 
introduzido na FASE I atua como ponto de ataque para o sistema de 
conjugação 
Hidroxila, amina, carboxil e tiol 
Aspectos básicos da farmacocinética 
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Metabolismo 
Reações de FASE I 
 Enzimas do citocromo p450 
 Foram idenficadas 12 famílias de 
genes do citocromo p450, as enzimas 
codificadas localizam-se no Retículo 
endoplasmático liso 
 As famílias 1, 2 e 3 do citocromo p450 
(isoformas CYP1, 2 e 3) codificam as 
enzimas que participam da maioria das 
biotransformações de fármacos em 
humanos 
=> CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 
2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5 
Aspectos básicos da farmacocinética 
CYP1A2 
 
CYP: Origem humana da isoforma do citocromo p450 
1: Família da isoforma 
A: Sub-família da isoforma 
2: Produto gênico individual na sub-família 
Metabolismo 
Reações de FASE I 
CYP1A2: Isoforma humana do citocromo p450, membro da 1° 
famíla, subfamília A e é segundo produto gênico atribuída àquela 
sub-família 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
Reações de FASE I 
 A oxidação de fármacos pelo 
citocromo p450 requer a presença de 
oxigênio molecular, NADPH e uma 
flavoproteína (NADPH-P450 redutase), 
além do substrato do fármaco (DH) e da 
enzima p450 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
Reações de FASE II 
CONJUGAÇÃO 
ACETILAÇÃO 
GLUCORONIDAÇÃO 
SULFATAÇÃO 
METILAÇÃO 
 
 Os fármacos são conjugados à moléculas pequenas e ionizáveis, como 
sulfatos, aminoácidos, ácido glucorônico, glicina ou ácido glutâmico 
 
 Enzimas: glutationa S transferase, N-acetiltransferase, sulfotransferase 
 
 Originam conjugados mais polares que o composto original, 
que, em regra geral, não são tóxicos e são rapidamente excretados 
 
 Aumenta a eliminação renal do fármaco 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Metabolismo 
Aspectos básicos da farmacocinética 
Fisiológicos 
Idade 
Espécie 
Estado Nutricional 
Genética (Polimorfismos) 
Metabolismo 
FATORES QUE AFETAM A METABOLIZAÇÃO 
Estados patológicos 
Cirrose 
Hepatite 
Insuficiência Cardíaca 
Alcoolismo 
Farmacológicas 
Inibição enzimática 
Indução enzimática 
Aspectos básicos da farmacocinética 
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Aspectos básicos da farmacodinâmica 
Avalia os efeitos biológicos e terapêuticos das drogas e 
seus mecanismos de ação. 
Além de pesquisar os efeitos tóxicos; adversos; tecidos 
atingidos e sistema metabólico. 
Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interação 
com componentes macromoleculares do organismo 
Receptor: componente do organismo com o qual o 
agente químico deve interagir para produzir seus efeitos. 
Interação fármaco-receptor 
Tipos de receptores 
Tipo 1: receptor ligado ao canal iônico 
Na membrana. Ex.: Ach (nos receptores nicotínicos), glutamato 
(receptor NMDA), receptor do GABA 
 
Tipo 2: acoplados a proteína G 
Na membrana. Ex.: Ach (nos receptores muscarínicos); receptores 
adrenérgicos, dopamina, quimiocinas 
 
Tipo 3: ligado a enzima tirosina quinase 
Na membrana. Ex.: receptores de insulina, citocina, receptores de 
vários fatores de crescimento 
 
Tipo 4: receptores nucleares 
No núcleo. Ex.: hormônios esteróides, hormônio tireoideano: T3 e 
T4 
Resumo 
Diferenças inter-individuais devido aos polimorfismos dos 
genes são implicadas nos: 
 
I. Metabolismo de medicamentos 
II. O transporte de medicamentos 
III. Os alvos dos medicamentos (receptores, enzimas...) 
 
 
20% dos medicamentos falham, 
mesmo com as terapias as mais eficazes 
 A taxa de eficácia dos medicamentos 
variam de 25 a 80% 
 
A seguir, veremos alguns polimorfismos 
que podem alterar o metabolismo, o transporte e ou os 
receptores de medicamentos, juntamente com algumas 
implicações clínicas. 
1) Polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo de 
medicamentos 
2) Polimorfismos genéticos que afetam transportadores 
de medicamentos 
3) Polimorfismos genéticos que afetam receptores 
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1) Polimorfismos genéticos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
 Os medicamentos são convertidos em metabólitos mais 
solúveis em água, facilitando sua excreção. 
 
