Aula 9 Bioq II 2014-01 - BiossÃ-ntese de ácidos graxos

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UENF, CBB, LQFPP
Prof. Gustavo Rezende
Bioquímica II – Metabolismo
9ª aula: Biossíntese de ácidos graxos
Cronograma das próximas aulas:
17/09: Aula de Integração Metabólica com Prof. Jorge, as 08:30
ED das duas últimas aulas serão enviados juntos.
24/09: Sem aula
01/10: P3
08/10: Segundas chamadas
15/10: Prova Final
Acil-CoA sintetase, reação global:
Contando com a reação da 
pirofosfatase inorgânica 
O que vimos na última aula:
Uma rodada de β-Oxidação 
pro palmitato:
O eventos ocorrem entre os carbonos 
α e β (carbonos 2 e 3)...
Uma oxidação, uma hidratação, 
uma segunda oxidação e uma lise.
(Colocar no quadro!)
No fígado, o acetil-CoA formado na β-
oxidação pode entrar no ciclo de Krebs ou ser 
convertido nos corpos cetônicos (acetona, 
acetoacetato e D-β-hidroxibutirato). 
Biossíntese de ácidos graxos:
Em que situação/ estado ocorre:
No estado BEM ALIMENTADO, imediatamente após a alimentação rica
em calorias!
Carboidratos e proteínas da dieta podem ser transformados, através de 
metabólitos intermediários, em ácidos graxos.
A biossíntese de ácidos graxos pode ocorrem no fígado, adipócitos e em outros
tecidos mais especializados, como a glândula mamária, por exemplo.
Duas enzimas serão utilizadas: acetil-CoA carboxilase e ácido graxo sintase.
A biossíntese requer a participação do Malonil-CoA:
Malonil-CoA
Malonil-CoA (3 C) é formado a partir de acetil-CoA e bicarbonato, pela enzima 
acetil-CoA carboxilase, com gasto de ATP.
Essa enzima é formada por três subunidade separadas em bactérias, mas um único 
polipeptídio multifuncional em animais. Possui três regiões funcionais e duas 
atividades catalíticas.
Sobre acetil-CoA carboxilase:
As três regiões funcionais:
1) Biotina Carboxilase, 2) Proteína de transporte da biotina e 3) Transcarboxilase.
As duas atividades catalíticas:
1) Biotina Carboxilase e 2) Transcarboxilase.
Biotina (Vitamina B7)
A ação da acetil-CoA carboxilase ocorre em duas etapas:
biotina 
carboxilase
transcarboxilase
A ação da acetil-CoA carboxilase ocorre em duas etapas:
Em seguida, malonil-CoA será utilizado pela ácido graxo sintase (AGS)…
A síntese de ácidos graxos ocorre em uma sequência repetitiva de 4 passos
AGS
AGS
AGS
A síntese de ácidos graxos ocorre em uma sequência repetitiva de 4 passos
1) Uma condensação, 2) uma redução, 3) uma 
desidratação e 4) uma segunda redução. É o 
processo contrário da β-oxidação!
A síntese de ácidos graxos ocorre em uma sequência repetitiva de 4 passos
1) Uma condensação, 2) uma redução, 3) uma 
desidratação e 4) uma segunda redução. É o 
processo contrário da β-oxidação (uma oxidação, 
uma hidratação, uma segunda oxidação e uma lise)!
Isso se repete até a síntese do palmitato…
A cadeia de ácido graxo cresce de 2 em 2 carbonos, doados pelo malonato ativado, 
com a perda de 1 molécula de CO2.
Após a formação do palmitato, este é liberado da enzima
por hidrólise.
A ácido graxo sintase é um complexo com sete sítios diferentes
Proteínas do complexo da ácido graxo sintase da bactéria E. coli:
A Proteína Carreadora de Acil (ACP):
Ao longo do processo os intermediários 
permanecem ligados covalentemente como 
tioésteres.
Há dois pontos de ligação tioésteres, um deles é
na ACP, o outro é na KS.
Hidrólise de tioésteres é altamente exergônica,
a energia liberada é importante em alguns passos, 
por exemplo, no passo 1 (condensação).
ACP
ACP
ACP (no centro): proteína carreadora de acil
AT: acetil-CoA-ACP transacetilase
MT: malonil-CoA transferase
KS: β-cetoacil-ACP sintase
KR: β -hidroxaxil-ACP redutase
HD: β -cetoacil-ACP desidratase
ER: enoil-ACP redutase
As atividades catalíticas descritas acima, 
de AT a ER, estão dispostas na ordem em 
que as reações acontecem.
slide anterior
ACP: proteína carreadora 
de acil
AT: acetil-CoA-ACP
transacetilase
MT: malonil-CoA
transferase
KS: β-cetoacil-ACP sintase
KR: β -hidroxaxil-ACP
redutase
HD: β -cetoacil-ACP
desidratase
ER: enoil-ACP redutase
ACP: proteína carreadora 
de acil
AT: acetil-CoA-ACP
transacetilase
MT: malonil-CoA
transferase
KS: β-cetoacil-ACP sintase
KR: β -hidroxaxil-ACP
redutase
HD: β -cetoacil-ACP
desidratase
ER: enoil-ACP redutase
Início da segunda rodada:
Ao todo serão 7 rodadas dentro da ácido graxo 
sintase até a formação de palmitato.
