Estrutura e Funções da Hemoglobina

Prévia do material em texto

FACULDADE DE ENSINO SUPERIOR DA AMAZÔNIA REUNIDA
CURSO DE BIOMEDICINA
LORENA PEREIRA SARAIVA BARBOSA
HEMOGLOBINA
REDENÇÃO - PA
2019
LORENA PEREIRA SARAIVA BARBOSA
HEMOGLOBINA
Trabalho submetido a disciplina de Hematologia I como pré-requisito para obtenção de nota no 1° semestre. 
Orientador: Prof.Douglas Weber.
REDENÇÃO-PA
2019
INTRODUÇÃO
As globinas são classes de proteínas globulares que contem um grupo heme em seu interior e por isso, são capazes de transportar gases oxigeno e outros gases. Existem oito tipos de globina: hemoglobina, mioglobina, neuroglobina, citoglobina, globina E, globina X, globina Y e androglobina. Os aminoácidos variam de acordo com a fase de desenvolvimento do organismo (TURGEON ML, 2012). 
A hemoglobina é a proteína responsável pelo transporte de oxigênio dos pulmões para os tecidos, através dos glóbulos vermelhos do sangue. Ela é o componente predominante nestas células e também é a que dá a cor vermelha característica do sangue, pois apresenta ferro em sua composição. Caso haja perdas de hemoglobina a capacidade de transporte de oxigênio aos tecidos é prejudicada. Quando a quantidade de hemoglobina cai abaixo dos valores normais, afirma-se que o indivíduo possui anemia (TURGEON ML, 2012). 
Trata-se de uma estrutura química globular (globina) associada a um grupo heme. O grupo denomina-se porfirina, formado por quatro unidades combinadas ao um íon de ferro em seu estado ferroso (TURGEON ML, 2012). 
A hemoglobina é sintetizada durante a produção das hemácias na medula óssea e realiza a função de transporte de gases entre os tecidos do organismo por meio da circulação sanguínea. Nos alvéolos pulmonares, a hemoglobina se liga a moléculas de oxigênio formando o complexo oxi-hemoglobina (TURGEON ML, 2012). 
Após cumprir sua vida útil, as hemácias morrem e a hemoglobina é degradada. O ferro da molécula é recuperado de volta à medula óssea e usado para produção de novas hemoglobinas. Os produtos restantes da degradação são transformados em bilirrubina e excretados pela bile. Este trabalho discorre sobre a estrutura e funções da hemoglobina, síntese e catabolismo de suas moléculas componentes e transporte de oxigênio (TURGEON ML, 2012). 
HEMOGLOBINA
Essencial à vida, a hemoglobina esta presente em grandes quantidades dentro dos eritrócitos semelhante a uma solução condensada. É sintetizada durante o processo de maturação dos eritrócitos sendo responsável pelo aporte de oxigênio corporal. Possui como função ainda o transporte de gás carbônico dos tecidos
 periféricos para os pulmões onde é excretado. Consiste em uma proteína de quatro monômeros ligados entre si por ligações não covalentes, em uma estrutura quaternária. Cada monômero é formado por uma fração proteica, denominada globina, e por um grupo prostético, o heme (PEÑUELA OA, 2005).
Há vários tipos de globina (α, β, γ, δ, ε) sendo a hemoglobina humana formada por duas globinas alfas e outras duas globinas das outras existentes. Esse arranjo proporciona a existência de diferentes tipos de hemoglobinas. O home constitui-se de quelato de tetrapirrol (protoporfirina IX) juntamente a um átomo de ferro central. Normalmente o ferro se encontra na forma ferrosa (Fe2+) (PEÑUELA OA, 2005).
O ferro do grupo heme liga-se à quatro átomos de oxigênio de cada molécula de pirrol e à histidina proximal da cadeia polipeptídica respectiva. A função da globina não é somente estrutural ou de proporcionar a afinidade do heme para o oxigênio, ela também torna possível a reversibilidade da ligação entre o dois. O átomo de ferro sozinho não é capaz de se ligar reversivelmente ao oxigênio. A globina envolve o heme em uma bolsa hidrofóbica evitando assim a sua oxidação (PEÑUELA OA, 2005).
