Diuréticos: Mecanismos de Ação e Aplicações Clínicas

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FARMACOLOGIA III- P1
DIURÉTICOS- pag 693
Provocam a diurese, ou seja, liberação de água na urina. Fármacos que aumentam a taxa de produção urinária e a excreção de sódio (natriurese) e consequentemente de ácidos. A natriurese é aumentada, consequentemente a água vem junto -para ser excretada- e isso aumenta a diurese. 
O objetivo de aumentar a diurese é para, principalmente, ajustar o volume plasmático ou corporal e a composição de líquidos no corpo. 
Aplicações clínicas:
- hipertensão
 - insuficiência cardíaca
- insuficiência renal
 - insuficiência hepática com hipoalbuninemia
- síndrome nefrótica
- edema cerebral
-Outros: Doença da altitude, onde a pessoa fica enjoada. Glaucoma também pode ser tratado com diuréticos.
Hipertensão secundária: Consegue descobrir a causa. (5 a 10% dos casos)
Hipertensão essencial ou primária: Não consegue descobrir a causa primária.(90%)
Então grande parte dos casos de hipertensão são tratados com HCTZ. É um fármaco que pode ser usado sozinho ou com associações, como no caso do Lisinopril.
O gráfico acima mostra que são fármacos com boa aplicação clínica.
Onde esses fármacos atuam? 
No néfron, estrutura morfofuncional do rins. Ele tem função de filtrar o sangue, onde o mesmo passa do plasma para dentro do glomérulo, ocorrendo por diferença de pressão do vaso e do glomérulo. Esse liquido continuo percorrendo o néfron, onde existe um sistema de capilares ao redor. Por fim, acontece os processos de excreção ativo e reabsorção. 
Chega mais ou menos 180 L de água no néfron. Em torno de 1,5 L é excretado e o restante é reabsorvido, ou seja, 99,2% de água são reabsorvidos. 
Processo de reabsorção e excreção
Acontecem pelas proteínas da imagem acima, sendo elas proteínas de transporte ativo ou passivo.
Transporte ativo primário: Quebra de energia para transportar uma molécula.
Transporte ativo secundário: Transporte de mais de uma molécula.
1-Existe uma membrana celular das células do néfron, onde a água se move através do gradiente de [], osmose. 2- O carbonato, o gás carbono ou oxigênio, por ex, são tipos de moléculas que são transportadas ativamente. Porém, existem moléculas que precisam de transportadores, ou seja, proteínas que vão facilitar o permitir essa passagem. 3- tem proteínas canais que vão estar abertas ou fechadas, permitindo a passagem somente de íons. 4- transportadores que fazem o transporte de uma molécula para o outro lado da membrana, porém essa molécula precisa interagir com a proteína. 5- transporte com gasto energético, onde é necessário uma bomba que, com gasto energético, transportam uma substância através de uma membrana contra o gradiente eletroquímico, seja de [] ou de carga. 6- transporte ativo secundário, com gasto energético e, além disso, transporte de mais de uma molécula, seja na mesma direção -simporte- ou direções contrárias -antiporte-. Mas, de onde vem a energia para fazer esse transporte?? É a energia do sistema. Ex: Uma célula renal, onde de um lado é a luz tubular do néfron e de outro o interstício. Tenho o Na de um lado e quero que ele passe para o outro, porém não tem um transportador de membrana para isso. Ele esta carregado positivamente, por isso ele não passa por difusão, precisando então de um transportador. De um lado, temos a bomba de Na/K/ATPase, que tem como função transportar o Na e K para onde ele está mais concentrado. Quando Na é tirado de dentro da célula com gasto energético, uma energia é gerada para que ele volte por []. Porém, de um lado não tem proteína para fazer esse transporte e de outro tem. Do lado que tem a proteína, ela transporta Na se transportar também o HCO3. 
ESQUEMA TIRADO DO SITE RELACIONADO AO TRANSPORTE ATIVO SECUNDÁRIO: COTRANSPORTE
	
 
	 
O cotransporte é um mecanismo de transporte ativo através do qual uma substância é transportada contra um gradiente eletroquímico, aproveitando a "carona energética" de uma outra substância que é transportada a favor de seu gradiente eletroquímico, ambas sendo transportadas no mesmo sentido.
