Resumo: citocina, sist. complemento, hipersensibilidade e transplante

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Nayane Pertile - M20
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RESUMO IMUNOLOGIA - SUNSHINE – 2ª PROVA
OBS: QUEM ATIVA? POR QUE ATIVA? O QUE ACONTECE?
OBS2: PEDIR PARA ELE EXPLICAR O RECONHECIMENTO DIRETO E INDIRETO DO ALOANTÍGENO PELAS CÉLULAS T.
CITOCINAS (CAP 11)
Citocinas são mediadores solúveis que regulam o sistema imunológico.
São produzidas por praticamente todas as células do sistema imune natural e adaptativo. Mas, principalmente, pelas células TCD4+, que influem na direção, intensidade e resultado de muitos mecanismos efetores.
Servem como mensageiros químicos no sistema imunológico, mas também se comunicam com células em outros sistemas, incluindo o sistema nervoso. Esta integração facilita a homeostase.
Direcionam as respostas inflamatórias e de hipersensibilidade, além de promover, em alguns casos, reações lesivas aguda ou crônica.
As células são reguladas de forma + ou – pela quantidade e tipos de citocinas que são expostas e pela expressão ou não dos receptores de citocinas.
Pelo fato de afetarem a atividade de muitos tipos celulares diferentes, estas citocinas possuem propriedades pleotrópicas.
Além de suas propriedades pleotrópicas, há uma considerável redundância funcional entre as citocinas. Exemplo: IL-2 e IL-4 são capazes de promover o crescimento, sobrevivência e diferenciação de células B ou T.
As citocinas quase nunca agem sozinhas in vivo. Sob condições fisiológicas e alguns casos fisiopatológicos, as células que respondem às citocinas o fazem dentro de um meio contendo múltiplas citocinas, que exibem propriedades aditivas, sinergistas ou antagonistas. No sinergismo, o efeito combinado de duas ou mais citocinas é as vezes maior do que os efeitos aditivos de citocinas individuais.
Quimiocinas é uma família de citocinas quimiotáticas com sequencias conservadas, que são atraentes de várias subpopulações de leucócitos tais como linfócitos, neutrófilos e monócitos. 
Propriedades Gerais das citocinas:
As citocinas possuem várias características funcionais em comum. Ex: IFN-gama e IL-2 são sintetizadas pelas células e rapidamente secretadas.
A maioria possui meia vida muito curta; consequentemente, a síntese e a função das citocinas normalmente ocorrem em uma explosão de atividades.
Facilitam as comunicações entre as células e o fazem em baixas concentrações.
Podem agir localmente ou sistemicamente. Em nível local, uma citocina pode agir de forma autócrina ou parácrina. Em nível sistêmico, agem de forma endócrina.
Exercem seus efeitos funcionais ligando-se a receptores específicos nas células-alvo. A atividade de uma célula respondedora pode ser regulada pela quantidade e tipos de citocinas às quais ela é exposta ou pela regulação positiva ou negativa dos receptores de citocinas que podem, por sua vez, ser regulados por outras citocinas. Ex: IL-1 regula positivamente os receptores de IL-2 sobre as células T -> capacidade de agir em conjunto para criar efeitos sinérgicos.
Quando as células produzem citocinas em resposta, por exemplo, a agentes infecciosos, elas estabelecem um gradiente de concentração que serve para controlar padrões de migração celular (quimiotaxia). A migração celular é importante para o desenvolvimento de respostas inflamatórias resultante de dano localizado ou de outros traumas.
A liberação de citocinas por apenas umas poucas células ativadas pelo antígeno resulta na ativação de múltiplos tipos celulares. Isso fica evidente em respostas como a hipersensibilidade do tipo tardio, na qual a ativação de raras células T antígeno-específicas é acompanhada pela liberação de citocinas. Como consequência dos efeitos das citocinas, numerosos monócitos são recrutados para área, fazendo parecer menor a população de células T originalmente ativadas pelo antígeno.
Altos níveis de citocinas podem desencadear efeitos sistêmicos prejudiciais, como a síndrome do choque tóxico.
Uma determinada célula pode produzir diferentes citocinas, além de poder ser alvo de diferentes citocinas também. Como consequência, uma citocina pode afetar a ação da outra de maneira aditiva, sinérgica ou antagônica na célula-alvo.
Ação de múltiplas citocinas na resposta imunológica: cascata de citocinas. Essa cascata determina se a resposta ao antígeno será mediada por anticorpo ou por células.
