Fármacos Diuréticos

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Fármacos Diuréticos
Fisiologia Renal
A estrutura funcional do rim é o néfron, local onde o sangue é filtrado para dar início à formação de urina no glomérulo, localizado na Cápsula de Bowman. Posteriormente essa urina vai sendo formada ao longo do Túbulo Proximal, Alça de Henle, Túbulo Distal, até fazer os ajustes finais no Ducto Coletor.
Formação da Urina
Existem 3 processos principais que culminam na formação da urina:
- Filtração Glomerular;
- Secreção Tubular Ativa;
- Reabsorção Tubular Passiva (quando o organismo tenta absorver o que ainda for importante para ele).
Túbulo Proximal
É responsável por reabsorver NaHCO3 (bicarbonato de sódio) e secretar íons H+ (próton).
Dentro da célula ocorre a reação de gás carbônico com água que sofre ação da enzima anidrase carbônica, formando H2CO3. Esse, por sua vez, se dissocia formando o próton e o bicarbonato, que vai ser levado de volta pro sangue junto com o sódio e posteriormente formar o bicarbonato de sódio. O hidrogênio vai sair na urina através do contra transporte com sódio.
Na urina, o hidrogênio se associa novamente com o bicarbonato formando H2CO3 que por sua vez sofre ação da anidrase carbônica, formando novamente a água e gás carbônico, que passa de novo para dentro da célula já que ele é um gás, e começa todo o processo novamente. 
Ramo Descendente Fino
O ramo descendente fino da Alça de Henle possui alta permeabilidade a água por apresentar transporte passivo via canais (aquaporinas). Então, nessa região ainda não é possível nenhuma ação farmacológica.
Ramo Ascendente Fino
O ramo ascendente fino possui um epitélio impermeável à água e altamente permeável ao Na+, Cl- e ureia. 
Ramo Ascendente Espesso 
O ramo ascendente espesso da Alça de Henle (parte posterior) constitui um importante local de reabsorção de sódio, onde cerca de 25% do total será filtrado.
O cotransporte Na+, K+ e 2Cl- vai absorver esses íons da urina para dentro da célula. Consequentemente, vai gerar uma diferença de potencial entre os dois lados da membrana celular e, como forma compensatória, começa um transporte intercelular de cargas positivas, como Mg2+ e Ca2+, que vai tentar reabsorver novamente esses íons positivos.
Essa reabsorção de sódio é importante para o sangue, ocorre através da bomba sódio e potássio ATPase, além do cotransporte de potássio e cloro reabsorvendo esses íons para o sangue.
Esse transporte via paracelular é cátion-seletiva para tentar contrabalancear a diferença de potencial gerada entre os dois lados da membrana. Nessa região não há reabsorção de água. 
Túbulo Distal
Essa região é responsável por reabsorver em torno de 5 a 10% do Na+ filtrado. Ocorre um simporte sódio-cloro que vai reabsorver da urina para dentro da célula do túbulo distal. Posteriormente esse sódio vai sair de volta pro sangue na bomba sódio potássio ATPase, e depois um transportador vai reabsorver o cloro.
Ducto Coletor
Nessa estrutura ocorre reabsorção de cerca de 3% apenas do Na+ filtrado, e tem-se a presença de dois tipos celulares:
- Células Principais que constituem 70% desse tecido;
- Células Intercalares α e β que constituem 30% desse tecido.
A célula principal percebe se a urina está muito concentrada de sódio, realizando reabsorção desse sódio, que também vai chegar no sangue através da bomba de sódio potássio ATPase. Em contrapartida ela começa a secretar o potássio na urina. 
Já a célula intercalar percebe se tem muito potássio nessa célula e vai reabsorver esse potássio. Em contrapartida vai secretar o íon hidrogênio.
Então, a célula principal reabsorve Na+ e secreta K+. É uma região de ação do hormônio antidiurético, responsável também pela reabsorção de água, assim como da aldosterona que faz a retenção de sódio e consequentemente de água.
Na célula intercalar tem-se a bomba de prótons (secreta próton para a urina) e a bomba próton potássio ATPase (responsável por reabsorver esse potássio para o sangue, em contrapartida liberando mais próton).
Diuréticos Atualmente Usados
Atualmente existem 5 classes de diuréticos:
1. Diuréticos de alça: tem como mecanismo de ação a inibição do simporte Na+/K+/2Cl; 
2. Diuréticos tiazídicos: inibidores do simporte Na+/Cl;
3. Poupadores de K+: normalmente são utilizados em associação com diuréticos de alça ou diuréticos tiazídicos; existem 2 grupos: Bloqueadores de Canais de Na+ e Antagonista de receptores de aldosterona;
4. Osmóticos;
5. Inibidores de anidrase carbônica;
OBS: os dois últimos possuem aplicações clínicas mais específicas, por isso daremos enfoque nos 3 primeiros grupos.
Diuréticos de Alça 
O fármaco mais utilizado como diurético de alça é a Furosemida, além de Bumetanida, Ácido etacrínico e Torsemida.