Na animação acima podemos notar que a proteína transportadora apresenta um sítio receptor para a fixação do íon sódio, voltado para o lado externo da membrana celular, e um sítio receptor para a fixação da glicose, também voltado para o lado externo da membrana. Tanto o sódio quanto a glicose são transportados para dentro da célula, ou seja, ambos são transportados no mesmo sentido.
O transporte da glicose ocorre contra o seu gradiente de concentração, graças ao transporte simultâneo do sódio a favor do seu gradiente eletroquímico. Por sua vez, o gradiente eletroquímico do sódio é mantido pela Na,K-ATPase (a qual realiza transporte ativo primário), logo, o transporte de glicose é ativo secundário.
Esquema que mostra os possíveis tipos de transporte, seja por osmose, proteínas canais, ativo secundário -onde o Na entra com outra molécula-, geração de cargas negativas, fazendo que moléculas + sejam atraídas e etc.
Princípio de Ação dos Diuréticos
A figura acima mostra que uma pessoa tem em média 70 kg e 1,50. Se ela faz uso de diuréticos, ela perde massa, como mostra o primeiro gráfico. Isso acontece pq ela está excretando agua, ou seja, diurese. Tem uma perda de até 3 kg, porém essa perda é momentânea, pq o individuo consegue encontrar um bom estado de equilíbrio depois com o diurético.
No primeiro momento tem-se a excreção de água que está associada a excreção de sódio. Depois, não acontece mais a perda de sódio. O que acontece para limitar a excreção de sódio? “Breaking Phenomenon”, que significa que a pessoa ao começar a fazer o uso de um fármaco, o organismo responde a esse uso. No caso de um diurético, o organismo gera respostas reflexas ao tratamento, normalmente sendo um efeito oposto ao esperado. Quando o indivíduo toma um diurético é esperado uma redução maciça da pressão arterial. Porém, isso não ocorre muita das vezes... o que é observado é um aumento da pressão e depois uma queda. Pq? Pq o organismo ativa reflexos, sendo eles simpático e Renina-angiotensina-aldosterona.
Reflexo simpático: Se o indivíduo excreta água, o volume plasmático diminui acarretando queda da pressão arterial. O nosso corpo responde ativando reflexos simpáticos para aumentar a pressão. Com o uso constante e prolongado, o medicamento tem eficácia.
Renina-angiotensina-aldosterona: Atua regulando a perda de sódio do organismo.
Tipos de Diuréticos
Inibidores da anidrase carbônica ( Não são muito utilizados)
 Diuréticos osmóticos
 Diuréticos de alça (inibidores do simporte de Na+-K+-Cl-)
 Diuréticos tiazídicos (Inibidores do simporte Na+-Cl-)
 Diuréticos poupadores de K+ (inibidores dos ENaC)
 Antagonistas de aldosterona
 Peptídeos natriuréticos (inibidores de canais de cátions não-específicos)
Locais de Ação dos Diuréticos
Inibidores da Anidrase Carbônica
Tem como característica sulfonamidas não substituíveis. Elas foram o primeiro grupo de antimicrobianos descobertos. Analisaram que, as sulfas tem como efeito adverso a acidose metabólica. Isso é possível pq a parte das sulfas que tem o grupamento sulfanilamidas inibem a anidrase carbônica. Depois, foi descoberto seu efeito diurético.
Um fármaco que promove acidose metabólica é interessante para pessoas que tem alcalose metabólica.
Acetazolamida (+ famoso), porém é o mais fraco/menos potente.
Diclorfenamida -Mais potente do grupo.
Metazolamida - Intermediário
São fármacos que após administrados caem na corrente sanguínea e são excretados na urina.
-MECANISMO:
É uma enzima que é presente tanto dentro quanto fora da célula. Está localizada dentro do túbulo contorcido proximal e na luz tubular do néfron.
As enzimas tem como função a aceleração de uma reação química. Neste caso, a enzima ANIDRASE CARBÔNICA converte H20 + CO2- H2CO3(Ác. Carbônico) ou o posto, H2CO3 H20 + CO2. 