Dependendo da natureza do sinal antigênico e do meio de citocinas associado com a ativação da célula T, as células TCD4+ efetoras irão gerar um perfil de citocinas específico – esse padrão determina se a resposta será humoral ou celular. A cascata também determina a ativação ou a supressão de outros sistemas, bem como o nível e a duração da resposta.
Categorias funcionais das citocinas:
Citocinas que facilitam as respostas imunológicas naturais estimuladas por vírus e patógenos microbianos: IL-1, IL-6, TNF-alfa, IFN-alfa e IFN-beta.
IL-1, IL-6 e TNF-alfa ajudam a coordenar as respostas do hospedeiro à infecção. Elas são produzidas, em grande parte, pelos fagócitos e são denominadas pirógenos endógenos pelo fato de causarem febre. A temperatura corporal alta é benéfica porque as respostas imunológicas adaptativas são mais intensas e a maioria dos patógenos cresce menos facilmente em temperaturas elevadas. Elas também desencadeiam a resposta de fase aguda após a produção de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos.
Proteína C reativa (PCR), uma proteína de fase aguda, liga-se à fosforilcolina na superfície bacteriana, atua como uma opsonina e ativa a via clássica do complemento. Outra proteína de fase aguda é a lectina de ligação à manana (MBL). Essas duas proteínas mimetizam as ações dos anticorpos que opsonizam bactérias e ativam a cascata do complemento.
Os pirógenos endógenos também induzem aumento de neutrófilos circulantes, onde os leucócitos se ligam frouxamente às células endoteliais. Finalmente, as células dendríticas dos tecidos periféricos migram para os linfonodos em resposta à atividade dessas citocinas. Lá, eles servem como proteínas APCs para facilitar a resposta adaptativa necessária ao controle da infecção.
Interferon: termo usado porque as citocinas interferem na replicação viral, bloqueando sua disseminação. IFN-alfa e IFN-beta induzem a expressão aumentada de moléculas da classe I do MHC nas células não infectadas, potencializando sua resistência às células NK e tornando as células recém-infectadas mais suscetíveis à morte pelas células T citotóxicas CD8+. Essas duas interferons também ativam as células NK, o que contribui para as respostas iniciais do hospedeiro às infecções virais.
Citocinas que regulam as respostas imunológicas adaptativas:
Característica importante: especificidade ao seu antígeno.
Como o sistema imunológico assegura que as células B e T não específicas ao antígeno não são ativadas durante uma resposta imunológica?
Um mecanismo que garante a especificidade da resposta imunológica é a expressão seletiva de receptores de citocinas funcionais nos linfócitos que foram estimulados pelo antígeno. Como consequência, as citocinas tendem a agir apenas nos linfócitos ativados pelo antígeno.
Um segundo mecanismo é a necessidade das células interagirem uma com a outra = interação cognata. Ex: interações cognatas entre as células T auxiliares CD4+ e a APC geram altas concentrações locais de citocinas. Desta maneira, apenas as células alvo participantes da interação são afetadas pelas citocinas produzidas.
Citocinas que inibem a diferenciação da célula T Linhagem Específica:
As subpopulações TH1 e TH2 regulam uma a outra. Esse fenômeno ocorre como resultado da atividade das citocinas produzidas pela subpopulação que está sendo ativada; seu aparente propósito é tornar difícil a mudança de resposta para outra subpopulação. Estes efeitos permitem que uma subpopulação domine uma determinada resposta imunológica inibindo o crescimento de outra subpopulação.
Citocinas que promovem respostas inflamatórias:
Citocinas pró-inflamatórias: IL-1, IL-6, IL-23 e TNF-alfa. Durante a resposta inflamatória aguda localizada (respostas rápidas devido a curta meia vida desses mediadores inflamatóriose à influência reguladora das citocinas), elas causam aumento da permeabilidade vascular, que acarreta edema e vermelhidão associados com inflamação. Elas atuam em conjunto com as Quimiocinas para garantir o desenvolvimento das respostas fisiológicas a inúmeros estímulos como infecções e lesão tecidual.
Respostas sistêmicas acompanham estas respostas de curta duração e se caracterizam por uma rápida alteração dos níveis de proteínas de fase aguda.
A ativação imunológica persistente pode acarretar uma inflamação crônica e causar consequências patológicas.
Nos estágios iniciais das respostas imunológicas, os neutrófilos (em poucas horas) se infiltram na área do tecido onde a resposta inflamatória está ocorrendo. Sua migração do sangue para os tecidos é controlada pela expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais vasculares. Os neutrófilos aderem com firmeza às células endoteliais e sofrem um processo de rolamento extremidade sobre extremidade. As Quimiocinas também ativam os neutrófilos e causam mudanças conformacionais nas moléculas de integrina da membrana. A mudança de conformação aumenta a afinidade dos neutrófilos com as moléculas de adesão sobre o endotélio. Finalmente, o neutrófilo sofre migração transendotelial sob o comando das Quimiocinas. Esse processo é conhecido como quimiotaxia.