Quando a hemoglobina se encontra ligada ao oxigênio (com ferro bivalente) recebe a designação de oxi-hemoglobina. Quando não está ligada ao oxigênio denomina-se desoxi-hemoglobina. Quando há a ligação entre as duas moléculas, o oxigênio condiciona alterações na conformação protéica a base de ligações entre monômeros assimétricos (PEÑUELA OA, 2005).
A principal função da hemoglobina é transporta o oxigênio para os pulmões e para os tecidos, além de parte do dióxido de carbono dos tecidos para os pulmões. A quantidade de oxigênio ligado à molécula de hemoglobina possui total relação com a pressão de oxigênio no sangue, notando-se um aumento da saturação da hemoglobina à medida que a pressão aumenta (PEÑUELA OA, 2005).
A variação da percentagem de saturação da hemoglobina e a pressão de oxigênio designam-se curva de dissociação da oxi-hemoglobina e pode ser representada graficamente. O perfil da curva é sigmóide que representa a interação existente entre as quatro subunidades de globina na presença de oxigênio. Sendo assim, quando uma subunidade capta oxigênio induz uma alteração na forma 
tridimensional da hemoglobina favorecendo a captação de outras moléculas de oxigênio pelas subunidades restantes (PEÑUELA OA, 2005).
A curva pode ser influenciada por vários fatores: pH sanguíneo, pressão do gás carbônico, temperatura e concentração do 2,3-bisfosfoglicerato. Os processos de regulação envolvidos são de absoluta importância para a homeostasia do transporte de oxigênio, favorecendo a oxigenação em condições favoráveis (PEÑUELA OA, 2005).
SINTESE DO GRUPO HEME
As porfirinas, compostos tetrapirrólicos cíclicos, atuam na biossíntese do grupamento heme. As mais notáveis são uroporfirina, coproporfirina, e protoporfirina, sendo esta última, componente do grupo heme. As porfirinas formam ainda compostos metabólicos importantes para o metabolismo do organismo, sendo a maioria delas associadas a íons metálicos, denominadas metaloporfirinas. Possuem quatro anéis heterocíclicos ligados entre si por grupos meteno (KAUSHANSKY et al., 2010). 
O início da síntese ocorre na mitocôndria através da ligação de uma molécula de succinil-CoA e uma molécula de glicina, em uma reação catalisada pela enzima aminolevulinato sintetase. A reação gera aminocetoadipato que então é descarboxilado em aminolevulinato. Este passo é limitante para a biossíntese do heme (KAUSHANSKY et al., 2010). 
O aminolevolinato é transportado para o citosol havendo a dimerização catalisada pela enzima ALA desidratase para produzir porfobilinogênio. Ocorre então a condensação de quatro moléculas de porfobilinogênio para produzir o produto intermediário preuroporfobilinogênio que terá dois destinos: isômeros I e III do uroporfirinogênio. O uroporfirinogênio é descarboxilado pela enzima uroporfirinogênio descarboxilase, e no produto gerado há substituição de grupos acetil por grupos metil, passando a ser chamado de coproporfirinogênio (KAUSHANSKY et al., 2010). 
O coproporfirinogênio III volta para o interior da mitocôndria onde dois grupos propiônicos são descarboxilados passando a grupos vinil por ação da enzima coproporfirinogênio oxidase gerando como produto o protoporfirinogênio IX que é um composto incolor. Este logo é convertido em protoporfirina IX. A etapa final ocorre
 quando há inserção de um átomo de ferro no anel tetrapirrólico catalisada pela enzima ferroquelatase (KAUSHANSKY et al., 2010). 
O grupo heme é produzido em pelos tecidos de todos os animais, especialmente na medula óssea e no fígado, sendo fundamental ao transporte de oxigênio, pois representa cerca de 80% da hemoglobina. Existem alterações genéticas na biossíntese do heme que pode levar ao acúmulo de intermediários da via, gerando patologias conhecidas como porfirias (KAUSHANSKY et al., 2010). 
CATABOLISMO DO GRUPO HEME
A grande maioria do grupo heme provém de hemácias senescentes, capturadas pelo sistema retículo endotelial para sofrerem degradação enzimática. Por hora, no organismo humano, são destruídas cerca de 1 a 2 milhões de eritrócitos, o que gera cerca de 6 gramas de hemoglobina e posterior formação de bilirrubina (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011).
