FARMACOLOGIA II P2 (PARTE 1)

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FARMACOLOGIA II P2 (PARTE 1)
PRINCÍPIOS MOLECULARES DOS FÁRMACOS
Entre os alvos de ação dos fármacos, nós temos quatro principais. Normalmente, os alvos para a ação dos fármacos são proteínas, as quais são divididas em Receptores (receptores tipo canal iônico, receptores ligados a proteína G, receptores ligados a Tirosina Quinase e receptores nucleares), canais iônicos (canais iônicos regulados por voltagem, canais iônicos regulados por ligantes, canais iônicos de reserva e canais iônicos regulados por segundo mensageiro), enzimas (o local de ação do fármaco não é local, é sistêmico, já que as enzimas estão se movimentando por todo o corpo) e moléculas transportadoras.
Um canal iônico, quando é regulado por ligante, é considerado um receptor.
OBS. 1: os receptores beta-adrenérgicos atuam no nó sinoatrial e, justamente, lá, vão disparar as funções simpáticas e parassimpáticas reguladoras da atividade cardíaca.
Então, falando das proteínas classificadas como receptores, iremos começar a estudar os canais iônicos.
Os canais iônicos podem ser de quatro tipos. Os canais iônicos regulados por ligantes são classificados como receptores (são os receptores tipo canal iônico), sendo que os canais iônicos regulados por ligantes necessitam de ligações com moléculas de susbtâncias específicas para que sejam ativados, como no caso dos neurotransmissores. Temos os canais iônicos regulados por voltagem, os canais regulados por segundo mensageiro, como no caso da proteína G, e, ainda, temos os canais iônicos de reserva, os quais são ativados, por exemplo, quando as reservas de cálcio nos retículos estiverem diminuídas.
Ao falar dos receptores do tipo canais iônicos controlados por ligantes, eles podem ter dois nomes, receptor do tipo canal iônico controlado por ligante e receptor ionotrófico. A resposta ativada por esses receptores do tipo canal iônico controlado por ligante precisa ser rápida (as sinapses, por exemplo, são realizadas por esses receptores e, como sabemos, elas precisão ser muito rápidas para manter a fisiologia do organismo).
Antes de começas a analisar os receptores ligados a proteína G, precisamos entender que a proteína G é a subunidade α, β e γ que está ligada ao receptor ligado à proteína G e ela tem esse nome por que ela se liga ao GDP. A subunidade α se liga à adenil ciclase, no caso das proteínas Gs e Gi, e à fosfolipase c, no caso da proteína Gq.
Ao falarmos dos receptores acoplados a proteína G, temos que eles são receptores que ativam enzimas intracelulares relacionadas ao GDP. São receptores (proteínas) que ficam emaranhados à membrana plasmática (são proteínas transmembrana que passam 7 vezes pela membrana celular) e que apresentam domínio intracelular e domínio extracelular. É no domínio extracelular que a substância vai se ligar e, a partir da ligação da substância a esse domínio extracelular, essa proteína terá uma alteração conformacional, a qual vai desencadear uma cascata de efeito intracelular. Como já vimos, para um fármaco fazer efeito ele não precisa entrar na células, sendo que, na maioria das vezes, ele vai se ligar a receptores presentes na membrana da célula e que, aí, irão ativar funções fisiológicas intracelulares. Esses receptores ligados a proteína G também podem ser conhecidos como receptores metabotrópicos. Além disso, esse domínio extracelular é a região do receptor que se liga aos fármacos agonistas e derivações e antagonistas e derivações, enquanto que o domínio intracelular apresenta a subunidade α, β e γ, a qual se liga a um GDP, sendo esse o motivo para esse receptor se chamar receptor ligado a proteína G. Quando o agonista se liga, esse GDP é trocado por um GTP (lembrar que o fosfato é a molécula energética da célula) essa troca de GDP para GTP mostra a quebra do fosfato permitindo a liberação da energia necessária para a ativação da cascata bioquímica precursora da função fisiológica intracelular específica a esse receptor. Essa energia advinda da quebra do GDP em GTP faz com que a as subunidade α se dissocie das β e γ, sendo que as subunidades, agora separadas, deslizam transmembrana. Ademais, quando essa subunidade α se dissocia das outras subunidades, ela vai andando pela superfície interna da membrana celular até encontrar e ativar uma enzima, a adenil ciclase, sendo que, quando ela ativa essa enzima, essa enzima começa a quebrar ATP em ADP (energeticamente falando, para a célula, é mais vantajoso ela pegar dois ADP e convertê-los em um ADP e, depois, quebrar esse ADP em AMP – quando o ATP é quebrado em ADP, o organismo precisa colocar fosfato nessa molécula de novo, para virar um ATP de novo; energeticamente falando, é mais vantajoso ele pegar dois ADP e formar um ATP + um AMP, do que ele quebrar esse ATP em AMP, perdendo mais um fosfato; a célula gastaria muito mais energia para quebrar o ATP em ADP duas vezes e, por isso, a célula pega dois ADP e tira o gripo fosfato de um, põe no outro, gerando ATP e AMP; quem faz tudo isso é a adenil ciclase. Dessa forma, quando estamos ativando essa enzima (adenil ciclase), estamos ativando o aumento de AMPc na célula. Essa coisa toda que acabamos de ver, com esse monte de ADP, ATP, AMP, e os treco tudo, essa é a cascata bioquímica que tínhamos falado antes! Precisa saber a cascata toda, e é importante entender o geral, especialmente isso aqui: “a proteína Gs estimula a enzima adenil ciclase e, do estímulo da adenil ciclase temos, na célula, um aumento da concentração de AMPc”.
