Preparações Parenterais: Uso e Produção

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Preparações Parenterais 
 
Conceito – Preparações parenterais 
 
“ São produtos preparados por métodos projetados para assegurar 
que cumpram as exigências farmacopeicas de esterilidade, 
pirogênios e outros contaminantes e , quando apropriado, contém 
inibidores de crescimento de microrganismos. Uma injeção é uma 
preparação destinada administração parenteral e/ou à 
reconstituição ou diluição de um produtos parenteral antes da 
administração “ (USP 23) 
Preparações Parenterais - USOS 
 -Oferece uma alternativa quando o paciente é incapaz de tomar um 
medicamento por via oral. 
- Necessária ou preferida quando requerida uma ação imediata; 
- Rápida ação do medicamento. 
- Alguns fármacos devem ser administrados por via parenteral, uma 
vez que não são terapeuticamente ativos por via oral, tanto pela 
inativação no TGI como por sofrerem metabolismo de primeira 
passagem pelo fígado. 
Preparações Parenterais - USOS 
- Em alguns caso o fármaco deve ser injetado diretamente 
em um órgão (músculo, nervo). 
- Fluídos eletrólitos, nutrientes – pacientes que não 
podem ingerir alimentos. 
- São preparações estéreis. 
- Aplicadas por profissionais. 
Desvantagens 
• Produção mais difícil. 
• Custo elevado. 
• Equipamentos, instalações e técnicas especiais para o 
manuseio e administração de produtos parenterais. 
• Uma vez administrado, o produto parenteral não 
pode ser removido – difícil ou impossível reversão. 
• Pode haver dor e dano tecidual associado à 
administração. 
Vias de Administração Parenterais 
Aplicação Local Volume (mL) Exemplos 
Intravenosa veia Variável 
Administração de fármacos 
Nutrição parenteral 
Intramuscular músculo 0,1 – 5,0 
Administração de fármacos e 
vacinas 
Subcutânea Sob a pele 1,0 – 1,5 
Administração de insulina e 
vacinas 
Intradérmica Derme, pele 0,1 – 0,5 
Diagnóstico e administração de 
vacinas 
Intraarticular 
Saco sinovial de 
articulações 
pequeno 
Patologias das articulações 
Intratecal 
Espaço 
subaracnóide da 
medula 
- 
Tratamento da meningite e 
diagnóstico 
Epidural 
Espaço epidural da 
medula espinhal 
variável 
Anestesia 
Intracardíaca Coração pequeno infarto 
Intraarterial artéria variável 
Contraste (diagnóstico) e 
infusão de antineoplásicos de 
grande volume 
 
• As soluções e suspensões de fármacos para injeção são 
preparadas da mesma maneira que as soluções e 
suspensões orais, com as seguintes diferenças: 
 
Solventes com alta pureza que garantam a segurança do 
medicamento; 
O uso de substâncias como tampões, estabilizantes e 
conservantes, deve possuir justificativa; 
O uso de corantes é proibido; 
Os produtos parenterais devem ser esterilizados e livres 
de pirogênios; 
 Os produtos parenterais devem ser preparados em 
ambientes controlados, sob rígidos padrões sanitários; 
 Devem ser acondicionados em recipientes herméticos 
especiais, de alta qualidade e características 
específicas; 
 Pós estéreis que devem ser transformados em 
soluções ou suspensões imediatamente antes da 
injeção são acondicionados como pós liofilizados; 
 Todos os recipientes devem ser preenchidos com um 
volume ligeiramente maior que o indicado no rótulo. 
 
• Art. 307. A produção de preparações estéreis deve ser realizada em 
áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve ser feita 
através de antecâmaras. 
 
• Parágrafo único. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de 
limpeza apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que 
utilizem filtros de eficiência comprovada. 
 
 
RESOLUÇÃO - RDC Nº 17, DE 16 DE ABRIL DE 
2010 
 
• Art. 308. As diversas operações envolvidas no preparo dos materiais 
(por ex.: recipientes e tampas), no preparo do produto, no envase e 
na esterilização devem ser realizadas em áreas separadas dentro da 
área limpa. 
• Art. 309. As operações de fabricação são divididas em duas 
categorias: a primeira, onde os produtos são esterilizados 
terminalmente e a segunda, onde parte ou todas as etapas do 
processo são conduzidas assepticamente. 
 
SANITIZAÇÃO 
• Art. 315. A sanitização das áreas limpas é um aspecto 
particularmente importante na fabricação de produtos estéreis. 
• § 1º Essas áreas devem ser limpas e sanitizadas frequentemente, 
de acordo com um programa específico aprovado pela Garantia 
da Qualidade. 
• § 2º As áreas devem ser monitoradas regularmente para a 
detecção do surgimento de microrganismos resistentes. 
• § 3º Tendo em vista a limitada eficácia da radiação 
ultravioleta, esta não deve ser utilizada como substituta nas 
operações de desinfecção química. 
 