A hemoglobina é degrada em globina e grupos hemes, sendo aglobina quebrada em aminoácidos para reutilização no organismo e o heme fagocitado, especialmente pelo fígado, porém também pelo baço e medula óssea, até a formação da bilirrubina. O ferro decorrente do grupo heme é carreado pela ferritina na circulação sanguínea e reutilizado em novos grupos hemes (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011).
O catabolismo do heme ocorre através da abertura do anel tetrapirrol da porfirina através da enzima heme oxidase, que quebra a ponte metenil entre os pirróis I e II. Na reação ocorrem duas oxigenações e o NADPH com o poder redutor libera o átomo de ferro, gás carbônico e biliverdina. A seguir, através da enzima biliverdina redutase ocorre à formação de bilirrubina. O pigmento amarelo formado é carreado até o fígado pela albumina, onde será conjugado e excretado (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011). 
CONJUGAÇÃO DA BILIRRUBINA
A destruição das hemácias no baço libera a hemoglobina, que é fagocitada pelos macrófagos em muitas partes do organismo. Em seguida é captada pelo sistema retículo-endotelial sendo transformado em biliverdina, monóxido de carbono e ferro. Através da enzima biliverdina-redutase é convertida em bilirrubina livre que é liberada gradualmente no plasma (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011). 
A bilirrubina consiste em molécula apolar, lipofílica e insolúvel no plasma sanguíneo, denominada de bilirrubina livre. É nada mais que um tetrapirrol linear constituído por dois grupos dipirrometenos assimétricos conectados por uma ponte de metileno. Cada grupo possui uma cadeia lateral carboxietil que atuam na polaridade, solubilidade e ionização do pigmento (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011). 
Logo após a formação, ela se liga a albumina e é transportada ao fígado onde abandona a proteína plasmática e é conjugada com ácido glicurônico, tornando-se uma molécula polar, solúvel no plasma e hidrofílica. A bilirrubina adentra pela face sinusoidal dos hepatócitos através de difusão facilitada ligando-se a uma proteína citosólica que tem como função transporte e detoxificação. Parte dessa bilirrubina pode se ligar a proteínas citoplasmáticas denominadas ligandinas, o que evita o efluxo para o plasma (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011).
Uma molécula de uridina-difosfato-glicose (UDP-glicose) tranforma-se em UDP-glicucorato pela enzima UDP-glicose desidrogenase. Após isso, se liga a bilirrubina formando o composto bilirrubina diglicuronídeo. Por fim, a bilirrubina conjugada sai dos hepatócitos para os canalículos biliares e é armazenada na vesícula biliar, para ser excretada no duodeno quando necessário. A bilirrubina conjugada é o principal componente da bile (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011).
EXCREÇÃO DA BILIRRUBINA
A bilirrubina conjugada é excretada no duodeno (bile), porém a sua melhor absorção ocorre no intestino grosso onde se reduz a uma série de derivados incolores, chamados de estercobilinogênios. Esta reação é catalisada por desidrogenases presentes em bactérias anaeróbias do cólon. Estas removem o ácido glicurônico, enquanto o pigmento é reduzido a urobilinogênio. A maioria do uribilinogênio é excretado nas fezes, sendo chamado de estercobilina. O organismo absorve uma pequena parte para a circulação portal e reexcretada na bile. Outra pequena parte (1 a 5%) volta para a circulação geral, por via enterro-hepática, e é excretado pelo rim (urobilina) (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011).
Sob condições normais a taxa de produção da bilirrubina se equivale a taxa de captação hepática, conjugação e excreção biliar. Ou seja, quase a mesma 
quantidade de bilirrubina que é produzida, também é utilizada. Sendo assim, quando a produção ocorre em maior escala que a excreção, ocorre a hiperbilirrubinemia. O aparecimento de pigmento amarelo nos tecidos, denominado icterícia, é decorrente do quadro de hiperbilirrubinemia. As causas podem ser pré-hepática, hepática e pós-hepática (BAIN BJ, BATE I, LAFFAN MA, LEWIS SM, 2011).
SÍNTESE DA GLOBINA
Durante o desenvolvimento genético normal acontecem mudanças na expressão dos genes responsáveis pelos tipos diferentes de hemoglobinas humanas. Durante o período embrionário são encontradas as hemoglobinas Gower I, Gower II e Portland. Já no período fetal encontra-se a hemoglobina F (Hb F) e durante a vida adulta, encontram-se as hemoglobinas A1 e A2 (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008).