IFN-gama: ativação de macrófagos para aumentar sua atividade fagocítica; atrai quimiotaticamente os macrófagos para o local onde o antígeno está localizado.
A migração de todos esses tipos celulares (neutrófilos, linfócitos, monócitos, macrófagos) mais os eosinófilos e os basófilos que são atraídos para o local do tecido lesado pela ativação do complemento acarreta a eliminação do antígeno e a cicatrização do tecido.
Citocinas que afetam o movimento dos leucócitos:
Angiogênese constitui uma função biológica compatível com o importante papel que algumas Quimiocinas desempenham na cicatrização de feridas e reparo de tecidos.
As Quimiocinas capazes de serem induzidas ou fortemente reguladas nos tecidos periféricos em resposta à inflamação estão basicamente envolvidas nos mecanismos de cicatrização de feridas e reparo de tecidos. Em contrapartida, as Quimiocinas constitutivamente produzidas preenchem funções de manutenção interna e podem estar envolvidas no tráfego normal de leucócitos.
Famílias de receptores de citocinas:
As citocinas podem atuar apenas sobre células alvo que expressam receptores para a citocina específica. As células em repouso ou não expressam um determinado receptor ou o expressam em uma versão de afinidade baixa ou intermediária.
A regulação do nível do receptor expresso na membrana da célula alvo, e/ou a forma do receptor, expressa ajuda para garantir que apenas uma população alvo ativada responderá às citocinas no microambiente local.
Os receptores de citocinas são divididos em 5 famílias de receptores de proteínas:
Receptores da superfamília de imunoglobulina: contém características estruturais compartilhadas; cada um tem, pelo menos, um domínio semelhante à Ig. Exemplos de citocinas que possuem esses receptores: IL-1 e M-CSF.
Família de receptor de citocina de classe I: são normalmente compostos de 2 tipos de cadeias polipeptídicas: uma subunidade específica da citocina (cadeia alfa) e uma subunidade transdutora de sinal (cadeia beta ou gama) – exceção para IL-2 e IL-15, pois são trímeros.
Família de receptor de citocina de classe II: seus ligantes são interferons.
Superfamília de receptor de TNF: dividida em 3 subgrupos divergentes que são classificados em função de diferenças em suas porções citoplasmáticas (receptores de morte, receptores de atração e receptores de ativação). Regulam a vida e a morte das células ativadas do sistema imunológico.
Família de receptor de Quimiocinas: também chamados de receptores de serpentina conjugados à proteína G. Alguns destes são capazes de se ligar não apenas às Quimiocinas mas também a diversos patógenos.
Cadeias comuns do receptor de citocina:
É comum diferentes citocinas apresentarem funções que se sobrepõem (redundantes).
Várias citocinas utilizam receptores constituídos por múltiplas cadeias para mediar seus efeitos sobre as células alvo e alguns desses receptores compartilham, pelo menos, uma molécula receptora comum denominada cadeia gama comum, e uma molécula de sinalização intracelular.
Transdução de sinal mediado pelo receptor de citocina:
Para que as citocinas produzam todos os seus diversos efeitos biológicos sobre as células alvo, elas devem gerar sinais intracelulares que resultem na produção de fatores de transcrição ativos e, finalmente, expressão gênica.
A ligação de uma citocina a seu receptor celular induz a dimerização ou polimerização de peptídeos do receptor na superfície celular.
A sinalização é iniciada pelas JAK quinases, que interagem com os domínios citoplasmáticos do receptor, que resulta em fosforilação dos resíduos de tirosina no domínio citoplasmático. Quando os STATs (transdutores de sinal e ativadores de transcrição) são fosforilados, eles dimerizam e subsequentemente translocam-se do citoplasma para o núcleo, onde se ligam a regiões gênicas promotoras induzidas pela citocina.
As proteínas supressoras da sinalização da citocina (SOCS) regulam a transdução de sinal através de interações diretas com os receptores de citocinas e proteínas sinalizadoras.
Inibidores de citocinas/antagonistas:
Os receptores solúveis de citocinas atuam como inibidores de citocinas e são liberados da superfície celular como resultado da clivagem enzimática dos domínios extracelulares do receptor da citocina. Os receptores solúveis de citocinas circulando, mantêm a capacidade de se ligar a uma específica citocina, neutralizando assim sua atividade.