ACP: proteína carreadora 
de acil
AT: acetil-CoA-ACP
transacetilase
MT: malonil-CoA
transferase
KS: β-cetoacil-ACP sintase
KR: β -hidroxaxil-ACP
redutase
HD: β -cetoacil-ACP
desidratase
ER: enoil-ACP redutase
Em alguns organismos, AGS é composta de proteínas multifuncionais:
ACP
Balanço total da síntese de palmitato (16 C):
1a Parte – Formação das moléculas de Malonil CoA ( pela acetil CoA carboxilase):
2a Parte – 7 ciclos de condensação e redução (Ácido Graxo sintase):
Balanço TOTAL:
Energia gasta na forma de ATP e NADPH.
Origem do NADPH: a síntese de ácidos graxos ocorre no citosol de 
animais e fungos, mas no cloroplasto dos vegetais...
Em vermelho: processos relacionados 
com biossíntese de lipídios per se
Origem do NADPH: a síntese de ácidos graxos ocorre no citosol de 
animais e fungos, mas no cloroplasto dos vegetais...
Em animais: no citoplasma ocorre altas concentrações de NADPH e altas concentrações 
de NAD+. Isso permite que glicólise e biossíntese de lipídios ocorra no mesmo 
compartimento celular. Já a matriz mitocondrial possui altas concentrações de NADH 
(para a cadeia respiratória). E como o NADPH é produzido?
Origem do NADPH: a síntese de ácidos graxos ocorre no citosol de 
animais e fungos, mas no cloroplasto dos vegetais...
Em animais: no citoplasma ocorre altas concentrações de NADPH e altas concentrações 
de NAD+. Isso permite que glicólise e biossíntese de lipídios ocorra no mesmo 
compartimento celular. Já a matriz mitocondrial possui altas concentrações de NADH 
(para a cadeia respiratória). E como o NADPH é produzido?
Também vimos a enzima málica no contexto do ciclo de Krebs. Ela é
responsável por uma das reações anapleróticas, convertendo (nesse caso), 
piruvato em malato, para repor intermediários co ciclo de Krebs.
enzima málica
Origem do NADPH: a síntese de ácidos graxos ocorre no citosol de 
animais e fungos, mas no cloroplasto dos vegetais...
Em animais: no citoplasma ocorre altas concentrações de NADPH e altas concentrações 
de NAD+. Isso permite que glicólise e biossíntese de lipídios ocorra no mesmo 
compartimento celular. Já a matriz mitocondrial possui altas concentrações de NADH 
(para a cadeia respiratória). E como o NADPH é produzido?
ou
enzima málica
O acetil-CoA vem da mitocôndria. Mas ela é impermeável à passagem 
de acetil-CoA... Como fazer?...
Acetato (proveninete do acetil-CoA) vai para fora da mitocôndria como citrato.
Acetato
enzima 
málica
malato
desidrogenase
citrato
liase
malato
desidroge-
nase
piruvato
carboxilase
citrato
sintasepiruvatodesidrogenase
enzima 
málica
malato
desidrogenase
Acetato (proveninete do 
acetil-CoA) vai para fora da 
mitocôndria como citrato.
A síntese e degradação de ácidos graxos ocorrem em diferentes compartimentos celulares
Matriz mitocondrial Citoplasma 
Acil
Acil
Ocorre na mitocôndria
FAD é o aceptor 
de elétron
CoA é o carreador 
do grupo acil
O unidade de C2 
produzida é
acetil-CoA
NAD+ é o aceptor 
de elétron
Ocorre no citoplasma
NADPH é o doador 
de elétron
ACP é o carreador 
do grupo acil
O doador de 
unidades de C2 
é malonil-CoA
NADPH é o doador 
de elétron
A regulação da degradação e da síntese deácidos graxos:
A reação da acetil-CoA carboxilase (produção de 
malonil-CoA) é a etapa limitante da síntese de 
ácidos graxos, sendo alvo importante de regulação. 
Regulada alostéricamente e por fosforilação.
citrato
liase
acetil-CoA
carboxilase
Citrato (precursor da biossíntese) atua como ativador 
enquanto palmitoil-CoA (produto final da biossíntese) 
atua como inibidor, ambos de forma alostérica.
A regulação da degradação e da síntese de ácidos graxos:
A reação da acetil-CoA carboxilase (produção de 
malonil-CoA) é a etapa limitante da síntese de 
ácidos graxos, sendo alvo importante de regulação. 
Regulada alostéricamente e por fosforilação.