Mecanismo de Ação
O mecanismo de ação desses diuréticos de alça é bloquear o simporte Na+, K+ e 2Cl no ramo ascendente espesso da Alça de Henle. Consequentemente, a partir do bloqueio desse transporte, a urina fica mais concentrada com esses íons, extinguindo a diferença de potencial entre os dois lados da membrana.
Em função disso, essa urina também será mais concentrada de Mg+ e Ca+ que vão parar o transporte paracelular. A saída desses íons, principalmente o Na+ na urina, vai ser responsável por carrear uma quantidade maior de água.
Lembrando que nessa região 25% de Na+ é reabsorvido, ou seja, o poder diurético desses fármacos de alça é muito intenso, apesar de ter uma possibilidade de reabsorção posterior nesse néfron.
Efeitos Sobre a Excreção Urinária
Como efeitos sobre a excreção urinária, têm-se: aumento de excreção urinária de Na+ e Cl-; aumento da excreção urinária de Ca2+ e Mg2+, em função de que não ocorre mais aquele transporte paracelular, uma vez que vai impedir a formação do interstício medular hipertônico.
Além disso, quando a urina chega no Ducto Coletor, a célula principal percebe a alta concentração de Na+ e tenta reabsorvê-lo (lembrando que esse percentual é baixo, só 3%), mas em contrapartida a célula principal começa a secretar o K+. Já na célula intercalar ocorre a percepção da alta concentração de K+ na urina, que vai então reabsorver esse K+ através da bomba próton K+ ATPase, e em contrapartida há secreção de H+. Tem-se então como efeito final um aumento da excreção urinária de K+ e H+.
Há ainda, na administração crônica, uma diminuição da secreção de ácido úrico, uma vez que a molécula do diurético de alça compete com o ácido úrico no processo de excreção urinária. Também há o aumento do fluxo sanguíneo renal, esse mecanismo provavelmente está envolvido com ação de prostaglandinas, e um aumento de capacidade venosa sistêmica, que também é mediado pelas prostaglandinas.
Efeitos Adversos 
Como ocorre um aumento da perda Na+ na urina, isso significa que vai haver uma baixa concentração de Na+ no sangue, podendo levar a um quadro de Hiponatremia. O aumento da excreção de K+ na urina, significa que baixos níveis de K+ no sangue podem acontecer, causando um quadro de Hipocalemia. Além disso, o aumento da excreção de H+ pode levar o paciente a ter um quadro de Alcalose Metabólica como efeito adverso. Esses efeitos são bastante graves podendo levar ao indivíduo apresentar arritmias cardíacas.
A perda de Mg+ e de Ca+ caracterizam uma Hipomagnesemia e Hipocalcemia. Pode ocorrer também um acúmulo de ácido úrico e nos casos de pacientes que já apresentam esse acúmulo no organismo (como os portadores de Gota), podem ter seu quadro de Hiperurecemia aumentado.
Essas moléculas dos diuréticos de alça assim como outros fármacos, como por exemplo alguns antibióticos, podem causar surdez em função de ter um efeito ototóxico. Além disso, essa alteração nas concentrações de K+ no organismo podem levar a um quadro de Hiperglicemia, e isso deve ser muito observado nos pacientes portadores de diabetes mellitus, uma vez que, a secreção de insulina é totalmente controlada pelos níveis de atividade do canal de K+ ATP dependente na célula β-pancreática.
Usos Terapêuticos 
Os diuréticos de alça podem ser utilizados no tratamento de:
- Edema pulmonar agudo: é uma consequência da insuficiência cardíaca descompensada,onde observa-se uma diminuição da pressão de enchimento do ventrículo esquerdo e consequentemente ocorre aumento de líquido acumulado nesse pulmão. Então, para aumentar a diurese é aplicado diuréticos de alça;
- Insuficiência cardíaca congestiva crônica: há diminuição do volume extracelular para minimizar a congestão venosa e pulmonar. Normalmente, os pacientes com ICC crônica são idosos, principalmente com edemas de membros inferiores e esses diuréticos vão ajudar a controlar esses edemas;
- Hipertensão: uma vez que diminui-se o volume do organismo, consequentemente diminui-se a pressão arterial.
Diuréticos de Tiazídicos
A Hidroclorotiazida é o fármaco principal dessa classe, além da Indapamida e Metolazona.
Mecanismo de Ação
Esses fármacos bloqueiam o cotransporte Na+/Cl- no túbulo contorcido distal, consequentemente essa urina vai ficar mais concentrada de Na+ e Cl-. 
Efeitos Sobre a Excreção Urinária
Observa-se um aumento da excreção urinária de Na+ e Cl- (o percentual é menor do que no diurético de alça, 5%), e consequentemente maior excreção de água. Há também um aumento da excreção urinária de K+ e H+ pela mesma justificativa dos diuréticos de alça, em função da compensação que as células do ducto coletor vão realizar.
Durante a administração crônica também observa-se uma diminuição da secreção de ácido úrico, por competição dos diuréticos com ácido úrico na excreção renal, podendo acumular esse ácido úrico no organismo.