LEMBRAR:
As citocinas apresentam propriedades de pleotropia e redundância, além de sinergismo ou antagonismo com outras citocinas.
As citocinas apresentam uma ampla variedade de atividades funcionais: regular respostas imunológicas específicas; facilitar as respostas imunológicas naturais; ativar respostas inflamatórias; afetar o movimento dos leucócitos; e estimular a hematopoiese.
SISTEMA COMPLEMENTO (CAP 13)
Os componentes do sistema complemento são sintetizados no fígado e por células envolvidas na resposta inflamatória.
As atividades biológicas desencadeadas pela ativação do complemento potencializam as vias que removem os patógenos microbianos e ele, o complemento, também age diretamente sobre o patógeno. No entanto, como sua atividade é intensa, ele pode causar danos ao hospedeiro. Assim, em situações normais, a ativação do complemento é altamente regulada.
O sistema complemento tem 3 vias de ativação: via clássica, via da lectina e via alternativa.
Via Clássica:
Os complexos antígeno-anticorpos constituem os principais ativadores da via clássica. A síntese do anticorpo em resposta a um patógeno é a característica-chave da resposta imunológica humoral adaptativa. Desta maneira, a via clássica constitui o principal mecanismo efetor da resposta imunológica adaptativa, o que acarreta a eliminação dos patógenos.
Outros ativadores da via clássica incluem alguns vírus (como o HIV-1), células necróticas e membranas subcelulares, imunoglobulinas agregadas, e beta-amiloide, encontrado nas placas de Alzheimer.
A proteína C reativa (PCR) se liga ao polissacarídio fosfocolina, expresso na superfície de muitas bactérias, e também ativa a via clássica.
Via clássica é iniciada: C1 se liga à região Fc de 2 moléculas de IgG ou a 1 molécula de IgM ligada a um antígeno expresso na superfície de uma bactéria. Assim, IgM e IgG são efetivos ativadores da via clássica do complemento. A síntese de IgM e IgG3 na resposta imunológica humoral adaptativa resulta na ligação destes anticorpos ao patógeno que induziu a sua formação e, finalmente, acarreta a sua eliminação via ativação do complemento.
C1 é um complexo constituído por 3 diferentes proteínas: C1q, C1r e C1s. Quando C1q se liga à região Fc de IgM ou IgG ligado ao antígeno, C1s torna-se enzimaticamenteativa e cliva o C4 em dois fragmentos, C4a e C4b. C4a permanece na fase fluida, enquanto C4b se liga covalentemente à superfície do patógeno. C4b ligado à superfície celular se liga com C2a (fragmento da clivagem de C2), formando o complexo C4b2a (C3 convertase) que, por sua vez, cliva o C3.
Via da Lectina:
É ativada na ausência de anticorpo. Portanto, faz parte das defesas imunológicas naturais.
Os resíduos terminais de manose que ativam a via da lectina não são encontrados na superfície das células dos mamíferos, por isso, acredita-se que esta via de ativação do complemento constitua uma outra forma pela qual o corpo discrimina entre o próprio e o não próprio.
Via da lectina é iniciada: iniciada quando um patógeno, como uma bactéria, que expressa manose na sua superfície, se liga à MBL. A MBL, encontrada na circulação complexada com proteases, é conhecida como MASPs. Uma vez ligada à bactéria, uma das proteases, MASP-2, cliva sequencialmente C4 e C2 para formar C4b2a (C3 convertase) na superfície bacteriana. Nesse ponto, a via clássica e a via da lectina se convergem.
Via Alternativa:
É ativada por algumas substâncias estranhas, na ausência de anticorpos específicos. Assim, participa das defesas imunológicas naturais.
Alguns agentes que ativam a via clássica (vírus, Ig agregadas e células necróticas) também desencadeiam a via alternativa.
Via alternativa é iniciada: a deposição de C3b na superfície celular inicia essa via. C3b é gerado na circulação em pequena quantidade pela clivagem de um grupo tiol reativo em C3. O C3b pode se ligar tanto ao patógeno quanto ao hospedeiro. Por isso, quando essa via é ativada continuamente, pode lesar as células do hospedeiro.
Após a deposição de C3b, o fator B se combina com ele na superfície celular para formar o complexo C3bB. A seguir, o fator D cliva o fator B no complexo C3bB, gerando o Ba, que é liberado na fase fluida, e Bb, que permanece ligado a C3b. Este C3bBb (C3 convertase) cliva o C3.
A via alternativa possui uma alça de amplificação que potencializa a ativação.
