Slides sobre Malária

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OS PLASMÓDIOS E A MALÁRIA 
Prof. Edson Adriano 
UNIFESP-Diadema 
 
Doença muito antiga: 
 
 Citada por Hipócrates na era pré-cristã. 
 
Conhecida também como: maleita, paludismo ou impaludismo. 
 
 
Alphonse 
Laveran 
Ronald Ross 
Durante muito tempo a agente etiológico 
e a forma de infecção foi um mistério... 
 
Laveran, 1880 – encontra organismos em 
movimento no sangue de paciente do 
Norte da África. 
 
Golgi & cols., 1885 – descreveram o ciclo 
assexuado. 
 
Manson, 1894 – estudo ciclo de Wuchereria 
bancrofti – sugere semelhança para malária. 
Ronald Ross, 1897 – encontra oocistos no estomago de mosquitos que se alimentaram 
em pacientes de malária. 
Grassi & cols., 1898-1899 – descrevem o desenvolvimento completo em anofelinos. 
 
Surgem propostas de controle... 
 
É um do principais problemas de saúde pública mundial. 
 
 300 a 500 milhões de casos de malária ano. 
 90% na África. 
 
± 2 milhão de mortos anualmente; 
 *Grande maioria crianças. 
Pode haver uma sub-avaliação do no de casos (Nature 2005). 
 *Ocorrência de casos em áreas remotas; 
 *Ineficiência dos sistemas de saúde em muitos países: 
 ***Diagnóstico precário. 
 
O número de casos no Brasil seria o triplo do registrado pela OMS e mil 
vezes mais alto no Paquistão. 
Epidemiologia da malária no Brasil 
SVS/MS 
99,5% dos casos 
Agente etiológico: 
 
 Protozoários 
 Filo Apicomplexa 
 Classes Aconoidasida 
 Família Plasmodiidae 
 Gênero Plasmodium 
 
± 150 espécies causam malária em diferentes vertebrados. 
Apenas 4 é classicamente conhecida como parasito do homem: 
Plasmodium falciparum: 
 Febre terçã maligna (Ciclos febris entre 36 e 48 h). 
 
P. vivax: 
 Febre terçã benigna (48 h). 
 
P. malariae: 
 Febre quartã benigna (72 h). 
 
P. ovale (apenas na África): 
 Febre terçã benigna (48 h). 
 
 
Epidemiologia da malária no Brasil 
Interessante surpresa: 
 
Plasmodium knowlesi 
 
 Associado a macacos Ásia (primeiros estudos nos anos 30 século XX). 
 
 1965: Infecção natural em soldado Americano na Malásia. 
 
 Grande foco de malária humana por P. knowlesi na malásia (Singh et al., 2004). 
 
 Reavaliação de casos de P. malariae (graves) – baseado em 18S rDNA. 
Cox-Singh et al., 2008 – Mostram que P. knowlesi pode causar malária severa/fatal. 
 
Outros países onde já foi identificado em humanos: 
 
Indonésia, Filipinas, China, Myanmar, Vietnã, Camboja (Antinori et al., 2013). 
 
Até que se prove o contrário, é uma zoonose. 
 Símios – anofelinos – homem 
Transmissão da malária: 
Os hospedeiros invertebrados (vetores). 
Mosquito Fêmeas do gênero Anopheles parasitadas. 
 Insetos da ordem Diptera; 
 Família Culicidae; 
 Subfamília Anophelinae; 
 Gênero Anopheles. 
Principais espécies envolvida na transmissão da malária nas Américas: 
 Anopheles darlingi; 
 A. aquasalis; 
 A. albimanus; 
 A. cruzi; 
 A. bellator. 
Popularmente conhecido como: pernilongo, mosquito prego e carapanã 
Nature Reviews Microbiology (2006): 4-849 
Inoculação de esporozoítas durante o repasto sanguíneo. 
A fonte de infecção para os insetos são pessoas doentes: 
 Sintomáticos ou assintomáticos. 
Primatas (não humanos) podem servir de fonte de infecção para 
Plasmodium malariae. 
Pode ocorrer transmissão acidental = Transfusão de sangue, 
acidentes de laboratório, usuários de drogas. 
A malária ocorre em áreas tropicais e subtropicais: 
 Nestas áreas a distribuição não é homogênea. 
 *endêmica: 
 *epidêmica: 
 