Normalmente, o sódio é reabsorvido. Na FG, o sódio [] sai do sangue e entra no néfron. Ele é reabsorvido pela bomba de Na+/K+/ATPase. Essa bomba remove Na+ de dentro da célula e jogapara o interstício, fazendo com que o K+ entre na célula. Com esse acúmulo de cargas +, o sódio vai tender a entrar dentro na célula. Porém, esse transportador só vai deixar o Na+ entrar se os íons H+ saírem. Resumindo: Na+ é reabsorvido e H+ é excretado. 
Bicarbonato foi filtrado no glomérulo... ele se junta com os íons H+ e formam o ácido carbônico. 99,9 % de HCO3- é reabsorvido, ou seja, ele tem que voltar. Na luz tubular também tem a anidrase carbônica, transformando o ácido carbônico em água e gás carbônico. O gás se difunde livremente, já a água, vai por osmose para o interior da célula. 
Dentro da célula, a reação com a enzima anidrase volta a acontecer, formando ácido carbônico que se dissocia em H+ e bicarbonato. Este, volta para o interstício do plasma e o H+ volta para o ciclo. Claro que, se o individuo tiver um excesso de H+ no organismo, esse excesso será excretado, acidificando a urina. Como o efeito principal é ser diurético, a enzima anidrase carbônica será inibida. Inibindo ela, não terá íons H+, portanto, o transportador não poderá transportar Na+. Com isso, o Na+ vai tender a ser excretado e junto com ele vai o H+. Qual o problema disso? O H+ é necessário para formar o ácido carbônico para o bicarbonato ser reabsorvido (lado direito da imagem). Então, não tendo esse H+, o bicarbonato é excretado também. Essa excreção de bicarbonato vai provocar acidose metabólica. Se um paciente x tem alcalose, podemos trata-lo com um inibidor de anidrase carbônica para regular o ph corporal.
A imagem acima mostra um inibidor da anidrase (Acetazolamida) agindo no mesmo sítio que o ácido carbônico age.
-USOS TERAPÊUTICOS
Tratar edema, normalmente associado a outro diurético ou fármaco;
Tratamento de glaucoma do tipo ângulo aberto, tendo uma ação tópica;
Tem se estudado o efeito antiepilético desses fármacos 
Tratamento de doença de altitude (O indivíduo tem alcalose, provocado também pela falta de oxigênio disponível na atmosfera. Uma forma de melhorar isso é ficar respirando em um saco. Então, quando se tem a alcalose -aumento de bicarbonato circulante- e quando se tem o oxigênio + CO2, o individuo tem que regular o ph.
Correção da alcalose metabólica
Esses fármacos podem ser administrados em dose única ou até 4 vezes ao dia.
-EFEITOS ADVERSOS
Excreção de bicarbonato fica 35% aumentada gerando acidose metabólica.
Efeitos associados as sulfonamidas: depressão medula óssea (gerando queda da resposta imunológica); nefrotoxicidade; lesões cutâneas; reações alérgicas; sonolência; parestesia (formigamento).
-EFEITOS SECUNDÁRIOS
 desvio da amônia para circulação sistêmica – encefalopatia hepática
formação de cálculos decorrente de deposição de fosfato de cálcio 
piora no quadro de acidose respiratória ou metabólica
redução da excreção renal de bases orgânicas – fármacos que sejam bases podem ter sua excreção reduzida-.
Diuréticos Osmóticos
Glicerina- Ativo por via oral
Isosorbida- Ativo por via oral
Manitol- Via parenteral
Urea- Via parenteral
Essas substâncias tem características adocicadas, usadas em formulações. Os adoçantes tem como efeito excessivo a diarreia, pq a osmolaridade do intestino é aumentada.
Esses fármacos tem como característica aumentar a osmolaridade (quantidade do soluto dissolvido no solvente).
Ao longo do tubo temos os capilares. Quando um paciente usa esses medicamentos, a osmolaridade da luz do néfron é modificada. Quando está muito [], a água sofre osmose, passando para luz.
Resumindo: A tendência da água é ser reabsorvida, porém com a presença de diuréticos osmóticos a osmolaridade aumenta e se mantem dentro.
-EFEITOS E USOS TERAPÊUTICOS
Devido a essa alteração de osmolaridade, a excreção de vários eletrólitos é modificada, como: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3-.