Via Terminal:
Todas as 3 vias convergem para a clivagem do C3, em C3a, que é liberado na fase fluida, e C3b, que continua a cascata de ativação do complemento.
C3b se ligando à C3 convertase de uma das 3 vias permite que C5 seja clivado. Por esta razão: C3b + C3 convertases = C5 convertases.
A clivagem do C5 gera C5a, que é liberado na fase fluida, e C5b, que se liga à superfície celular e forma o núcleo para a ligação dos componentes terminais do complemento (C5b, C6, C7, C8 e C9). Esses componentes se ligam uns aos outros e formam o complexo de ataque à membrana (MAC) resultando na lise celular.
Regulação da atividade do complemento:
A ativação incontrolada do complemento pode lesar o hospedeiro. Em condições normais, não ocorre a ativação incontrolada do complemento, uma vez que todas as etapas são reguladas negativamente por inibidores específicos.
Quando estas moléculas reguladoras estão ausentes, o indivíduo pode sofrer lesão por respostas inflamatórias, quanto tornar-se suscetível a doenças infecciosas. 
Inibidor de C1 esterase (C1INH) inibe a primeira etapa da ativação da via clássica. Também regula a via alternativa e a via da lectina.
Atividades biológicas do complemento / funções:
Os componentes do sistema complemento interagem com uma grande variedade de células que expressam receptores específicos.
Produção de opsoninas: a mais importante função do complemento na defesa do hospedeiro. Os fragmentos com atividade opsônica se depositam na superfície dos patógenos. As bactérias revestidas por opsonina são rapidamente capturadas e destruídas pelas células fagocíticas tais como macrófagos e neutrófilos.
Produção de anafilatoxinas: esse termo é derivado do reconhecimento inicial de sua função: a capacidade de induzir características semelhantes às do choque da resposta alérgica sistêmica ou anafilática. Esses pequenos peptídios desempenham importantes papeis na indução da resposta inflamatória, que constituem defesas do corpo na remoção de agentes infecciosos que penetraram nos tecidos. As anafilatoxinas interagem com receptores expressos em diferentes tipos de células, tais como as células endoteliais vasculares, aumentando a permeabilidade dos vasos sanguíneos e permitindo o edema nos tecidos. Permitem o influxo de líquido contendo células fagocíticas, anticorpos e componentes do complemento para o interior dos tecidos, aumentando a resposta ao patógeno. Também são quimiotáticas para neutrófilos; e induzem contração da musculatura lisa.
Lise: a etapa final das 3 vias de ativação do complemento é a formação do MAC na superfície celular. Estre processo resulta na lise celular.
Potencialização das respostas da célula B aos antígenos.
Controlam a formação e a eliminação de imunocomplexos.
Remoção de células mortas ou em fase de morte.
Respostas Vírus: o componente C1 pode se ligar diretamente à superfície de vários vírus e tornar-se ativado. Além disso, a MBL da via da lectina se liga e é ativada por resíduos de manose na superfície do HIV-1, HIV-2 e do vírus influenza. Geralmente, na resposta contra esses vírus, os anticorpos gerados medeiam posteriores ligações e ativação da via clássica na superfície do vírus. Subunidades que se repetem no capsídeo viral ou superfícies de membrana ativam a via alternativa do complemento. A ligação das proteínas do complemento provoca opsonização e fagocitose pelas células fagocíticas, bem como a lise do vírus. A ligação do complemento também interfere na capacidade de interação do vírus com a membrana de suas células alvo, bloqueando assim a entrada do vírus na célula.
LEMBRAR:
As atividades do complemento é regulada por várias proteínas. Elas são encontradas na fase fluída (fatores H e I, C1 inibidor, proteína de ligação com C4b) e na superfície de muitas células de mamíferos (DAF, MCP e CR1). Não são encontradas em células microbianas.
HIPERSENSIBILIDADE: TIPO I
Em determinadas circunstâncias, a resposta imunológica produz danos e algumas vezes resultados fatais. Estas reações deletérias são coletivamente conhecidas como hipersensibilidade.
Estas reações causam danos imunologicamente mediados ao hospedeiro pelo fato de serem reações exageradas a antígenos estranhos ou por serem reações inadequadas aos antígenos próprios.
Características gerais das reações alérgicas:
A sequência de acontecimentos é dividida em fases:
Fase de sensibilização: Durante a qual os anticorpos IgE são produzidos em resposta a um estímulo antigênico ligando-se, posteriormente, a receptores específicos presentes nos mastócitos e basófilos.
