Farmacogenética e citocromo P450

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Farmacogenética e citocromo P450 
O citocromo P450 é uma superfamília de enzimas responsáveis por oxidar um grande número de substâncias para torná-las mais polares e hidrossolúveis. Para desenvolver seu trabalho, você deverá:
a) Explicar qual a importância desse sistema enzimático para o organismo (qual a vantagem de biotransformar as substâncias exógenas para que as mesmas se tornem mais polares e hidrossolúveis?).
Os citocromos P450 são heme-proteínas envolvidas nas biotransformações de vários compostos de origem endógena e exógena. Biologicamente estas enzimas promovem a modificação química de várias moléculas exógenas lipofílicas, que após isso se tornam mais solúveis e de fácil excreção pelo organismo humano. Porém uma consequência é que muitas moléculas, após sofrerem estas modificações (biotransformação), tornam-se muito reativas, podendo causar danos teciduais, além disso, como alguns xenobióticos têm a capacidade de induzir ou inibir a produção de certos citocromos P450, a exposição ou a utilização simultânea de múltiplas drogas na terapêutica podem ter várias consequências, como a perda total ou parcial do efeito farmacológico desejado e danos teciduais no parênquima hepático justificado pelo fato de ser o tecido onde estão presentes os principais citocromos processadores de xenobióticos e por ser um dos locais mais ativos de biotransformação farmacológica. Assim, este artigo aborda de uma forma geral o papel biológico dos citocromos P450 nas biotransformações de xenobióticos com foco nas interferências e mecanismos da atividade destas enzimas no que se refere às interações droga-droga causadas por consequência da atuação deste sistema enzimático sobre estas.
b) Levantar pelo menos dois artigos que falem sobre a relação entre polimorfismos nas enzimas do citocromo P450 e a resposta a diferentes classes de fármacos.
...”Por isso, este polimorfismo pode agravar ainda mais o sistema imunológico de pacientes que já são imunodeficientes devido ao HIV. O efavirens, além de ser um inibidor de
transcriptase reversa também é um potente inibidor competitivo dos CYP2B6 e CYP 2C8, um inibidor moderado de CYP2C9 e CYP2C19 e fraco de CYP3A, mas não inibe CYP1A2,
CYP2A6 e CYP2D6. Logo, o efavirenz pode diminuir consideravelmente a eliminação de fármacos que são metabolizados por CYP2B6 e CYP 2C8 e diminuir a biodisponibilidade de pró-fármacos que são substratos dessas enzimas (XU & DESTA 2013).
Para se evitar a redução da biodisponibilidade dos fármacos por meio de diferentes interações com os citocromos P450, estudos tem sido feitos para se tentar inibir essas enzimas e consequentemente diminuir a velocidade de excreção dos medicamentos. Em um desses estudos se avaliou a capacidade do extrato etanólico da espécie Milletiaaboensis sobre o
citocromo P450 3A, e se essa possível inibição conseguiria aumentar a biodisponibilidade dos
antiretroviraisefavirenz e nevirapina. Com isso, se observou que o extrato inibiu a isoenzima, no entanto, não houve aumento na biodisponibilidade dos dois antiretrovirais (NDUKA et al., 2017), provavelmente, devido à interação desses fármacos com outras enzimas.”
“... As principais enzimas de fase I são as enzimas do citocromo P450 ou CYPs, que estão envolvidas no metabolismo de uma variedade de compostos quimicamente diferentes, endógenos ou exógenos, incluindo fármacos e outros xenobióticos11.
Os fatores que alteram o metabolismo dos fármacos sofrem grande variabilidade inter-individual que com freqüência leva a acentuadas diferenças na extensão do metabolismo e, conseqüentemente, na taxa da eliminação do fármaco e outras características de seu perfil de tempo de concentração plasmática. Tal variabilidade é a principal razão pela qual os pacientes diferem em suas respostas a uma dose padronizada, e deveria ser considerada ao se estabelecer a posologia ideal para um determinado paciente. Uma associação de fatores genéticos, ambientais e de morbidade altera o metabolismo dos fármacos, com a contribuição relativa de cada um dependendo do fármaco em questão.
Vários polimorfismos genéticos estão presentes em muitas enzimas do sistema citocromo P450 (CYP), levando a uma capacidade de metabolização de fármacos diferenciada entre pacientes. O conjunto de polimorfismos mais bem caracterizado são os alelos do gene CYP2D6. Foram identificados cerca de 70 SNPs nesse loco, além de outras variações genéticas de importância funcional, muitas das quais resultando em uma enzima inativa, enquanto outras sendo responsáveis pela redução ou aumento da atividade catalítica. Como resultado, existe quatro subpopulações fenotípicas de indivíduos: metabolizadores lentos (poormetabolizers ou PM), metabolizadores intermediários (IM), metabolizadores extensivos (EM), e metabolizadores ultra-rápidos (UM), com freqüências populacionais variando segundo o grupo étnico. Mais de 65 % dos fármacos comumente utilizados são metabolizados pela CYP2D6, incluindo antidepressivos tricíclicos, neurolépticos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina. A importância clínica do polimorfismo da CYP2D6 está relacionada à maior probabilidade de reações adversas entre os indivíduos PM, pois uma metabolização deficiente acarreta um acúmulo do fármaco no organismo, com aumento de efeitos colaterais. Nos pacientes UM, as posologias habituais também são muitas vezes ineficazes, já que o fármaco é metabolizado tão rapidamente que não permanece tempo suficiente no organismo para fazer o efeito desejado.”
c) Explicar a importância da farmacogenética e da farmacogenômica na individualização da terapêutica medicamentosa, com ênfase nos polimorfismos do citocromo P450.
A alteração das respostas farmacológicas, condicionadas por formas enzimáticas polimórficas,produzirá fenótipos farmacogenéticos variantes, relativos aos efeitos de sub-dose ou toxicidade ao uso de fármacos. Assim a farmacogenética, juntamente com a genômica promete uma farmacoterapia individualizada, pelo estudo genotípico de cada indivíduo, adaptando o fenótipo a resposta segura ao medicamento diminuindo a probabilidade de eventos adversos.