 
 
Nas regiões endêmicas pode ser classificada ainda como: 
 
*Estável (nível de transmissão alto e constante). 
*Instável (variação anual na transmissão). 
Fatores envolvidos na dinâmica de transmissão: 
 
Biológicos: 
 Vetor - homem - parasito. 
 
 
Ecológicos: 
 Condições ambientais. 
 
 
Socioculturais, econômicos e políticos: 
 Condições de vida da população. 
Casas de palafitas em Anajás facilitam transmissão da doença. 
 (Foto: Reprodução/ Tv Globo) 
http://www.pactodasaguas.org.br/?mod=21 
Morfologia 
 
Varia em tamanho e forma conforme o estágio e a espécie. 
 
Esporozoíta: Invadem hepatócitos. 
sporozoites in mosquito 
salivary gland smear. 
Proteínas de esporozoítas envolvidas 
na invasão de hepatócitos. 
Proteína de superfície 
“Circunsporozoite Protein (CS)” 
 
 
Trombospondin-related adhesive 
protein (TRAP) 
 
 
Trofozoíta 
 Presentes no interior dos hepatócitos e eritrócitos. 
 
Após a penetração: 
 Regressão do complexo apical. 
 Formação de um trofozoíta amebóide. 
Esquizonte 
 O trofozoíta cresce (aumento do citoplasma, de ribossomos e 
 retículo endoplasmático). 
 
 Divisões sucessivas do núcleos. 
 
 Multiplicação das mitocôndrias. 
 Em torno de cada núcleo surge um merozoíta. 
 (Esquizogonia ou merogonia). 
 
P. malarie 
P. vivax 
Merozoíta: 
 
 Oriundo da reprodução assexuada por merogonia 
 Menores que os esporozoítas; 
 Forma arredondada; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Origem: 
 Pre-eritrocítica (hepatócitos); 
 ou 
 Eritrocítica (hemácias). 
 
 Invadem apenas hemácias. 
Ligante no 
merozoíta 
Receptor no 
hospedeiro 
P. falciparum * EBA-175 
EBA-140 
Glicoforina A 
Glicoforina C 
P. vivax DBP Antígeno Duffy 
Receptores/ligantes para invasão do eritrócito pelo 
merozoíta 
* pode usar diferentes ligantes/receptores para invasão do 
eritrócito 
... 
Proteína de ligação aos eritrócitos 
Proteína de ligação em Duffy 
Gametócitos (macrogametócito e Microgametócitos) 
 Células precursoras dos gametas; 
 Originam-se a partir de trofozoítos sanguíneos. 
 Alguns trofozoítas produzem apenas gametócitos; 
 Outros originam gametócitos e merozoítas. 
Suspeita-se que a imunidade hospedeira atue como promotora da 
gametocitemia. 
macrogametócitos microgametócitos 
No tubo digestivo do Inseto: 
Microgameta 
 Exflagelação do microgametócito: 
 Originam-se 8 de cada microgametócito. 
 
 
 
 
 
 
Macrogameta 
 Origina-se do macrogametócito: 
 Apresenta uma estrutura para penetração do 
 microgameta – cone atrativo. 
No tubo digestivo do Inseto: 
Oocineto ou zigoto 
 Fecundação do macrogameta pelo microgameta. 
 
Roberts & Janovy, 2009. 
Oocisto 
 Início do processo esporogônico. 
 