A sensibilização à alérgenos pode ocorrer através de inúmeras maneiras, incluindo o contato com a pele, ingestão, injeção e inalação. As reações alérgicas podem ocorrer não apenas pela reexposição ao mesmo antígeno que induziu a síntese de IgE, mas também por outros antígenos que possuem os mesmos epítopos.
Várias evidências têm demonstrado que a produção do IgE é dependente da célula TH2.
Nos indivíduos alérgicos, tanto IgE como IL-4 são elevados, diferentemente dos não alérgicos, em que a concentração de IgE é a mais baixa de todas as imunoglobulinas.
A sensibilização alérgica pode resultar da falha de mecanismos de controle, levando à superprodução de IL-4 pelas células TH2 e, finalmente, à produção aumentada de IgE pelas células B.
Quando é alcançada uma adequada exposição ao alérgeno, através de repetidos contatos com a mucosa, ingestão ou injeção parental (penetrado no corpo por via subcutânea, intramuscular ou endovenosa, mas não através do trato alimentar), que resulte na produção de anticorpos IgE, o indivíduo é considerado sensibilizado. Tendo ocorrido a produção e secreção do anticorpo IgE pelas células B estimuladas pelo alérgeno, ele rapidamente se liga aos mastócitos e basófilos à medida que circula próximo a essas células.
A sensibilização também pode ocorrer passivamente, pela transferência de soro contendo anticorpos IgE específicos para um determinado antígeno.
Fase de ativação:durante a qual a reexposição ao antígeno deflagra a resposta dos mastócitos e basófilos através da liberação do conteúdo de seus grânulos.
Pelo menos 2 dos receptores para a porção Fc das moléculas de IgE devem estar associados em uma configuração estável para que ocorra a fase de ativação. São ativados através da ligação cruzada dos receptores Fc de IgE.
As consequências fisiológicas da desgranulação dos mastócitos mediada pela IgE depende da dose do antígeno e da via de inoculação.
A desgranulação dos mastócitos no interior do trato gastrointestinal causa diarreia e vômito; no pulmão provoca a diminuição do diâmetro das vias respiratórias e aumento de secreção de muco; nos vasos sanguíneos causa aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, resultando em aumento de líquidos nos tecidos.
Os mastócitos também pode ser ativados por: anafilatoxinas C3a e C5a; codeína; morfina; fatores físicos como calor, frio ou pressão; lectinas.
Quando o mastócito é ativado libera seus grânulos e potentes mediadores inflamatórios. Antes da liberação dos grânulos, há um aumento temporário dos níveis intracelulares de AMPc seguido por um influxo de íons cálcio.
As reações alérgicas são mencionadas como hipersensibilidade imediata, devido às consequências muito rápidas da ligação cruzada dos receptores de Fc de IgE, começando com o transporte microfilamentar de grânulos dos mastócitos até a superfície celular. Uma vez na superfície celular, as membranas dos grânulos se fundem com a membrana celular e os conteúdos são liberados para o exterior por exocitose. As células desgranuladas regeneram-se.
Fase efetora: Durante a qual ocorre uma resposta complexa resultante dos efeitos de muitos mediadores inflamatórios liberados pelos mastócitos e basófilos. As manifestações clínicas incluem rinite, asma e anafilaxia.
Os sintomas das reações alérgicas são inteiramente atribuídos aos mediadores inflamatórios liberados pelos mastócitos ativados. Os mediadores são classificados em 2 categorias: mediadores pré-formados básicos, que são armazenados nos grânulos e liberados como resultado no influxo de íons, principalmente sódio. As citocinas liberadas dos mastócitos em desgranulação, incluindo IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-9, TNF-alfa e GM-CSF, também funcionam atraindo e ativando células inflamatórias no local.
As células inflamatórias participam das reações de fase tardia das respostas alérgicas de acordo com os mediadores secundários dos mastócitos – aqueles sintetizados de novo.
Mediadores pré-formados: histamina (quando liberada, liga-se rapidamente a inúmeras células via dois tipos de receptores, H1 e H2. Quando se liga a H1 no músculo liso, causa constrição. Quando se liga a H1 nas células endoteliais, resulta permeabilidade vascular. Os receptores H2 estão relacionados na secreção de muco, permeabilidade vascular aumentada e liberação de ácido a partir da mucosa estomacal. Os receptores H1 são bloqueados pelos anti-histamínicos. O bloqueio dos receptores H2 requer outros fármacos tal como a cimetidina.); serotonina (efeito semelhante ao da histamina); fatores quimiotáticos (produzem gradientes quimiotático capaz de atrair eosinófilos para o local. Os mediadores da fase tardia também participam da quimiotaxia das células inflamatórias para o local.); heparina (causa inibição da coagulação).