• Art. 316. Os desinfetantes e os detergentes devem ser 
monitorados para detectar possível contaminação 
microbiana; sua eficácia deve ser comprovada; as 
diluições devem ser mantidas em recipientes 
previamente limpos e não devem ser guardadas por 
longos períodos de tempo, a menos que sejam 
esterilizadas. 
• Art. 317. Deve ser realizado um controle microbiológico 
das diferentes classes das áreas limpas durante a 
operação. 
 
FABRICAÇÃO DE PREPARAÇÕES ESTÉREIS 
 
Art. 319. As áreas limpas para a fabricação de 
produtos estéreis são classificadas de acordo com as 
suas condições ambientais. 
• I - grau A: zona de alto risco operacional, por 
exemplo, envase e conexões assépticas. 
Normalmente estas operações devem ser realizadas 
sob fluxo unidirecional. Os sistemas de fluxo 
unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar 
homogênea; 
• II - grau B: em áreas circundantes às de grau A para 
preparações e envase assépticos; e 
• III - grau C e D: áreas limpas onde são realizadas 
etapas menos críticas na fabricação de produtos 
estéreis. 
 
O número de trocas totais do ar da área deve ser no mínimo 
de 20 trocas/hora em uma sala com padrão de fluxo de 
ar adequado e com filtros de alta eficiência de 
retenção de partículas apropriados (filtros HEPA - high 
efficiency particule air). 
 
Sistema de classificação do ar na área limpa destinada a 
produção de produtos estéreis 
 
 Nº máx permitido de partículas/m
3 
 Em descanso Em operação 
Grau 0,5 – 5,0 m > 5,0 m 0,5 – 5,0 m > 5,0 m 
A 3.500 0 3.500 0 
B 3.500 0 350.000 2.000 
C 350.000 2.000 3.500.000 20.000 
D 3.500.000 20.000 Não definido Não definido 
 
Produtos Esterilizados Terminalmente 
 
• Art. 324. O envase dos produtos esterilizados 
terminalmente deve ser feito em um ambiente, 
no mínimo, grau C. 
• Art. 325. O preparo de outros produtos estéreis, 
isto é, pomadas, cremes, suspensões e emulsões, 
assim como os enchimentos dos respectivos 
recipientes devem ser conduzidos, em geral, em 
ambiente de grau C, antes da esterilização final. 
 
 
Preparação Asséptica 
 
• Art. 327. O manuseio de matérias-primas estéreis e 
materiais, a não ser que sujeitos a esterilização ou 
filtração esterilizante, deve ser realizado em um 
ambiente grau A circundado por um ambiente grau B. 
• Art. 329. O manuseio e envase de produtos 
preparados assepticamente, assim como o manuseio 
de equipamentos previamente esterilizados deve ser feito 
em um ambiente grau A, circundado por um ambiente 
grau B. 
 
 
• Art. 330. A transferência de recipientes 
parcialmente fechados, tais como os utilizados 
em liofilização, deve ser realizada em ambiente 
grau A. 
Produção 
• Art. 332. Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar a 
contaminação durante todas as etapas de produção, incluindo as etapas 
anteriores à esterilização. 
• Art. 333. Preparações contendomicroorganismos vivos não podem 
ser produzidas ou envasadas nas áreas utilizadas para a produção de 
outros medicamentos. 
• Parágrafo único. Vacinas feitas com microrganismos inativados ou com 
extratos bacterianos podem ser envasadas, após sua inativação, nas 
mesmas instalações de outros medicamentos, desde que os 
procedimentos de inativação e limpeza sejam validados. 
• Art. 334. A validação dos processos assépticos deve incluir a simulação 
desses, utilizando meios de cultura. 
• Art. 336. As fontes de provisão de água, os equipamentos de tratamento de 
água e a água tratada devem ser monitorados regularmente quanto à 
presença de contaminantes químicos e biológicos e, quando for o caso, deve 
também ser feito o controle para endotoxinas, a fim de que a água atenda às 
especificações apropriadas para seu uso. 
• Art. 337. As atividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser as 
mínimas possíveis, especialmente quando estiverem sendo realizadas 
operações assépticas. 
• Art. 341. O tempo entre o início do preparo de uma determinada solução e 
sua esterilização deve ser o menor possível. 
• Art. 347. Qualquer procedimento novo de fabricação deve ser validado para 
comprovação de sua eficácia. 
• Parágrafo único. A validação deve ser repetida a intervalos regulares ou 
quando forem feitas modificações significativas no processo ou nos 
equipamentos. 
 