 Entre 9 ou 14 dias rompe o oocisto: 
 Esporozoítas são disseminados pela hemolinfa: 
 Atingem as glândulas salivares. 
Ciclo Biológico 
Trophozoites 
A gravidade da malária depende: 
 
Hospedeiro (vulnerabilidade e estado imunológico) 
 
X 
 
Plasmodium spp. (espécie infectante e densidade parasitária). 
 
 
Casos de malária grave e de óbitos: principalmente P. falciparum. 
 
 
Hospedeiro mais vulneráveis às formas graves da doença: 
-primo infectados; 
-gestantes; 
-crianças pequenas. 
P. falciparum é a única espécie que claramente produz alterações na microcirculação: 
 
Seqüestro dos eritrócitos nas redes de capilares... 
 
Mudanças na membrana celular que levam às alterações das propriedades de transporte. 
 
1-Presença de protrusões eletro densas na superfície de hemácias infectadas (knobs) 
 Facilita a aderência dessas às células endoteliais de vênulas e 
 capilares de diversos órgãosCérebro, pulmões e rins,. 
 
Gomes et al. 2011 
Protrusões - knobs 
Célula endotelial 
2-Presença de adesinas do Plasmodium 
 Propiciando o fenômeno conhecido por citoaderência. 
 
 Produção de "rosetas“: (células infectadas aderem a células 
 não-infectadas 
 
 Formação de agregados celulares que interferem na 
 microcirculação. 
 « Rosetting » 
“knobs” e ligantes parasitários 
codificados pelos genes var 
 Auto-aglutinação 
Hemácias infectadas (HI) 
Hemácias não infectadas (nHI) 
 Adesão em diferentes 
 receptores endoteliais 
Obstrução capilar 
Fluxo 
Produção local 
 de citocinas 
 (TNF-) 
Sequestro e Citoaderência 
A ligação das células infectadas às endoteliais depende da presença de 
receptores da célula do hospedeiro... 
 
A expressão desses receptores pode apresentar variação... 
 
...que dependem da concentração de citocinas, como TNF e interleucinas... 
...produzidos e liberados por macrófagos ativados... 
 
 ...ativação tem relação com a presença de material celular oriundo da 
destruição e ruptura de células parasitadas na circulação. 
 
 
 
... Experimentos mostram o papel da hemozoína como um ligante do TLR9 
(Toll-like receptor 9) com a conseguinte secreção de IL 6, IL 12 e TNF-α. 
 
...interleucinas são causa de febre e de outras manifestações presentes no 
quadro da malária. 
Gomes et al. 2011 
QUADRO CLÍNICO 
Período de incubação: 
 Varia conforme a espécie de plasmódio. 
 P. falciparum: 8 – 12 dias. 
 P. vivax: 13 – 17 dias. 
 P. malariae: 28 – 30 dias. 
No início os sintomas são mal-estar, cefaléias, mialgia e cansaço. 
 
O início do ataque paraxístico costuma ser súbito. 
Fisiopatologia 
 
 
 
• Febre: causada pela hemozoína (pigmento malárico) que é uma substância 
pirogênica 
• Anemia: causada pela destruição das hemácias parasitadas ou das 
hemácias sadias por hemólise mediada por anticorpos 
• Esplenomegalia: causada pela resposta imunológica do paciente à 
infecção 
 
Calafrio 
Calor 
Suor 
 Forte sensação de frio 
 Tremores incontroláveis 
 Náuseas e vômitos 
 Duração: 1-2 horas 
 Calor intenso 
 Dor de cabeça 
 Náuseas e vômitos 
 Temperatura Alta (39-41°C) 
 Duração: 2-8 horas 
 Sudorese intensa 
 Prostração e sono 
 Duração: 3 horas 
Sinais e Sintomas 
Paroxismo malárico 
Variações clínicas da doença 
Mostra-se grave em crianças, gestantes e adultos oriundos de regiões 
não-endêmicas. 
 