Mediadores recentemente sintetizados: leucotrienos (causam constrição prolongada do músculo liso mesmo quando presentes em pequenas quantidades); tromboxanos e prostaglandinas (muitos dos tromboxanos são vasoativos, causando broncoconstrição e quimiotaxia para inúmeros leucócitos como neutrófilos, eosinófilos, basófilos e monócitos.); fator de ativação de plaquetas - PAF (faz com que as plaquetas se agreguem e liberem seus conteúdos, que incluem histamina e serotonina.).
Reação de fase tardia: ocorre dentro de 48 horas e pode persistir por vários dias. Os mediadores inflamatórios geram uma segunda onda mais suave de contração do músculo liso do que a resposta imediata, junto com a permanência do edema. Tanto IgE quanto IgG ligadas ao antígeno irão ligar-se a seus respectivos receptores Fc causando a ativação de eosinófilos. Semelhantes aos mastócitos, uma vez que seus receptores são acionados, desgranulam-se liberando leucotrienos que causam a contração muscular. Eles também liberam o PAF, a proteína básica principal (tem capacidade de destruir diversos parasitas) e a proteína catiônica eosinofílica (ECP). Os neutrófilos recrutados para o local em resposta aos fatores quimiotáticos ficam em íntimo contato com o antígeno revestido pelo anticorpo via receptores de Fc de IgG que são normalmente expressos nessas células. Consequentemente, estas células ficam ativadas para fagocitar os complexos imunológicos antígeno-anticorpo. O produto da desgranulação dos neutrófilos também incluem leucotrienos e o PAF. Os linfócitos T e B e os macrófagos também penetram na área sensibilizando ou imunizando o hospedeiro contra o antígeno agressor ou microorganismo. Esta série de eventos desencadeados e mediados por IgE está envolvida na liberação de parasitas. Infelizmente, os mesmos eventos ocorrem em certos indivíduos quando o antígeno é uma substância inofensiva, como o pólen.
Aspectos clínicos das reações alérgicas:
As consequências podem varias de reações localizadas como rinite alérgica, asma, dermatite atópica e alergia alimentar a graves reações sistêmicas potencialmente fatais como a anafilaxia.
Papel protetor da IgE:
As reações alérgicas apresentam efeitos protetores quando o antígeno sensibilizador é derivado de um ou de muitos vermes parasitas, como os helmintos. A histamina e outros mediadores associados com a resposta anafilática são liberados em resposta aos antígenos dos vermes e reagem de maneira cruzada com a IgE na superfície de mastócitos (e eosinófilos). LER MAIS PG 232.
HIPERSENSIBILIDADE: TIPOS II E III
São mediadas por anticorpos pertencentes aos isotipos IgG, IgM e, em alguns casos, IgA ou IgE. A distinção entre essas duas formas de hipersensibilidade reside no tipo e localização do antígeno envolvido e na maneira como o antígeno entra em contato com o anticorpo. As reações de hipersensibilidade do tipo II são estimuladas pela ligação do anticorpo diretamente a um antígeno na superfície de uma célula. As reações de hipersensibilidade do tipo III são estimuladas por complexos imunológicos antígeno-anticorpo. Os antígenos-alvo geralmente são antígenos próprios.
Hipersensibilidade do tipo II: 
A célula alvo é danificada ou destruída por inúmeros mecanismos associados com (1) reações mediadas pelo complemento, (2) citotoxidade anticorpo-dependente e (3) disfunção celular mediada por anticorpo. Muitas dessas reações constituem manifestações de autoimunidade mediada por anticorpo.
Os anticorpos envolvidos nessas reações de hipersensibilidade são dirigidos contra antígenos próprios normais ou contra autoantígenos modificados.
Reações mediadas por Complemento: nas reações de hipersensibilidade mediadas por complemento, os anticorpos reagem com a membrana celular dos antígenos próprios, acarretando a fixação do complemento. O processo ativa a cascata do complemento, acarretando lise da célula. Alternativamente, a ligação do anticorpo à superfície celular e subsequente ativação do complemento causa a opsonização da célula culminando na fagocitose e destruição da célula por macrófagos e neutrófilos.
Citotoxidade mediada por célula anticorpo-dependente: utiliza receptores de Fc expressos em muitos tipos celulares para colocar estas células em contato com as células alvo recobertas de anticorpo. A lise dessas células alvo requer contato mas não envolve fagocitose ou fixação do complemento.