As mudanças entre as diferentes hemoglobinas relacionam-se com a organização dos genes da globina, uma família multigênica separada em dois grupos no cromossomo 16 para os genes α, e cromossomo 11 para os genes β. O primeiro grupo inclui os genes para as cadeias zeta, alfa e teta. Já o segundo é constituído por genes que codificam as cadeias épsilon, gama, delta e beta. Os genes são ativados em ordem linear onde estão distribuídos nos cromossomos (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008). 
A regulação dos genes dispostos envolve duas classes de elementos. A primeira consiste em elementos regulatórios (cis) que são sequências dentro ou ao redor dos próprios genes (promotores, silenciadores e acentuadores) ou distantes como o Locus Control Region (LCR). A segunda envolve fatores de transcrição (elementos trans) ubíquos ou específicos que interagem entre si formando uma complexa rede de interações proteína-proteína e DNA-proteína (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008). 
PROMOTORES
A transcrição gênica depende do complexo da RNA polimerase em regiões específicas à montante dos genes, denominada promotores. As sequencias TATA e CCAAT são fundamentais para o correto direcionamento da transcrição dos genes (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008). 
ACENTUADORES
Capazes de aumentar a expressão de um determinado gene, muito além do que poderia ser direcionado apenas pelos promotores gênicos, independente da distância e orientação. Podem ser localizados nas proximidades dos genes, dentro dos próprios genes, ou a centenas de pares de bases distantes dos promotores (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008).
SILENCIADORES
Estes elementos se ligam as proteínas repressoras de transcrição que interferem na atividade dos promotores gênicos, diminuindo a sua expressão (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008).
DEMARCADORES
Delimitam regiões de cromatina aberta e fechada permitindo as conformações estáveis correspondentes (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008). 
ISOLADORES
Protegem uma região de efeitos negativos de heterocromatina localizada em sua extremidade e podem servir como demarcadores que flanqueiam ou delimitam um domínio ativo de cromatina (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008). 
LCR (Locus Control Region)
Dirige uma alta expressão dos genes ligados de maneira específica (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008).
FATORE DE TRANSCRIÇÃO
Os fatores mais importantes incluem NF-E2, um heterodímero composto por proteínas contendo zíper de leucina que interage com sítios hipersensíveis do LCR (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008).
PYR
O complexo remodelador de cromatina PYR liga-se a uma sequência de DNA rica em pirimidinas. A região pode compreender o elemento demarcador dos subdomínios fetal e adulto e a ligação pode influenciar na conformação da cromatina local modificando a expressão dos genes de globinas (PHIN H, VOON J, VADOLAS J., 2008).
SÍNTESE DA HEMOGLOBINA
O tetrapirrol, inicialmente em uma conformação espacial em formato de cruz, é chamado de protoporfirina IX e sua conformação facilita o encaixe de um íon ferroso na estrutura, formando o radical heme, envolto pela globina formando uma subunidade alfa e beta de hemoglobina. A conformação cria um sítio ativo de ligação com o oxigênio que passa por dentro da proteína globular e chega ao meio onde se liga ao radical heme, este é o que transporta a molécula de oxigênio (SARGENTO L., 2007).
Para a formação da hemoglobina é necessário unir duas subunidades alfas e duas beta. Cada subunidade se liga a uma molécula de oxigênio sendo a primeira ligação a mais difícil. A cada ligação a hemoglobina muda sua conformação expondo os radicais heme (SARGENTOL., 2007). 
Alguns fatores como temperatura baixa, pH alcalino, pressão parcial de oxigênio abaixo de 80 mmHg, favorecem a ligação do oxigênio com a hemoglobina. A concentração sanguínea de CO2 elevada dificulta a ligação pois o pH diminui e compete com o oxigênio por espaço (SARGENTO L., 2007).
HEMOGLOBINA EMBRIONÁRIA
Os eritrócitos imaturos do embrião humano produzem três tipos de hemoglobina no saco vitelínico: Hb Gower 1, Hb Gower 2 e Hb Portland. As hemoglobinas Gower possuem baixa afinidade por oxigênio o que possibilita a rápida liberação deste na fase embrionária. Já a Hb Portland apresenta uma alta afinidade para o oxigênio, derivada da gama-globina presente em sua composição. Sua presença, porém é mais significativa na transição entre o embrião e o feto (SARGENTO L., 2007).