 Polimorfismos nos genes de enzimas que participam do 
metabolismo podem afetar as reações de reações de Fase I 
(oxidação, redução e hidrólise) e as reações de Fase II (reações 
de conjugação, acetilação, glucoronidação, sulfatação e 
metilação). 
 
 Muitos medicamentos clinicamente utilizados são 
metabolizados por enzimas cujos genes exibem polimorfismos 
genéticos, particularmente as várias isoformas do citocromo 
P450. 
 
1) Polimorfismos genéticos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
 O perfil metabólico 
de cada indivíduo pode 
ser alterado por tais 
polimorfismos, assim 
caracterizando os 
seguintes fenótipos: 
metabolizadores 
lentos, 
intermediários e 
rápidos: 
Polimorfismo genético e Metabolismo de fármacos 
Metabolizadores 
lentos 
Metabolizadores 
normais 
Metabolizadores 
rápidos 
1) Polimorfismos genéticos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
1) Polimorfismos genéticos que afetam o 
metabolismo de medicamentos 
 Os metabolizadores lentos, em geral, são indivíduos com diminuição 
ou ausência da enzima metabolizadora, o que pode decorrer de deleção do 
gene ou instabilidade do RNA mensageiro. 
 
 Os metabolizadores intermediários são os que apresentam 
metabolismo “normal”, comum a maioria da população. 
 
 Os metabolizadores rápidos pode ser decorrente de um aumento na 
produção da enzima metabolizadora associado a uma ou múltiplas 
duplicações do gene que codifica a enzima. 
 
 A seguir, estão apresentados exemplos clinicamente relevantes de 
polimorfismos e suas conseqüências no metabolismo de medicamentos. 
O tratamento com varfarina pode ser afetado por um 
polimorfismo presente no citocromo P450 isoforma 
CYP2C9 
 Anticoagulante administrado por via oral amplamente utilizado para a 
prevenção de eventos tromboembólicos: indicado para infarto do miocárdio, 
embolia pulmonar, entre outras 
 
 Devido à baixa faixa terapêutica e risco de complicações hemorrágicas, a 
terapia com varfarina é individualizada através do monitoramento do 
tempo de protrombina normalizado 
 
 Sabe-se que muitos pacientes são extremamente sensíveis aos efeitos 
anticoagulantes, mesmo com baixas doses de varfarina, e que esses efeitos 
exacerbados podem resultar em episódios de sangramentos 
 
 
 A terapia com varfarina tem que ser ajustada devido a grande 
variabilidade resposta dos pacientes a este medicamento 
 
 Esta variabilidade se deve a uma diversidade de fatores, incluindo-se 
adesão terapêutica, doenças sistêmica, interações 
medicamentos, dieta, estágio da doença e variações genéticas 
Varfarina 
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Varfarina 
 
 
 Pelo menos 30 genes estão implicados no metabolismo da 
varfarina: Polimorfismos no gene CYP2C9 e no gene VKORC1 são 
umas das principais causas do fato de cerca de 30% dos pacientes serem 
metabolizadores lentos da varfarina, o que pode resultar em elevadas 
concentrações sangüíneas do medicamento 
 
 A varfarina é hidroxilada a um metabólito inativo, inicialmente, por uma 
enzima hepática do citocromo P450, a CYP2C9. 
 
VKORC1 codifica uma enzima que é implicada na coagulação dependente 
da vitamina K 
 
 
 
 
 
