RESPIRAÇÃO CELULAR, CICLO DE KREBS, CADEIA TRANSP E FERMENTAÇÃO

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RESPIRAÇÃO CELULAR, CICLO DE KREBS, CADEIA TRANSP. E FERMENTAÇÃO
Qual a importância da produção de moléculas redutoras para a respiração celular? Quais são as principais fontes dessas moléculas reduzidas? 
As moléculas redutoras perdem seus elétrons para a cadeia, o que irá permite que os hidrogênios sejam bombeados da matriz mitocondrial para o espaço entre as membranas, formando o gradiente de concentração, que é uma energia osmótica que será utilizada para a produção de ATP.
Cite as duas funções principais do ciclo de Krebs e dê exemplos de moléculas produzidas a partir dessas duas funções.
As duas principais funções do Ciclo de Krebs são as funções catabólicas e anabólicas. A função catabólica forma moléculas como NADH, FADH2 e GTP, enquanto a função anabólica forma intermediários que dão origem a outras moléculas, como o oxalacetato e o citrato.
Explique o efeito da hipóxia no ciclo de Krebs.
O estado de hipóxia inibiria o Ciclo de Krebs, pois haveria excesso de NADH, já que na falta de oxigênio a cadeia transportadora de elétrons não funciona. O excesso de NADH inibe as enzimas piruvato desidrogenase, citrato sintase, α-cetoglutarato desidrogenase e isocitrato sintase. 
Quais as funções do ciclo do ácido cítrico no metabolismo?
Mesma resposta da questão 2.
Qual a energética do ciclo do ácido cítrico? 
3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP.
Como o ciclo do ácido cítrico é regulado?
Altas concentrações de ATP, FADH2 e NADH inibem o ciclo do ácido cítrico, enquanto altas concentrações de AMP, ADP, NADH+, FAD+ e CA2+ o inibem.
VIA DAS PENTOSES FOSFATO:
Explique os possíveis danos que uma célula pode sofrer com uma deficiência da enzima glicose 6-fosfato desidrogenase.
Se a enzima G6PD não funcionar em uma célula que tem a via das pentoses como único mecanismo para produzir NADPH (como no caso das hemácias), este fica apenas na forma de NADP, dessa forma as glutationas não serão reduzidas e a peroxidase não vai trabalhar, possibilitando que o peróxido e outros elementos reativos de oxigênio ajam livremente na célula. 
Comente como o estado mitótico de uma célula pode interferir na fase não-oxidativa da via das pentoses fosfato.
O estado mitótico de uma célula impede que haja a fase não oxidativa da via das pentoses, já que se a célula estiver sintetizando DNA, a ribulose-5-fosfato será convertida em ribose-5-fosfato, ao invés de xilulose-5-fosfato, que daria continuidade a fase não oxidativa.
Qual a função principal do NADPH nos hepatócitos?
A principal função do NADPH nos hepatócitos é doar H para a síntese de lipídeos.
GENÉTICA E AMBIENTE
1)Por que a microdeleção das regiões PWS e AS do cromossomo 15 resultam em fenótipos distintos, dependendo se a origem da alteração é materna ou paterna? Na sua resposta, explique o imprinting diferencial.
A microdeleção das regiões PWS e AS do cromossomo 15 resultam em fenótipos diferentes, pois as regiões ativas e inativas variam dependendo se a origem é materna ou paterna. Um indivíduo normal a região PWS é ativa no cromossomo paterno e inativa no materno, enquanto a região AS é ativa no cromosso materno e inativa no paterno. Sendo assim, se houver deleção na região PWS do cromossomo 15 paterno, o indivíduo terá síndrome de Prader-Willi, enquanto se a deleção for na região AS do cromossomo 15 materno, o diagnóstico será síndrome de Angelman. Se houver deleção na região AS paterna ou PWS materna nada ocorre porque estas regiões encontram-se inativas (metiladas).
Imprinting diferencial é quando os genes imprintados são transcricionalmente inativos em locis diferentes, por metilação, como no caso das síndromes acima. Os genes maternos são imprintados em um lócis, enquanto os genes paternos são imprintados em outro lócis.
2) O que é splicing alternativo e quando ele ocorre?
Splicing alternativo é o rearranjo de alguns éxons, alguns éxons se comportando como íntrons ou alguns íntrons se comportando como éxons. Acontece quando há necessidade de isoforma proteica histoespecífica (por exemplo, a proteína precisa ser um pouco modificada naquele tecido específico).
3) Por que podemos afirmar que as mulheres são mosaicos para características genéticas determinadas por genes localizados no cromossomo X?
O mosaicismo ocorre no sexo feminino porque dentro do mesmo tecido, podemos ter células do cromossomo X de origem paterna ativas que são diferentes das células de origem materna ativas. Mais ou menos numa proporção de 50%. (Se houver gene deletério essa proporção muda, pois a tendência é inativar a expressão daquela parte com gene deletério e ativar a normal).
SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE LIPÍDEOS:
A ativação de lipases no adipócito promove a liberação de ácidos graxos na corrente sangüínea. Uma grande parte dessas moléculas, no entanto, sofre degradação na matriz mitocondrial do hepatócito. Como ocorre o transporte dessas moléculas do citosol para a matriz mitocondrial?
O acídos graxos é ativado e é adicionada a uma CoA, formando um acil-CoA. Através da enzima CAT-1, o CoA é retirado do acil e nele é inserido uma carnitina, formando a acil-carnitina, que é transportada para a matriz mitocondrial pela enzima translocase. Dentro da matriz, e enzima CAT-2 retira a carnitina da acil-carnitina e recoloca o CoA, formando novamente a acil-CoA. Por fim a translocase leva essa carnitina retirada para o citosol.
De qual maneira ocorre a completa degradação do palmitato (16:0)? Quantas moléculas de acetil-CoA, NADH e FADH2 são formadas? Qual o rendimento energético na forma de ATP do palmitato?
A degradação do palmitato é feita através de 7 quebras. As 7 quebras resultam em 7 NADH (17,5 ATP) e 7 FADH2 (10,5 ATP). Também resultam em 8 acetil-CoA que vão “rodar” 8 ciclos de Krebs, gerando 24 NADH (60 ATP), 8 FADH2 (12 ATP) e 8 GTP (8 ATP). O rendimento energético total é de 108 ATPs.
Descreva brevemente em que condições os corpos cetônicos são formados.
Os corpos cetônicos são formados em condições de jejum prolongado e diabetes tipo II (em que o fígado não reconhece a glicose e trabalha como se estivesse em jejum). Em ambos os casos o organismo entende um estado hipoglicêmico e para de usar glicose, deixando o pouco que resta para o cérebro. O fígado faz oxidação e forma acetil-CoA, porém não há oxalacetato suficiente para receber todo o acetil-CoA que fica em excesso e é convertido em corpos cetônicos.
Qual o destino e por que ocorre o aumento da concentração de citrato intramitocondrial hepático no estado pós-prandial?
No estado pós-prandial há excesso de energia, excesso de NADH e de ATP, portanto, o ciclo de Krebs é inibido, o que possibilita a saída do citrato da mitocôndria, já que está em grande concentração dentro da mesma, por não estar sendo consumida. O citrato vai para o citosol onde será transformado em acetil-CoA e malonil-CoA que são usados para a síntese de ácidos graxos.
Como é formado o malonil-CoA e qual a sua função?
O malonil-CoA é formado pela acetil-CoA através da ACC. Sua função é ser doador de carbonos para a síntese de ácidos graxos. Também é responsável por inibir a CAT-1, inibindo também a β-oxidação.
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS E CICLO DA UREIA:
Muitas das nossas vias metabólicas são reguladas pelo estado jejum/alimentado Explique como a regulação acontece no estado alimentado para a formação de uréia. 
No estado alimentado, quando o indivíduo ingere muita proteína, é produzida muita arginina. As altas concentrações de aminoácidos no sangue ativam a enzima carbamoil fosfato sintetase 1, que condensa a amônia com bicabornato, gerando o carbomoil fosfato. A degradação dos aminoácidos gera muita amônia, que devido a sua toxicidade precisa ser eliminada e é então convertida em ureia.
Explique a bicicleta de Krebs. Por quê ela é interessante?
A bicicleta de Krebs é a interação do Ciclo de Krebs e ciclo da ureia. O fumarato formado no ciclo da ureia, pode dar origem ao malato que vai pra última reação do ciclo de Krebs, gerando NADH, que vai gerar 2,5 ATP,compensando quase totalmente o gasto energético do ciclo da ureia.
Durante a fome os níveis plasmáticos de alguns aminoácidos encontram-se como demonstrados na tabela abaixo. Discuta os resultados.
	Dias de jejum
	Aminoácidos plasmáticos
(unidades arbitrárias)
	1o
	O,50
	2o
	0,75
	3o
	O,90
Durante o jejum há quebra de proteína muscular para gerar energia para o corpo. O músculo libera alanina e glutamina. A primeira vai para o fígado ser convertida em glicose, enquanto a segunda vai para o ciclo da ureia.
Qual a relação entre o alfa-cetoglutarato, o glutamato e a glutamina no anabolismo dos aminoácidos?
É retirada uma amina do aminoácido através de uma aminotransferase. Essa amina é colocada em uma molécula de α-cetoglutarato e, a partir daí é gerado o glutamato. Mais uma amina é colocada no glutamato, gerando a glutamina. Essa glutamina vai para o fígado, onde através da glutamato desidrogenase serão retiradas as duas aminas, e a glutamina volta a ser α-cetoglutarato. Essas duas aminas irão para o ciclo da ureia.