No controle da pressão intraocular no glaucoma;
Redução de edema cerebral (o edema “some” por causa do acumulo de água????)
Tratamento nos primeiros estágios da insuficiência renal aguda.
Esquemas de tratamento:
Manitol: Adultos - diurético: infusão IV Crianças – diurético: infusão IV, 2g/kg
Isossorbida: 2,5mg comp sublingual 
 40mg caps gelatinosa duração prolongada
 5,0 ou 10 mg comprimido
-EFEITOS ADVERSOS
Extração de água dos tecidos causa hiponatremia, causando náuseas, cefaléia, vômito;
Aumento da perda de água na urina pode causa desidratação;
Glicerina pode causar hiperglicemia, por ser parecida com a glicose.
Diuréticos de alça (Inibidores do simporte de Na+-K+-2Cl-)
Furosemida
Bumetanida (+ potente)
Torsemida
Ácido Etacrínico
Eles tem como características a presença do enxofre, exceto o ácido etacrínico. A potencia deles é bem variável.
-MECANISMO
Eles atuam no transportador de Na+/K+/Cl-
1º: Bomba de Na+/K+/ATPase tirando Na da célula para gerar energia livre para ele entrar. Porém, esse transporte só é realizado se entrar K+ e Cl- Se essa proteína é inibida, o Na, K e Cl são eliminados. Se acontece a perda de K+, pode levar a arritmia cardíaca, sendo um efeito adverso essa perda de K+.
O Cl que entra está levando carga negativa, tendendo atrair cargas positivas, principalmente Ca2+ e Mg. Então, se um individuo faz uso de um diurético de alça, além da perda de Na+, K e Cl-, acontece a perda de Ca2+ e Mg. Isso é um problema para quem tem osteoporose, por exemplo. 
O diurético fica todo na luz tubular, atuando em uma proteína, porém ele não passa pela filtração. A imagem acima mostra o interior da célula do néfron e o fármaco, que neste caso é a furosemida. Para ela ser excretada e exercer sua função, ela depende de um antiporte, o αKG2- que está em maior [] dentro da célula, tendendo sair. Nesse transporte, o fármaco vai tender a ser excretado e exercer sua função. Existe um transportador que traz o αKG2- para dentro da célula, utilizando Na+, que tende a entrar pq tem no início a bomba de Na+/K+/ATPase que está tirando o próprio Na+. 
Esse conjunto é um transporte ativo terciário, pq está gerando energia livre no sistema para o Na+ voltar para dentro da célula, nisso ele traz o αKG2- -transporte ativo secundário- e o mesmo sai da célula e nessa entra a molécula que será excretada. 
Como descobriram esse mecanismo? Viram que a probenicida, que é um fármaco usado para tratar problemas com ácido úrico circulante tinha eficácia reduzida na presença de furosemida. Descobriu-se que ambos os fármacos usavam esse mesmo mecanismo. O gráfico mostra a [] de furosemida excretado no animal normal e no animal knockout dessa proteína, onde observa-se que diminui significativamente. Aumentaram a dose de furosemida adm e observou-se que aumentou a excreção do animal normal, mas no animal knockout o aumento não é tão presente. Isso se dá pq esse sistema de transporte que é principal existe, sendo excretado muito pouco por outras vias. Quando indivíduos tem lesão renal por esse transportador, tem queda da eficácia de furosemida. Várias moléculas adm de forma exógena no nosso organismo são excretadas dessa forma. 
-EFEITOS E USO TERAPÊUTICO
Aumenta a excreção de Na+ em 25%, aumentando a diurese;
 Aumento da excreção de Ca2+ e Mg2+(Efeito adverso);
 Aumento a excreção de K+ (efeito adverso);
 Principal uso é no edema pulmonar agudo;
 Insuficiência cardíaca congestiva, para reduzir a congestão venosa e pulmonar;
 Controle da hipertensão, porém menos eficazes que os diuréticos tiazídicos;
 Tratamento de edema na síndrome nefrótica;
 Em intoxicações, aumentando a diurese;
 Junto com salina isotônica, no tratamento de hipercalcemia;
 No tratamento da doença renal crônica, necessidade de doses mais altas, pq nessa doença o transporte esta afetado.