 Nas formas benignas é raro a ocorrência de envolvimento 
 cerebral. 
 
 Se a doença se prolonga, há anemia progressiva. 
A malária cerebral: 
Frequência variável: atingindo 0,01% a 16% dos pacientes. 
-principal causa de óbito na malária grave. 
-Letalidade de 10% a 50%. 
Desenvolve-se de forma progressiva, em alguns dias: 
cefaléia, alterações de comportamento, desorientação, convulsões e coma. 
 
A patogênese da malária cerebral é complexa e ainda não completamente 
elucidada. 
 
Duas teorias que tentam explicar: 
Teoria mecânica; 
Teoria da inflamação. 
Principais alterações que podem resultar da infecção por P. falciparum: 
 
 
Anemia grave 
 
Manifestação frequente e precoce da malária. 
 
Devido a múltiplos fatores: 
-destruição ou sequestro dos eritrócitos, 
-alteração da eritropoese 
-perda sanguínea decorrente de eventual coagulopatia. 
 Insuficiência renal aguda: 
 Caracteriza-se pela diminuição acentuado no volume urinário. 
 Aumento da uréia e creatinina plasmática. 
 Forma grave mais descrita no Brasil. 
Disfunção pulmonar 
 
Ocorre com uma incidência de 3% a 10% nas infecções causadas 
por P. falciparum. 
 
Letalidade próxima a 70%. 
 
O primeiro sinal de disfunção pulmonar é o aumento da frequência 
respiratória. 
 
 Resultante de lesão endotelial difusa e aumento da permeabilidade 
capilar. 
 
Manifesta-se em poucos dias no curso da doença. 
IMUNIDADE 
 
 Resistência resulta da interação de diferentes fatores que regulam as 
 relações parasito-hospedeiro. 
 
 
Resistência Inata ou Natural: 
 
Independe de contato prévio: 
 
 Absoluta: Proteção completa: 
 ex.: homem refratário à plasmódios de aves e roedores. 
 
 Relativa: Ocorre a infecção mas é um processo auto-limitado: 
 Não ocorrem as manifestações clínicas. 
 ex.: Plasmódios de símios em humanos. 
 
 
Fatores geneticos ligados à resistência: 
 
 Ausência de receptores específicos na superfície dos eritrócitos: 
 Populações negras com grupo sangüíneo Duffy-negativo: 
 Resistência ao Plasmodium vivax. 
 Presença de traços genéticos de anemia falciforme: 
 Indivíduos heterozigotos têm resistência à infecção por P. 
 falciparum. 
Imunidade adquirida: 
 
 Depende de fatores como: 
 Espécie, linhagem e no de parasitos inoculados; 
 Tempo de duração da infecção; 
 Condição geral do indivíduo: 
 Crianças recebem da mãe IgG específicas via placenta (Imunidade 
 Passiva). 
 Ocorre durante o 1o trimestre de vida. 
 
 
 
 Estado de tolerância: 
 Crianças (5 – 10 anos) com altíssimas parasitemia (P. falciparum). 
 Sem sintomas clínicos. 
 
 
 Observado em áreas africanas de intensa transmissão. 
 
Produção de Anticorpos: 
 
Fatores humorais podem ser importantes: 
 
 Soro de doadores imunes conferiu proteção em indivíduos suscetíveis. 
Entretanto, em pacientes com P. falciparum e altos títulos de anticorpos, 
continua ocorrendo a reprodução do parasito. 
 
 O que torna indispensável o tratamento com quimioterápicos. 
Mecanismos imunológicos: 
 
 
 Interdependentes e ainda pouco conhecidos. 
 
 
Podem ser resumidos em: 
 
 Humoral: 
 Hipergamaglobulinemia (IgG e IgM). 
 
 Porém, com abundância de anticorpos não-específicos. 
 