Varfarina 
Variações no gene CYP2C9 faz com 
que alguns pacientes sejam 
metabolizadores lentos deste 
fármaco; 
 e variações genicas em VKORC1 faz 
com que haja uma redução na 
atividade da enzima por ele 
codificada, conseqüentemente há 
uma redução da quantidade 
de fatores de coagulação 
dependente da vitamina K 
Hemorragias 
CYP2C9 
rs1799853 C/T Arg - Cys 
rs1057910 A/C Ile - Leu 
*1/*1: CC 
*1/*2: CT 
*2/*2: TT 
*1/*1: AA 
*1/*3: AC 
*3/*3: CC 
CYP2C9 
rs1799853 C/T Arg - Cys 
rs1057910 A/C Ile - Leu 
*1/*1: CC 
*1/*2: CT 
*2/*2: TT 
*1/*1: AA 
*1/*3: AC 
*3/*3: CC 
Estudos têm demonstrado que polimorfismos 
na CYP2C9 têm sido relacionados a maior 
susceptibilidade a complicações hemorrágicas 
com o tratamento com varfarina e ambos os 
alelos levam a uma redução na atividade 
enzimática. O alelo (*2) C430T está associado a 
uma substituição do aminoácido arginina por 
uma cisteína na posição 144 da enzima, 
enquanto que o alelo (*3) A1075C promove a 
substituição de uma isoleucina por uma 
leucina no aminoácido de número 359 da 
enzima. 
Assim, pacientes portadores de pelo menos 
um desses variantes do CYP2C9 requerem 
menores doses de manutenção da varfarina. 
VKORC1 
rs9923231 (-1639) 
 Pacientes com o VKORC1 -1639 AA apresenta uma redução na atividade da 
enzima por ele codificada, conseqüentemente há uma redução da 
quantidade de fatores de coagulação dependente da vitamina K 
Varfarina 
• Variação genética explica 
aproximadamente 15% da 
variabilidade entre a dose necessária 
para cada pacientes 
 
• A variação gênica depende do 
groupo populacional: 
aproximadamente 20% dos 
Caucasianos; 2% dos Asiáticos e 5% 
dos Africanos 
 
• Pacientes com a variação gênica 
necessita de mais tempo para a 
determinação da dose ideal e vai 
necessitar de uma menor dose 
administrada 
 
• Variação genética explica 
aproximadamente 25% da 
variabilidade entre a dose necessária 
para cada pacientes 
 
• A variação gênica depende do grupo 
populacional: aproximadamente 37% 
dos Caucasianos; 89% dos Asiáticos e 
14% dos Africanos 
 
• Pacientes com a variação gênica tem 
um aumento do risco de overdose 
apos administração deste 
anticoagulante 
 
Metabolismo: CYP2C9 Resposta: VKORC1 
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Varfarina 
Sconce EA, 2005 
 Pacientes com o CYP2C9*2 ou 
CYP2C9*3 são metabolizadores lentos 
da Warfarina 
 Pacientes com o VKORC1 -1639 AA 
apresenta uma redução na atividade 
da enzima por ele codificada, 
conseqüentemente há uma redução 
da quantidade de fatores de 
coagulação dependenteda vitamina K 
Hemorragias *1/*2 e *1/*3 
Varfarina 
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao 
tratamento com inibidores da bomba de prótons 
 A terapia com inibidores da bomba de prótons é utilizada para 
tratamento úlceras pépticas, refluxo gastresofágico e em 
combinação com antibióticos para erradicar a Helicobacter pylori 
(Klok RM, Postma MJ, van Hout BA, Brouwers JR. Metaanalysis: comparing the efficacy of proton 
pump inhibitors in short-term use. Aliment Pharmacol Ther 2003;17(10):1237-45.) 
 
 Esses medicamentos inibem a secreção gástrica do estômago e 
aumentam o pH intragástrico por 24-48 horas de uma forma dose 
dependente. 
 
 
 
 
 
 
 Exemplos de 
medicamentos que 
inibem a bomba de 
próton: 
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento 
com inibidores da bomba de prótons Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com 
inibidores da bomba de prótons 
 O metabolismo hepático dos inibidores da bomba de prótons é catalizado 
pelo citocromo P450 isoforma CYP2C19 e, em menor proporção, pela 
CYP3A4. 
 
 Têm sido descritos na literatura, oito alelos que reduzem a função da 
CYP2C19, e que resultam em três diferentes fenótipos: metabolizadores 
lentos, metabolizadores extensivos heterozigóticos e metabolizadores 
extensivos. 
 
 
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Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com 
inibidores da bomba de prótons Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao 
tratamento com inibidores da bomba de prótons 
1. Os metabolizadores lentos possuem dois alelos não funcionais. 
 