Em situações normais, as duas hemoglobinas Gower desaparecem após o 2° mês de gestação e a HB Portland pode perdurar até o nascimento, porém em quantidades bem reduzidas. Essas hemoglobinas embrionárias começam a ser substituídas pela Hb F por volta dos 14 dias de desenvolvimento, após a fixação da placenta. Os eritrócitos de um adulto normal não possuem Hb embrionárias (SARGENTO L., 2007).
 HEMOGLOBINA FETAL
É considerada a mais importante durante a vida intra-uterina. Possui afinidade por oxigênio superior a HB A, o que facilita a troca de oxigênio entre a mãe e o feto. A Hb F surge por volta da quinta semana de gestação e dura vários meses após o nascimento. Associa-se a eritropoiese hepática, pois a medula óssea só torna-se primariamente hematopoiética entre as 18 e 24 semanas de gestação. É constituída por duas cadeias alfa e duas gamas. A talassemia Beta-delta consiste na persistência dessa hemoglobina na vida adulta. A Hb Fetal constitui 100% da hemoglobina do sangue devido à ausência de síntese da hemoglobina A1 e A2 (SARGENTO L., 2007).
A persistência dessa hemoglobina abrange uma variedade de condições associadas a produção da mesma após o período neonatal, porém com ausência de anormalidades patológicas importantes. Os portadores de Hb S possuem uma predisposição à persistência da hemoglobina fetal. Nesses casos a falcização não ocorre facilmente, pois a Hb F exerce uma ação de proteção contra a oxigenação nas células vermelhas (SARGENTO L., 2007).
HEMOGLOBINA A1 E A2
A hemoglobina A1 constitui cerca de 98% da hemoglobina total nos eritrócitos adultos. A variante A2 também se faz presente em pequenas quantidades. A Hb A1 é constituída por duas cadeias alfa e duas cadeias beta. Sendo assim, 40 semanas após o nascimento o bebê apresenta percentagens de Hb próprias do adulto (SARGENTO L., 2007). 
LIGAÇÃO COM O OXIGÊNIO
O sangue transporta diariamente aproximadamente 600 litros de oxigênio por todos os tecidos do organismo, porém somente uma pequena fração é transportada pelo plasma sanguíneo devido a alta solubilidade do oxigênio em soluções aquosas. Quase todo o oxigênio transportado está ligado à hemoglobina (CHAMPE, P. C.; HARVEY, R. A.; FERRIER, D. R., 2006).
Ao passarem pelos pulmões, os eritrócitos têm suas moléculas de hemoglobina saturadas em 96% de oxigênio liberado gradualmente para o organismo. A saturação de oxigênio no sangue venoso e de apenas 64%, sendo assim o sangue libera para o tecido cerca de um terço do oxigênio transportado. O 
processo de oxigenação da hemoglobina ocorre em quatro estágios. Inicialmente a molécula esta desoxigenada e a molécula de 2,3- disfofoglicerato está situada entre as duas globinas betas. Logo após inicia-se a oxigenação dos grupos heme das duas globinas alfas, sequencialmente (CHAMPE, P. C.; HARVEY, R. A.; FERRIER, D. R., 2006).
O terceiro estágio é caracterizado pela conformação tetramérica causada pela ligação ao oxigênio que após ligar-se as globinas alfa passa a ligar-se as globinas betas. Por fim, a oxigenação ocorre sequencialmente no grupo heme das globinas beta completando assim a oxigenação da hemoglobina (CHAMPE, P. C.; HARVEY, R. A.; FERRIER, D. R., 2006).
O aumento de CO2 induz a liberação de oxigênio pela hemoglobina (efeito Bohr). Quando o metabolismo tecidual esta aumentado libera-se produtos ácidos que ocasionam a queda do pH, permitindo a liberação do oxigênio. Quando o pH se elevam ocorre a diminuição da liberação do oxigênio (CHAMPE, P. C.; HARVEY, R. A.; FERRIER, D. R., 2006).