 
 Celular: 
 Fagocitose (merozoítas e eritrócitos parasitados). 
 Ocorre no baço, fígado e medula óssea. 
Diagnóstico: 
 
Clínico: 
 Contexto epidemiológico = onde vive ou esteve? 
 
 Em áreas endêmicas indivíduos com febre são considerados 
portadores de malária. 
A possibilidade de malária deve ser cogitada em todo indivíduo que 
apresente quadro febril a esclarecer e história de deslocamento para 
regiões endêmicas ou entrada em região de Mata Atlântica. 
Laboratorial: 
 
Demonstração do parasito: 
 
Esfregaço sanguíneo. 
 
Gota espessa. 
 
Diagnóstico imunológico: 
Baseados no uso de anticorpos: 
Detectam a proteína rica em histidina (PfHRP-2) de P. falciparum. 
 a enzima desidrogenase do lactato (pDHL) das 4 espécies. 
 
Permitem a diferenciação de espécie. 
 
Diagnóstico molecular: 
 
PCR. 
 Restritos à laboratórios de pesquisas. 
Terapêutica: 
 
Podem ser de vários tipos: 
 
Ação sobre esquizonte tecidual: 
 
 Destrói o parasito durante o ciclo pré-eritrocítico. 
 Devem ser ministrados na fase pré-patente. 
 
 
Ação sobre esquizonte eritrocítico: 
 
 Impede o desenvolvimento na fase eritrocítica. 
 Produz a cura clínica. 
 
 
 
Ação gametocitocida: 
 Atua sobre os macro e microgametócitos. 
 Importantes como ação preventiva. 
 
 
Relação de algumas das drogas utilizadas no tratamento da malária: 
 
 Cloroquina: Esquizonticidas e gametocitocida: 
 P. malaria, P. vivax e P. ovale.Atua sobre gametócitos imaturos P. falciparum. 
 Existe resistência por parte de P. falciparum. 
 Primaquina: Esquizonticida hepático e gametocitocida. 
 Pode ser empregado como profilático. 
 Quinina: Atua sobre trofozoítas, esquizontes e merozoítas do 
 sangue das quatro espécies de plasmódio humano. 
 Não atua sobre as formas teciduais. 
 Pode haver recaídas. 
Mefloquina: Esquizonticida sanguíneo. 
 
 Não atua sobre gametócitos. 
 Indicado para usado em quimioprofilaxia: 
 =250mg semanalmente (não mais de 2 meses). 
Drogas do grupo da Artemisinina (Artemisia annua): 
Artemeter e Artesunato: Esquizonticida sanguíneo. 
 
Artesunato + tetraciclina > eficiência em relação à Quinina + tetraciclina 
Antibióticos: 
 Tetraciclina e Doxiciclina 
 Ação lenta sobre esquizontes de todas as espécie e sobre as 
 formas teciduais de P. falciparum. 
 Deve ser associado a outros esquizonticidas de ação rápida. 
Ex.: Quinina + doxiciclina; 
 Quinina + tetraciclina; 
 Artesunato + tetraciclina. 
 
 
Recaídas 
 
Ocorre nas infecções por P. vivax e P. ovale 
 
 formas hipnozoítas no fígado (permanecem em estado de latência por 
períodos que variam de 1 mês a 1-2 anos) 
 
 
Recrudescências 
 
Parasitemia reaparece (acompanhada de sintomatologia), após um período de 
“cura aparente” 
 
 resposta inadequada ao tratamento (sobrevivência de formas eritrocíticas) 
PROFILAXIA 
 
Medidas de proteção individual; 
 
Quimioprofilaxia: 
Mefloquina (250 mg/semana). Iniciar uma semana antes da exposição; 
 
Medidas coletivas: 
Combate ao vetor adulto; 
Combate às larvas; 
Saneamento básico. 
Vacinas 
Estudo dos antígenos responsáveis pela indução da imunidade 
protetora. 
Obrigado pela Atenção!!!!!