O gráfico mostra o grupo controle na presença de diuréticos de alça. Conforme a [fármaco] aumenta, a excreção de Na+ também é aumentada nos rins. Já na insuficiência renalcrônica tem o mesmo efeito, porém as doses precisam ser aumentadas.
-EFEITO ADVERSO
Hiponatremia (causada pela excreção de Na+);
Depleção de volume extracelular causando hipotensão: colapso vascular, trombose e encefalopatia em pacientes com doença hepática;
 Alcalose (pode utilizar um inibidor da anidrase carbônica para evitar);
Hipocalemia (na ausência de reposição de K+ na dieta), podendo causar arritmias cardíacas;
 Não deve ser utilizado em mulheres com osteopenia associada à menopausa (devido a perda de cálcio) 
 Administração rápida pode causa ototoxicidade, incluindo surdez irreversível (isso acontece pq tem uma queda maciça de K+ circulante, lesando vários tecidos, inclusive sistema auditivo);
Diuréticos tiazídicos (inibidores do simporte de Na+-Cl-)
O destaque desse grupo é o Clorotiazida e o HCTZ.
Destaque: Clortalidona e Indapamida.
Os fármacos acima estão dentro de inibidores do simporte de Na+/Cl-, mas não são tiazídicos, ou seja, não tem a estrutura. Diferentemente da primeira tabela de tiazídicos. Por eles terem o mesmo mecanismo, foram colocados nesse grupo. 
-MECANISMO
Eles bloqueiam o transportador de Na+/Cl-. 
A bomba de Na+/K+/ATPase gera energia livre para o Na+ ser absorvido e, nesse processo, o cloro também é. A carga negativa gerada com a entrada do Cl- na célula faz com que o potássio saia da célula, ou seja, reabsorção de potássio por outros transportadores. Quando um inibidor desse transporte é utilizado, o cloro e o sódio não são reabsorvidos, sendo assim, não tem cargas negativas sendo absorvidas excretando também o potássio. 
-EFEITOS E USO TERAPÊUTICO
Aumento da excreção de Na+ e Cl-;
Tratamento de edema associado à: insuficiência hepática, cirrose hepática e doença renal. 
 A maioria é ineficazes com TFG < 40 mL/min (pq eles dependem da filtração glomerular para serem excretados e exercerem suas funções. Em um paciente com doença cardíaca, onde a força de bombeamento diminui, a TFG também diminui ou até mesmo uma falha morfofuncional do rins pode afetar a TFG);
 Tratamento de hipertensão, sozinhos ou em associação com outros anti-hipertensivos (ex: captopril);
Pode ser utilizado na osteoporese, visto um efeito adverso que resulta numa maior absorção de Ca2+ (Resumindo: o efeito adverso dos tiazídicos é aumentar a reabsorção de Ca+);
-EFEITOS ADVERSOS
Maior incidência de disfunção erétil do que outros anti-hipertensivos;
Assim como os diuréticos de alça, temos desequilíbrio hidrico-eletrolítico:
 - hipotensão;
 - hipocalemia;
 - hiponatremia;
 - hipocloremia;
 - hipercalcemia;
Diuréticos Poupadores de K+ (inibidores dos canais de sódio do epitélio renal)
Ação direta-inibe os canais de Na+-
Amilorida
Triantereno
Essa classe não leva a uma excreção maciça de K+, que é prejudicial ao paciente. Eles inibem o canal de Na+, fazendo com que haja excreção do mesmo. Essa ação ocorre no fim do túbulo coletor, onde a reabsorção de K+ e outros íons não são significativos, somente Na+ e água.
Eles são inibidores dos canais de Na+ do epitélio renal.
-MECANISMO
Esses fármacos são inibidores dos canais de Na+ do epitélio renal, fazendo então a excreção de Na+ e consequentemente da água. Essa excreção é bem menor quando comparado aos outros diuréticos, mas ele é eficaz. 
-EFEITO E USO TERAPÊUTICO
Aumento em 2% a excreção de Na+ e Cl- do total filtrado;
Redução da excreção de K+, H+, Ca2+, Mg2+;
É raro ele ser utilizado sozinho, sempre ele é utilizado com outro fármaco, por ex, HCTZ.