SÍNDROME METABÓLICA
Quais são as principais doenças envolvidas na síndrome metabólica?
As principais doenças envolvidas na síndrome metabólica são a diabetes tipo II, hipertensão, obesidade, síndrome do ovário policístico, hipercolestoremia.
A leptina tem relação com a síndrome metabólica? Explique
A leptina é um hormônio responsável pela sensação de saciedade. Altos níveis de leptina, criam resistência a mesma, dessa forma o indivíduo não vai sentir saciedade, o que pode desencadear a síndrome metabólica.
INTEGRAÇÃO METABÓLICA:
P.M., um jovem de 16 anos, procurou auxílio médico mostrando desenvolvimento de fraqueza muscular progressiva. Apresentava caimbras dolorosas após a realização de exercícios físicos intensos, mas aceitava exercícios moderados normalmente. Após a realização de exercícios intensos, era observada a presença de atividades elevadas de enzimas como lactato desidrogenase, aldolase e creatina quinase no plasma. O nível de glicose era normal e o paciente apresentava resposta hiperglicemiante normal após administração de glucagon. Curiosamente, enquanto indivíduos normais apresentavam uma acentuada elevação dos níveis plasmáticos de lactato após a realização de exercícios físicos intensos, o paciente em questão, não mostrava elevação de lactato na mesma situação. Foi feita uma biópsia muscular:
	Paciente
	Glicogênio (mg/g tecido)
	Glicose 6-fosfato (nmol/g tecido)
	Frutose 6 fosfato (nmol/g tecido)
	Frutose 1,6 BP (nmol/g tecido)
	P. M.
	43,8
	9,2
	1,6
	0.02
	Normal
	9.6 +/- 1,8
	0.5 +/- 0.3
	0.1 +/- 0.05
	0.61 +/- 0.23
Responda:
Explique o resultado da biópsia, ressaltando o possível problema deste paciente.
Defiência da enzima PFK-1, já que os substratos da mesma encontram-se em altas concentrações, enquanto seus produtos estão em baixas concentrações.
Por que o exercício intenso resulta em produção de lactato em indivíduos normais, enquanto o mesmo não era observado no paciente?
O piruvato não está sendo produzido, portanto não há lactato.ww
Um paciente com 2 anos de idade chega ao hospital local com fraqueza muscular e após exames clínicos detectou-se hiperamonemia, cardiopatia, défict respiratório e hipoglicemia. Diante dos resultados obtidos suspeitou-se de deficiência da cartinina- acilcarnitina translocase que foi confirmado posteriormente. O médico prescreveu como tratamento uma dieta pobre em ácidos graxos de cadeia longa, uma dieta suplementada com triacilgliceróis de cadeia curta e média e evitar jejum prolongado. Explique os sinais apresentados e o fundamento do tratamento prescrito.
A defiência da enzima carnitina-acilcarnitina translocase impede a entrada de ácidos graxos de cadeia longa na matriz mitocondrial, portanto não há β-oxidação. Sem ela, a glicose é consumida excessivamente, os músculos acessórios da respiração e o coração vão sofrer, o que explica os quadros de hipoglicemia, cardiopatia e déficit respiratório. Os aminoácidos serão degradados excessivamente, para gerar energia através de esqueletos carbônicos, o que explica a hiperamonemia. 
Quanto ao tratamento, a dieta deve ser pobre em ácidos graxos de cadeia longa, pois esses não entram na matriz mitocondrial e rica em triacilgliceróis de cadeia curta, pois esses não necessitam da translocase para entrar na matriz. O paciente deve evitar o jejum prolongado, já que não há β-oxidação e, sem ela, não há produção de corpos cetônicos, o que poderia resultar em óbito.
Que vias são ativadas no fígado no início do estado alimentado? Como os produtos dessas vias propiciam uma maior atividade subsequente da via das pentoses e da lipogênese?
Formação de glicogênio, glicólise, respiração celular, ciclo de Krebs e cadeia transportadora de elétrons. Como vai estar acontecendo muita glicólise (Ciclo de Krebs e cadeia respiratória) isso vai gerar muito NADH e ATP, que vão inibir o CK. Com isso o citrato vai se acumular, sair da mitocôndria e será clivado em oxalacetato e acetil-CoA. Esse acetil-CoA é usado na síntese de lipídeos (lipogênese). O excesso de citrato e ATP inibem a PFK-1, gerando o acúmulo de G6P, que vai ser desviada para a via das pentoses. A síntese de glicogênio, em algum momento, atingirá sua saturação, contribuindo também para o acúmulo de G6P, que vai para a via das pentoses. A via das pentoses só pode ocorrer se tiver NADP disponível, para isso, é necessário que a lipogênese ocorra, porque a lipogênese consome NADPH e libera NADP.