Dessa maneira, a partir do entendimento desse conceito, temos a classificação das proteínas G em quatro tipos: proteína Gs, proteína Gi, proteína Gq e proteína Go. A proteína Gs, normalmente, apresenta a subunidade α estimulando a enzima adenil ciclase, a qual vai, então promover o aumento de AMPc na célula. No caso da proteína Gi, a subunidade α inibe a adenil ciclase, inibindo, também, a síntese de AMPc na célula. A proteína Gq, como toda proteína G, depois de ativada após a ligação do fármaco, a subunidade α ativa uma enzima, a diferença é que a enzima a ser ativada, nesse caso, não é a adenil ciclase, e sim, a fosfolipase c. A proteína Gq, quando ela é ativada, ela ativa a fosfolipase c, a qual é a enzima que vai degradar os fosfolipídios de membrana (degrada PIP2 – fofatidil inositol bifosfato em IP3 e DiAcil Glicerol). Portanto, conseguimos perceber que essas ativações de proteína G levam à produção de segundos mensageiros – a ativação das proteínas G leva à ativação de enzimas que levam à ativação de segundos mensageiros. Mas, qual é a função dos segundos mensageiros? Bem, qual a função de um mensageiro? Levar uma mensagem, não é? O aumento dessas substâncias na célula leva a outras cascatas bioquímicas, meio que levando essa ativação adiante, permitindo que a função fisiológica intracelular específica seja ativada.
Outra classe de receptores é, por sua vez, a dos receptores ligados à tirosina quinase. Esses receptores também são proteínas transmembrana (apresentam domínio extracelular e intracelular). A diferença desses receptores em relação aos outros é que, quando eles são ativados, eles sofrem dimerização, fosforila resíduos de tirosina e ativa a cascata bioquímica específica. Esses receptores respondem, principalmente, a mediadores proteicos. Além disso, eles são chamados de mediadores ligados à tirosina quinase uma vez que, no domínio intracelular deles, a gente tem ligado um resíduo de tirosina, sendo que é, justamente, esse resíduo de tirosina que vai desencadear a cascata bioquímica específica que iremos falar mais pra frente. Eles são os receptores envolvidos, por exemplo, na ligação da insulina, das citocinas, entre outros.
Por fim, a última classe de receptores que iremos estudar é a dos receptores nucleares (essa nomenclatura é antiga, mas continuamos utilizando-a! Só precisamos entender que esses receptores não são encontrados somente no núcleo, sendo encontrados no meio intracelular, como um todo, também). Esses receptores se encontram a nível intracelular e, dessa forma, as moléculas a seligarem neles precisam penetrar na membrana plasmática, chegando até eles. Como essas moléculas precisam passar pela membrana, é importante que elas sejam muito lipossolúveis e bem pequenininhas (ter peso molecular pequeno), uma vez que irão passar pelos espaços intermoleculares da membrana plasmática – um grande exemplo dos fármacos que ativam os receptores nucleares é o dos hormônios, como no caso dos anticoncepcionais. Esses são os receptores que apresentam as ligações com os fármacos que mais demoram para acontecerem e, consequentemente, são os que mais demoram para ativarem as funções fisiológicas intracelulares específicas.