A tabela acima mostra as associações. A Amilorida existe na forma spray, para tratar fibrose cística.
-EFEITOS ADVERSOS
Hipercalemia (Aumento da reabsorção de potássio. Mas, quando é associado a um fármaco que aumenta a excreção de potássio, fica com um equilíbrio no organismo)
Interação trimetoprima na AIDS
Diuréticos Poupadores de K+ (Antagonistas de Aldosterona)
Ação indireta-bloqueio da ação da aldosterona, inibindo a produção do canal-
Espironolactona
É uma classe a parte, mas que pode ser considerado diuréticos poupadores de K+ pq atua justamente no canal de Na+.
-MECANISMO
Eles possuem uma estrutura de esteroides, pq a aldosterona é um mineralocorticoide(esteroide) e o seu receptor é intracelular. Então, a aldosterona se liga ao seu receptor formando um complexo, esse complexo por sua vez migra para dentro do núcleo modulando a expressão genica. O que esse antagonista faz??? Se liga no receptor, não deixando a aldosterona agir.
Essa expressão gera proteínas. 1-Elas tem uma ação a nível de mitocôndria, fazendo ela produzir mais ATP, para ter energia na bomba de Na+/K+/ATPase. 2-Aumenta a excreção da bomba de Na+/K+/ATPase. 3-Aumenta a expressão e deslocamento dos canais iônicos para a membrana. O efeito final é a reabsorção de sódio, pela proteína canal do epitélio renal.
Quando se usa um antagonista, o receptor é bloqueado. As proteínas são inibidas também e o número de canais de Na+ diminuem (diminui a excreção de canais de Na+ e a reabsorção de Na+ fica comprometida). 
Resumindo: São poupadores de K+, mas não são antagonista do canal, e sim do processo que leva para ter o canal.
-EFEITOS E USOS TERAPÊUTICOS
Efeitos similares aos poupadores de K+;
 Em associação com tiazídicos ou diuréticos de alça no tratamento de edema e hipertensão;
Tratamento de hipertensão proveniente de hiperaldosteronismo (adenoma de adrenal ou hiperplasia de adrenal), ou seja, aumento da produção de aldosterona-> aumento de canais de Na+-> Maior reabsorção de Na+-> H20 é reabsorvida junto-> volemia aumenta( quantidade de agua no sangue)->pressão arterial aumenta-> hipertensão;
Diurético para pacientes com cirrose hepática;
-EFEITOS ADVERSOS
Ginecomastia;Efeitos associados a ação sobre receptores de progesterona e andrógenos
Impotência; 
Desregulação menstrual;
Hipercalemia; 
Pode causa úlcera gástrica (produção de prostaglandinas).
Peptídeos natriuréticos (Inibidores não-específicos de canais de cátions
Nós temos no nosso corpo 4 peptídeos: 
-ANP (peptídeo natriurético atrial, produzido no coração)
-BNP (peptídeo natriurético cerebral, produzido no cérebro)
-CNP (peptídeo natriurético tipo-C, produzido no cérebro, células endoteliais e renais)
-Urodilatina (produzida nos rins)
Todos esses peptídeos promovem a inibição da reabsorção de Na+, ou seja, aumentam a natriurese de Na+. Foram desenvolvidos então fármacos que se ligam a esses peptídeos. 
Carperitida
Nesiritida
Esses fármacos são análogos estruturais dos peptídeos. 
Farmacocinética: i.v.; t1/2 ~18min
-MECANISMO DE AÇÃO
Os peptídeos se ligam ao receptor na membrana no néfron, eles atua produzindo cGMP, que por sua vez, ativam a PKG, que regula negativamente a bomba de Na+/K+/ATPase. Se a bomba não funciona, não gera energia livre para o Na+ -do outro lado da imagem- entrar. Isso faz com que o Na+ vá embora. 
Além disso, o cGMP atua regulando negativamente os canais de cátions não específicos-CNGC-, fazendo com que Na+, NH4+,K+ sejam excretados. 
-EFEITOS E USO TERAPÊUTICO
Atualmente, esse fármaco está limitado a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva aguda;
Inibe reabsorção de Na+ no ducto coletor
MECANISMO DE AÇÃO DOS DIURÉTICOS