Excedentes recomendados para produtos parenterais 
oficiais 
Volume no rótulo (mL) Volume excedente para 
líquidos fluidos (mL) 
Volume excedente para 
líquidos viscosos (mL) 
0,5 0,10 0,12 
1,0 0,10 0,15 
2,0 0,15 0,25 
5,0 0,30 0,50 
10,0 0,50 0,70 
20,0 0,60 0,90 
30,0 0,80 1,20 
50,0 ou mais 2% 3% 
Tipos de Injetáveis (USP) 
1. Injeção – líquidos constituídos por solução de fármacos. 
2.Para injeção – pós que, com a adição veículos adequados, 
geram soluções (cefuroxima). 
3.Emulsão Injetável – preparação líquida de um 
fármaco dissolvido ou disperso em um sistema emulsionado 
(propofol). 
4.Suspensão Injetável – sólido suspenso (acetato de 
metilprednisolona). 
5.Para suspensão injetável – pós que, com a adição 
veículos adequados geram suspensões (ipenem e cilastina). 
 
A preparação de um medicamento parenteral 
depende: 
 
• Natureza do fármaco. 
• Propriedades Físico-Químicas 
• Considerações Terapêuticas. 
Solventes e Veículos para os Injetáveis 
Água para injeção 
Água estéril para injeção 
Água bacteriostática para injeção 
Solventes e Veículos para os Injetáveis 
Água para injeção 
• Água – purificada por destilação ou osmose 
reversa. 
• Presença de sólidos totais - 1mg/100ml. 
• Livre de pirogênios 
• Água 24 horas após a sua coleta. 
 
Água purificada para Injeção: Obtenção por Osmose Reversa (OR) 
As moléculas de água que entram no polímero são transportadas de um sítio de 
ligação ao próximo por pressão. Devido à camada de água fina e fortemente 
adsorvida à superfície das membranas, os sais, em grande quantidade, são repelidos 
da superfície, sendo que os íons de maior valência são repelidos em maior grau, 
causando a separação dos íons da água. As moléculas orgânicas são repelidas por 
um mecanismo de peneira relacionado com seu tamanho e forma. 
Mecanismos de separação 
(OR):Polímero possui grupos funcionais 
que realizam ligações de pontes de 
hidrogênio com a água. 
 Efetividade nominal das membranas de Osmose Reversa 
 Modelo de Equipamento 
Construído em aço inoxidável, o 
equipamento permite acoplar duas 
unidades para se obter um tratamento de 
osmose reversa de duplo passo. A 
velocidade de fluxo nominal é de 500 
litros por hora 
Solventes e Veículos para os Injetáveis 
Água estéril para injeção 
• Livre de pirogênios. 
• Não deve conter substâncias antimicrobianas e 
adjuvantes. 
• Armazenada em recipiente de 1 litro. 
• Podem conter uma quantidade de sólidos totais. 
 
Água estéril para injeção 
 
Utilizadas na reconstituição de muito antibióticos. 
 
Ex.: ampicilina sódica estéril 
 
Água bacteriostática para USP 
 
• Agentes antimicrobianos. 
• Acondicionado em seringas ou frascos de no máximo 30 
mL. 
• Permite o uso do frasco em múltiplas doses. 
• Devido a presença de agentes antimicrobianos devem 
ser usadas em soluções parenterais de pequenos 
volumes. 
• Não usar em neonatos 
 
Veículos não aquosos 
• Veículo selecionado não pode ser irritante ou tóxico. 
• Não apresentar ação farmacológica. 
• Não interferir na atividade do fármaco. 
• Avaliar propriedades físico-químicas do solvente 
utilizado (pH,viscosidade, fluidez, ponto de 
ebulição) 
Exemplos de veículos não aquosos 
• Óleos vegetais (milho, algodão, amendoim e 
gergelim). 
• Glicerina 
• Polietilenoglicol 
• Propilenoglicol 
• Etanol 
 
DE MODO GERAL 
 
Injeções oleosas são administradas por via IM, não devem 
ser administrados por via IV. 
 
EXEMPLOS: 
Progesterona – amendoim ou gergelim 
Cipionato de Testosterona – semente de algodão 
Apresentação de Furosemida Solução Injetável 
Solução injetável 10mg/mL 
Embalagens contendo 5, 50 e 60 ampolas com 2mL. 
 