Há diminuição da taxa de filtração glomerular, o que vai aumentar a reabsorção de Ca2+ no túbulo proximal, sendo essa uma grande diferença entre os diuréticos de alça e os tiazídicos: nos diuréticos de alça observamos uma perda de Ca2+ e já nos tiazídicos, ocorre o contrário, podendo aumentar a reabsorção de Ca2+ para o sangue.
Ocorre também aumento da excreção de Mg2+, porém ainda com mecanismo desconhecido, uma vez que, nessa região do néfron não tem mais aquele transporte paracelular de Ca2+ e Mg2+.
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos são bem semelhantes aos diuréticos de alça, relacionados ao equilíbrio hidroeletrolítico. Podem causar Hiponatremia, Hipocalemia, Alcalose Metabólica, Hiperurecemia, Hiperglicemia (associada à depleção de K+, que vai diminuir a tolerância à glicose e uma redução da secreção de insulina).
Observa-se ainda o aumento dos níveis plasmáticos de LDL e triglicerídeos totais, por isso deve-se ter bastante cautela na prescrição desses fármacos nos pacientes com dislipidemia ou hipertrigliceridemia.
Usos Terapêuticos
São utilizados no tratamento de:
- Hipertensão arterial: com objetivo de reduzir o volume e consequentemente o débito cardíaco;
- Mobilização de edemas: tanto de insuficiência cardíaca ou outros edemas;
- Osteoporose: uma vez que levam a uma reabsorção de Ca2+ para o organismo.
Diuréticos Poupadores de K+
 Bloqueadores do Canal de Na+
Como exemplos tem-se a Amilorida e Triantereno. 
Mecanismo de Ação
Esses fármacos vão bloquear o canal de Na+ na membrana luminal, consequentemente vai parar de reabsorver Na+, em contrapartida para de secretar K+. Então, esse K+ vai permanecer no sangue e esses fármacos vão ser utilizados em conjunto com diuréticos de alça ou diuréticos tiazídicos para prevenir essa perda de K+ excessiva.
Já que a célula intercalar não vai ter essa quantidade de K+ passando pela urina, ela também vai deixar de secretar o H+.
Efeitos Sobre a Excreção Urinária
Os poupadores de K+ bloqueadores do canal de Na+ vão aumentar a excreção de Na+ e Cl-, esse aumento é em torno de 2 a 3% da carga filtrada. Além disso, vão diminuir a excreção de K+ e H+.
Efeitos Adversos
Os efeitos adversos que podem ocorrer são: hipercalemia (devido a retenção maior de K+ no sangue), náuseas, vômitos e diarreia.
Usos Terapêuticos
Esses fármacos causam uma perda de água muito baixa, em função desse baixo poder de secreção de Na+ dessa região (natriurese discreta), por isso raramente são empregados isolados. São utilizados em combinação com diuréticos de alça ou tiazídicos, para restaurar os níveis normais de K+, principalmente quando a fonte alimentar não for suficiente para a restituição de K+.
Antagonista do Receptor de Aldosterona
Agem no ducto coletor. O principal fármaco é a Espironolactona.
Mecanismo de Ação
A aldosterona age no seu receptor na célula principal do ducto coletor e esse receptor é do tipo nuclear que vai aumentar a expressão de Na+ na membrana luminal e da bomba Na+ K+ ATPase na membrana basolateral.
Então, com o bloqueio do receptor de aldosterona vai diminuir a expressão desse receptor de Na+ e também da bomba Na+ K+ ATPase. Consequentemente, essa célula não vai mais reabsorver o Na+ e não vai mais secretar o K+. Na célula intercalar, como não tem muito K+ na urina, ela vai deixar de reabsorver esse K+ e deixar de secretar o H+.
Efeitos Sobre a Excreção Urinária
A Espironolactona vai aumentar a excreção de Na+ e Cl- (em torno de 2 a 3% da carga filtrada), vai diminuir a excreção de K+ e H+. Além disso, há também uma diminuição da deposição de colágeno miocárdica e perivascular, o que vai contribuir para uma redução da progressão de doenças como Hipertensão Arterial e Insuficiência Cardíaca - IC.
Efeitos Adversos
Como efeitos adversos têm-se: Hipercalemia (devido retenção de K+ no sangue); Acidose Metabólica (devido retenção de H+), além de efeitos mais incomuns como ginecomastia, impotência, hirsutismo.
Usos Terapêuticos
A Espironolactona também é prescrita em combinação com diuréticos de alça ou tiazídicos, para tentar restaurar os níveis normais de K+. Além disso, também é utilizada no tratamento de Hiperaldosteronismo primário causado por adenomas das suprarrenais.
Comparação entre Alterações dos Padrões Eletrolíticos Urinários e do pH Corporal em Resposta a Agentes Diuréticos.
É possível observar que os Diuréticos de Alça são os que vão excretar uma maior quantidade de NaCl, os tiazídicos também tem essa ação. Quando associa-se os diuréticos de alça + tiazídicos essa ação é maior ainda.
Os Diuréticos Tiazídicos também retêm mais NaHCO3 (Bicarbonato de Sódio) e os diuréticos de alça e tiazídicos ou associados tem uma grande perda de K+. Por isso normalmente são associados aos fármacos poupadores de K+.