2. Os metabolizadores extensivos heterozigóticos carreiam um alelo 
“selvagem” e um alelo não-funcional. 
 
3. Os metabolizadores extensivos são homozigótigos para os alelos “selvagens”. 
 
 A mesma dose do inibidor da bomba de prótons produz uma maior 
exposição ao medicamento em metabolizadores lentos do que em 
metabolizadores extensivos, enquanto que metabolizadores extensivos 
heterozigóticos tem uma exposição intermediária entre os outros dois tipos de 
metabolizadores. 
 
 
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao 
tratamento com inibidores da bomba de prótons 
 Em termos práticos, após uma dose de 20 mg de omeprazol, 
por exemplo, o pH intragástrico dos metabolizadores lentos foi de 
4,5 
 
 
 
enquanto que o pH de metabolizadores extensivos 
heterozigóticos foi de 3,3, e o pH de metabolizadores extensivos 
foi de 2,119. 
 
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao 
tratamento com inibidores da bomba de prótons 
Conclusão: a genotipagem para da CYP2C19 poderia 
auxiliar no tratamento com inibidores da bomba de 
prótons, principalmente em indivíduos com o fenótipo de 
metabolizadores extensivo, cuja dose deveria ser 
aumentada de duas a quatro vezes. 
Terapia antidepressiva pode ser modulada por 
polimorfismos no citocromo P450 isoforma CYP2D6 
 A CYP2D6 metaboliza a maioria dos antidepressivos tricíclicos 
e tem sido mostrado que a resposta a esses medicamentos 
dependem genotipicamente e fenotipicamente da CYP2D6 
(Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, Wong ML, Licinio J, Roots I, et al. Pharmacogenetics of 
antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of 
drug response. Mol Psychiatry 2004;9(5):442-73.). 
 
 O ajuste das doses desses medicamentos podem variar de 28 
a 60% da dose normal para metabolizadores lentos e de 140% 
a 180% da dosagem normal para metabolizadores ultra-rápidos. 
Existe uma associação entre a falta de resposta terapêutica e o 
fenótipo de metabolizadores ultra-rápidos. 
 
 Ex: Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina, 
Nortriptilina, Doxepina 
 
 
 
Terapia antidepressiva pode ser modulada por 
polimorfismos no citocromo P450 isoforma CYP2D6 
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Terapia antidepressiva pode ser modulada por 
polimorfismos no citocromo P450 isoforma CYP2D6 
 Os polimorfismos na CYP2D6, assim como a maioria dos 
polimorfismos, exibem diferentes freqüências de acordo com 
a etnicidade. 
 
 
Por exemplo: aproximadamente 10% das populações de 
Portugal, Espanha e Itália são metabolizadores ultra-rápidos. 
 
A genotipagem da CYP2D6 em pacientes descendentes de 
europeus, antes do início do tratamento com antidepressivos, 
poderia identificar indivíduos metabolizadores ultra-rápidos e 
não responsivos, levando à modificações da terapia desses 
indivíduos. 
Terapia antidepressiva pode ser modulada por 
polimorfismos no citocromo P450 isoforma CYP2D6 
Importância de polimorfismos genéticos no gene da 
TPMT (Tiopurina metiltransferase) nos tratamentos 
farmacológicos 
 A tiopurina metiltransferase (TPMT) é uma enzima que apresenta 
importante papel no tratamento quimioterápico de leucemias, doenças 
reumáticas, transplante de órgãos e doenças inflamatórias da bexiga. 
 
 A TPMT catalisa a S-metilação (inativação) de uma classe de 
medicamentos chamada tiopurinas onde os principais representantes são a 
mercaptopurina, azatiprina e a tioguanina. 
 
 A TPMT é a via predominante da inativação de tiopurinas em tecidos 
hematopoiéticos. 
 
 Pacientes com alterações genéticas que levam a deficiência da TPMT 
acumulam níveis excessivos do nucleotídeo tioguanina após 
receberem doses padrões de tiopurina 
Importância de polimorfismos genéticos no gene da 
TPMT (Tiopurina metiltransferase) nos tratamentos 
farmacológicos 
 Como resultado, os paciente têm suas concentrações plasmáticas de 
tiopurinas aumentadas a níveis tóxicos, pois a forma inativa de TMPT não é 
capaz de metabolizar o medicamento. 
 