USO ADULTO E PEDIÁTRICO 
USO INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSO 
 
COMPOSIÇÃO 
Cada mL da solução injetável contém: 
furosemida...............................................10mg 
Veículo q.s.p............................................1mL 
Excipientes: água para injeção e hidróxido de sódio. 
MÉTODOS DE ESTERILIZAÇÃO 
 
 
•VAPOR 
•CALOR SECO 
•FILTRAÇÃO 
•GÁS 
•RADIAÇÃO IONIZANTE 
VAPOR – Método de vapor sob pressão 
Destruição ocorre por destruição e coagulação de alguma proteína 
essencial ao microrganismo. 
100°C 
Autoclaves 
CALOR SECO 
 Menos efetiva que o calor úmido. 
 Temperaturas mais altas e períodos mais longos. 
150° - 170°C 
Por filtração 
• Remoção física por adsorção sobre o meio 
filtrante ou por mecanismos de peneiramento. 
Millipore 
Membrana plástica com 
ésteres de celulose 
Por filtração 
Desvantagens 
 
Rompimento da membrana durante o processo ou 
manuseio. 
Maior tempo de filtração principalmente líquidos viscosos. 
 
Vantagem 
Não requer aquecimento. 
Esterilização por gás 
• Óxido de etileno ou óxido de propileno diluídos 
a um gás inerte. 
 
• Altamente inflamáveis 
 
• Age interferindo no metabolismo das células 
bacterianas. 
 
 
 
Radiação ionizante 
• Limitada - equipamento especializado e aos efeitos das 
radiações sobre produtos e embalagens. 
• Alterações das substâncias essenciais aos microrganismos 
• Destruição de estruturas vitais da célula (nucleoproteínas) 
• Destruição completa e irreversível. 
TESTES DE ESTERILIDADES 
Teste para Pirogênios (USP) 
• Coelhos sadios – (mantidos em condições ambientais e alimentação 
adequada antes dos testes). 
• A temperatura dos coelhos não podem diferir entre si 1°C – e não 
podem estar elevadas. 
• Injetar na veia da orelha do coelho – avaliar a temperatura em 
intervalos de 30 minutos, entre 1 hora a 3 horas após a injeção. 
• Se nenhum coelho apresentar elevação de temperatura de 0,5°C ou 
mais, o produtos atende ao requisito de ausência de pirogênios. 
 
 
10mL/Kg. 
Teste do lisado de amebócitos de Limulus 
• Extrato obtido das células de um crustáceo (Limulus polyphenus) – 
apresenta um sistema de proteínas e enzimas que coagulam na 
presença de baixos níveis de lipopolissacarídeos. 
• Substitui o teste do pirogênio em coelhos. 
• Alguns produtos parenterais não podem ser testados por esse 
métodopois interferem no resultados – Exemplos: cloridrato de 
prometazina; oxaciclina sódica. 
Preparação industrial de produtos 
parenterais 
• Fármaco utilizado. 
• Seleção dos adjuvantes. 
• Procedimentos assépticos rígidos –(usos de luzes UV). 
• Nas indústrias (local apropriado). 
• Livres de qualquer material particulado 
não dissolvido. 
• Injetáveis na forma de pós – esterilização por 
calor seco 
 
Exemplos 
Sem adjuvantes farmacêuticos: 
• Ampicilina sódica 
• Penicilina G benzatina 
• Sulfato de estreptomicina 
 
Exemplos 
Com adjuvantes farmacêuticos: 
• Sulfato de vinblastina 
• Ciclofosfamida 
• Penicilina G potássica 
Acondicionamento e armazenamento 
de injetáveis 
• Não podem interagir com a preparação. 
Vidro são indicados nas monografias 
 
 
 
 
 
 
• Recipiente de dose única 
• Recipiente de doses múltiplas 
 
Seringas descartáveis dose 
única 
Produtos Injetáveis 
Seringas pré-cheias 
• Máquina de inspeção semiautomática para produtos 
parenterais. 
 
• Fonte de luz contra um fundo escuro- detecta partículas de 
até 50 µm. 
 
• Partículas refletoras como fragmentos de vidros 25 µm. 
 
• Partículas menores exame microscópico – Coulter Counter 
Mede por impedância – partículas em baixa concentração – a altura do impulso 
é proporcional ao volume da partícula detectada. 
Zona de detecção 
Medida através de 
transferência de energia. 
Preenchimento e tamponameto 
• ANSEL, H. C. et al. Farmacotécnica: formas farmacêuticas & sistemas de 
liberação de fármacos. São Paulo: Editorial Premier, 2000. 
• LACHMAN, L. et al. Teoria e prática na indústria farmacêutica vol I e II. 
Lisboa: Calouste Gulbenkian. 2001. 
• AULTON, M.E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2. ed. Porto Alegre: 
ArtMed, 2005. 
• BRASIL. RDC n° 17/10 (Determina a todos os estabelecimentos fabricantes de 
medicamentos, o cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento 
Técnico das Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos.)