1 enzima da acetil-CoA carboxilase
A regulação da degradação e da síntese de ácidos graxos:
A acetil-CoA carboxilase
é ativada por 
polimerização.
Esta polimerização ocorre quanto a enzima está
defosforilada. Quando ela sofre fosforilação ela fica 
inativa e volta para a sua forma monomércia (não 
polimerizada).
1 enzima da acetil-CoA carboxilase
A reação da acetil-CoA carboxilase (produção de 
malonil-CoA) é a etapa limitante da síntese de 
ácidos graxos, sendo alvo importante de regulação. 
Regulada alostéricamente e por fosforilação.
1 enzima, fosforilada, em sua forma monomérica (inativa)
A regulação da degradação e da síntese de ácidos graxos:
Os hormônios glucagon (aumenta 
glicemia) e insulina (diminui glicemia, 
glicose pra dentro das células) regulam 
a atividade da acetil-coA carboxilase.
citrato
liase
acetil-CoA
carboxilase
Que pode vir da glicólise
A regulação da degradação e da síntese de ácidos graxos:
Malonil-CoA
Síntese de ácidos graxos de cadeia muito longa:
São considerados os ácidos graxos com ≥ 18 C, podendo chegar a 36 C. Podem constituir 
mais da metade dos ácidos graxos de alguns organismos.
São sintetizados a partir de um sistema de alongamento, contendo 4 enzimas, presentes 
em animais na mitocôndria e no retículo endoplasmático liso, usando palmitoil-CoA (16 C) 
e malonil-CoA (3 C), como precursores.
A lógica é a mesma da ácido graxo sintase: condensação, redução, desidratação e 2ª
redução, com liberação de CO2.
Dessaturação de ácidos graxos e 
ácidos graxos essenciais:
alongamento
alongamento
alongamento
dessaturação
dessaturação
dessaturação
dessaturação
dessaturação
(apenas nos 
vegetais)
dessaturação
(apenas nos 
vegetais)
Linoleato e a-linolenato são considerados ácidos 
graxo essenciais pois são formados apenas em 
plantas, apesar de mamíferos necessitarem deles. 
Temos que obtê-los na dieta.
Dessaturação de ácidos graxos:
Enzimas que dessaturam ácidos graxos: família das acil-CoA graxo dessaturases, 
que são um tipo de oxidase de função mista (oxida dois substratos).
No caso, os dois substratos a serem oxidados são acil-CoA graxos e NADPH:
acil-CoA graxo 
dessaturase
Dessaturação de ácidos graxos:
Enzimas que dessaturam ácidos graxos: família das acil-CoA graxo dessaturases, 
que são um tipo de oxidase de função mista (oxida dois substratos).
No caso, os dois substratos a serem oxidados são acil-CoA graxos e NADPH:
acil-CoA graxo 
dessaturase
Compostos reduzidos intermediários
Esses prótons vieram do NADPH
Dessaturação de ácidos graxos:
Enzimas que dessaturam ácidos graxos: família das acil-CoA graxo dessaturases, 
que são um tipo de oxidase de função mista (oxida dois substratos).
No caso, os dois substratos a serem oxidados são acil-CoA graxos e NADPH:
acil-CoA graxo 
dessaturase
Composto reduzido final
Dessaturação de ácidos graxos:
Enzimas que dessaturam ácidos graxos: família das acil-CoA graxo dessaturases, 
que são um tipo de oxidase de função mista (oxida dois substratos).
No caso, os dois substratos a serem oxidados são acil-CoA graxos e NADPH:
acil-CoA graxo 
dessaturase
Caminho dos elétrons vindos do NADPH
Síntese de outros lipídios:
Triacilgliceróis (tags) e glicerofosfolipídios
são sintetizados a partir do mesmo 
precursor: ácido fosfatídico.
acil
transferase
ácido fosfatídico
fosfatase
Síntese do ácido fosfatídico:
1ª etapa: formação de glicerol 3-fosfato
glicerol quinaseglicerol 3-fosfato 
desidrogenase
2ª etapa: 
transferência de dois 
grupos acil-graxos.
acil transferase
acil transferase
acil-CoA
sintetase
acil-CoA
sintetase
Esfingolipídeos são sintetizados usando a mesma lógica que os tags, mas o 
esqueleto de três carbonos vem da serina, não do glicerol:
Serina
Colesterol também é formado a partir 
de acetil-CoA, em quatro etapas:
(do acetil-CoA)
Acetil-CoAColesterol Corpos cetônicos
oxidaçãosíntese de ácidos graxos
fosforilação oxidativa
Ciclo 
de 
Krebs
Resumo do 
metabolismo de 
ácidos graxos:
Ácidos graxos
Triacilgliceróis
Lipídios de 
membrana
Cronograma das próximas aulas:
17/09: Aula de Integração Metabólica com Prof. Jorge, as 08:30
ED das duas últimas aulas serão enviados juntos.
24/09: Sem aula
01/10: P3
08/10: Segundas chamadas
15/10: Prova Final