 Alguns polimorfismos genéticos no gene da TPMT afetam a atividade da 
enzima, onde aproximadamente 90% de indivíduos apresentam alta 
atividade, 10% com atividade intermediária devido a heterozigose e 0,3% 
de indivíduos com baixa ou nenhuma atividade devido a dois 
alelos não funcionais. 
 
Importância de polimorfismos genéticos no gene da 
TPMT (Tiopurina metiltransferase) nos tratamentos 
farmacológicos 
 Três variantes alélicos (TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C) 
contribuem com mais de 95% das deficiências nos pacientes. 
 
 Vários estudos têm mostrado que pacientes com deficiência na atividade da 
TPMT tem alto risco de toxicidade hematológica, podendo muitas vezes ser 
fatal. 
 
 Toxicidade hematológica: consiste na redução da produção de 
células do sangue (hemoglobinas, neutrófilos, plaquetas, etc.) 
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Importância de polimorfismos genéticos no gene da 
TPMT (Tiopurina metiltransferase) nos tratamentos 
farmacológicos 
 
 Atualmente, dispõe-se de um teste genético para verificar se 
os pacientes apresentam esta deficiência, e assim a atividade da 
TMPT é monitorada para determinar as dosagens adequadas de 
tiopurinas. 
2) Polimorfismos genéticos que afetam 
transportadores de medicamentos 
 Transportadores ativos na membrana celular importam e 
exportam compostos endógenos e assim, mantêm a homeostase 
celular. 
 
 Os transportadores se localizam principalmente nas células 
intestinais, nas células hepáticas e no epitélio renal, sendo 
responsáveis pela absorção, biodisponibilidade e eliminação de 
vários medicamentos. 
 
 Polimorfismos genéticos podem alterar a expressão ou a 
conformação desses transportadores afetando a afinidade do 
mesmo pelo substrato, o que pode resultar em alterações na 
absorção e eliminação de medicamentos. 
2) Polimorfismos genéticos que afetam 
transportadores de medicamentos 
 
 A glicoproteína-P (GpP), produto do gene ABC1, tem sido 
bastante estudada por ser um transportador de vários 
medicamentos. 
 
 Já foram identificados mais de 28 variantes genéticos no gene 
ABC1, onde um SNP no exon 21(G2677T) e um SNP no exon 26 
(C3435T) são de interesse particular porque eles afetam a 
expressão e a função do transportador 
2) Polimorfismos genéticos que afetam 
transportadores de medicamentos 
 O OATP-C (SCP1B1) é um transportador de grande 
relevância para o transporte de medicamentos que facilitam a 
captação de substratos de medicamentos do sangue para 
dentro dos hepatócitos. 
 
 Um variante genético do OATP-C denominado OATP-C*5 
está associado com uma redução pronunciada no transporte 
de medicamentos. 
 
 
3) Polimorfismos genéticos que afetam 
receptores 
 Os genes que codificam os receptores também apresentam 
polimorfismos que podem alterar a função e a expressão 
dessas moléculas em relação às respostas medicamentosas. 
 
 
Os canais de sódio SCN1 e os receptores 
adrenérgicos- b2 são dois exemplos de receptores que 
apresentam uma importância potencial em relação a 
polimorfismos genéticos e resposta a medicamentos. 
 
 
3) Polimorfismos genéticos que afetam 
receptores 
 Polimorfismos em íntrons dos canais de sódio SCN1 podem 
alterar o receptor e estão relacionados com diferentes 
respostas à carbamazepina, um anticonvulsivamente usado 
em pacientes epiléticos. 
 
 
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3) Polimorfismos genéticos que afetam 
receptores 
 
 Mostrou-se que pacientes homozigotos para o 16Arg apresentam maior 
dessensibilização dos receptores b2-adrenérgicos após infusão contínua de 
isoproterenol. Além disso, pacientes homozigotos para o códon 16Arg e 
27Glu apresentaram reduções na venodilatação após 90 min de infusão do 
medicamento, enquanto que, pacientes homozigotos 16Gli e 27Gln não 
apresentaram tais respostas. 
 
 Também foi observado que o polimorfismo Arg/Gli no códon 16 modula 
a resposta ao albuterol (um broncodilatador agonista de receptores b2-
adrenérgicos) em pacientes asmáticos. 
Duvidas ???