HEMOGLOBINOPATIAS
Consistem em doenças monogênicas de transmissão autossômica recessiva que resultam de mutações que afetam os genes responsáveis pela síntese da hemoglobina, ou suas regiões reguladoras. Algumas hemoglobinopatias, no entanto, podem derivar da herança de um gene autossômico dominante que originará casos de anemia hemolíticas (CLARKE GM, HIGGINS TN, 2000).
Cerca de 25% dessas patologias demonstram diminuição do tempo de vida dos eritrócitos ocasionado pela deformação das membranas celulares características do estado hemolítico. Dependendo do gene envolvido e do tipo de defeito podem ser classificadas como talassemias ou variantes estruturais da hemoglobina (CLARKE GM, HIGGINS TN, 2000).
A hemoglobinopatia mais frequente em nosso meio é a anemia falciforme. Nesta patologia ocorre uma mutação no gene que codifica parte da hemoglobina, resultando em mutação estrutural onde a hemoglobina produzida tem uma forte tendência a se polimerizar sempre que o percentual de oxigênio esta abaixo do normal (CLARKE GM, HIGGINS TN, 2000). 
Esta condição ocasiona ciclos de polimerização e despolimerização todas as vezes que o sangue passa nos capilares teciduais onde há as trocas gasosas, visto que a quantidade de oxigênio nestes locais é menor. Como consequencia, ocorrem lesões na membrana da hemácia que proporciona o formato de foice e interferem na capacidade do eritrócito circular pelos capilares, favorecendo bloqueios na circulação (CLARKE GM, HIGGINS TN, 2000). 
Os eritrócitos nesta condição também possuem vida útil muito reduzida, contribuindo para a anemia e o estabelecimento de um estado inflamatório crônico devido à grande quantidade de metabólitos liberados pela degradação dessas células. A doença gera então a redução da oxigenação tecidual lenta e progressiva, com períodos de oclusão da circulação que proporcionam dor, falta de ar e uma série de outros sintomas (CLARKE GM, HIGGINS TN, 2000). 
Outra hemoglobinopatia importante é a talassemia. Nesta patologia não ocorrem defeitos nas estruturas dos glóbulos vermelhos, mas sim uma redução em sua produção. A gravidade varia de acordo com o tipo de mutação da mesma forma que o número de cópias. Quando uma das cópias do gene possui a mutação a outra cópia saudável consegue evitar uma anemia grave, porém quando a mutação se faz presente em ambas as cópias a produção de hemoglobina possui um nível mais baixo podendo ocasionar óbito caso o paciente não receba transfusões sanguíneas (CLARKE GM, HIGGINS TN, 2000). 
CONCLUSÃO
A hemoglobina é uma proteína de vital importância no organismo humano, sendo ela quem proporciona o aporte adequado de oxigênio aos tecidos além de garantir a conformação da hemácia. Sua síntese consiste em um processo longo e intricado que envolve uma série de outras proteínas. Quando há erros nessa síntese ocorrem patologias de graus variados de morbidade. Seu estudo é importante, pois nas análises hematologias é um dos principais índices pesquisados no hemograma. Além de anemias, alterações na hemoglobina podem ocasionar talassemias que são doenças mais graves com sintomas mais severos.
. 
REFERÊNCIAS
Turgeon ML. Clinical hematology theory and procedures. 5ª ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2012 
Peñuela OA. Hemoglobina una molécula modelo para el investigador. Colomb Med 2005 Jul-Set; 36:215-225 
Phin H, Voon J, Vadolas J. Controling a-globin a review of a-globin expression and it's impact on b-thalassemia. Haematologica 2008;93:1868-1876. 
Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal JT. Williams Hematology 8ª ed. The McGraw-Hill Companies;2010. 
Sargento L. Síntese da hemoglobina durante o desenvolvimento fetal em hemoglobina.Actas Bioquimica 2007;8:27-33. 
Bain BJ, Bate I, Laffan MA, Lewis SM. Dacie and Lewis pratical haematology. 11ª ed. Elsevier Limited; 2011 
CHAMPE, P. C.; HARVEY, R. A.; FERRIER, D. R. Bioquímica ilustrada. 3. Ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.
Clarke GM, Higgins TN. Laboratory investigation of hemoglobinopathies and thalassemias: review and update. Clinical Chemistry 2000;46(8): 1284-1290