Disfunção celular mediada por anticorpo: os anticorpos se ligam a receptores de superfície celular que são decisivos para a integridade funcional da célula. Quando os autoanticorpos se ligam a tais receptores, eles interferem ou desregulam a função celular sem causar lesão celular ou inflamação.
Exemplos de reações de hipersensibilidadedo tipo II: 
Reações transfusionais: pessoas com sangue tipo “O” apresentam anticorpos anti-A e anti-B na circulação, que reagem com substâncias dos grupos sanguíneos A e B, respectivamente. Considerando que há uma grande quantidade de anticorpos IgM anti-A na circulação dessas pessoas, todos os eritrócitos do tipo A transfundidos se ligarão a algum anticorpo. Ocorreriam consequências semelhantes se elas fossem transfundidas com eritrócitos expressando o antígeno do grupo sanguíneo B.
Reações induzidas por fármacos: certos fármacos atuam como haptenos, combinando-se com células ou com outros constituintes sanguíneos circulantes e induzindo a formação de anticorpos. Quando os anticorpos se combinam com as células revestidas pelo fármaco ocorrem lesões citotóxicas.
Reações de incompatibilidade Rh: reações de incompatibilidade Rhesus (Rh) observadas em neonatos de pais com grupos sanguíneos Rh incompatíveis. As mães Rh- podem se tornar sensibilizadas aos antígenos Rh durante sua primeira gravidez, se a criança tiver eritrócitos Rh+. Se a mãe for suficientemente imunizada para produzir anticorpos Anti-Rh do isotipo IgG, os subsequentes fetos Rh+ correrão risco uma vez que os anticorpos IgG são capazes de atravessar a placenta.
Reações envolvendo receptores de membrana celular: um exemplo é a Miastenia grave, em que autoanticorpos antagonistas que reagem com receptores de acetilcolina nas placas motoras terminais dos músculos esqueléticos impedem a transmissão neuromuscular, ocasionando fraqueza muscular.
Reações envolvendo outros determinantes da membrana celular: como consequência de certas doenças infecciosas ou por outras razões, alguns indivíduos produzem autoanticorpos reativos contra suas próprias células sanguíneas.
Hipersensibilidade do tipo III:
Em condições normais, os imunocomplexos circulantes constituídos por anticorpos ligados a antígenos estranhos são removidos pelas células fagocitárias. A fagocitose é facilitada pela ligação das regiões Fc dos anticorpos a receptores Fc de IgG expressos sobre as células fagocíticas. Além disso, os eritrócitos que possuem receptores para C3b podem ligar imunocomplexos que fixaram complemento e os transportar para o fígado, onde os complexos são removidos pelas células de Kupffer fagocíticas.
Um mecanismo da imunidade natural para a remoção desses complexos imunológicos envolve uma glicoproteína rica em histidina (HRG) que é sintetizada em grande parte no fígado e liberada na corrente sanguínea. A HRC não requer pré-ativação, portanto, ela está mais rapidamente disponível para remover os complexos imunológicos da circulação.
O que acontece quando os mecanismos fisiológicos destinados a eliminar os imunocomplexos estão “sufocados” pela grande quantidade destes complexos? O resultado é que os imunocomplexos de determinados tamanhos podem, inapropriadamente, depositar-se nos tecidos (articulações, rins, pele, plexo coroide e artéria ciliar ocular) e desencadear as reações de hipersensibilidade do tipo III. Estas reações podem ser sistêmicas ou localizadas.
A IgG constitui o isotipo de imunoglobulina normalmente envolvido nas reações de hipersensibilidade do tipo III, mas a IgM também pode estar envolvida. Os receptores para Fc de IgG expressos nos leucócitos desempenham um papel importante no desencadeamento das cascatas das reações do tipo III. Os complexos antígeno-anticorpo podem fixar complemento e/ou ativar células efetoras (principalmente neutrófilos) que causam danos tissular.
Doença por imunocomplexo sistêmica:
Dividida em 3 fases. Na primeira, os complexos antígeno-anticorpo se formam na circulação. Segue-se a deposição desses imunocomplexos em vários tecidos, que dá início à terceira fase – as reações inflamatórias em vários tecidos. Vários fatores ajudam a determinar se a formação do imunocomplexos acarretará sua deposição no tecido e doença: tamanho é importante, porque os complexos muito grandes são rapidamente removidos da circulação pelas células fagocitárias e tornam-se inofensivos, já os complexos pequenos tendem a ser mais patogênicos. Um segundo fator que pode influenciar é a integridade do sistema mononuclear fagocítico.
Doença por imunocomplexo localizada:
As reações localizadas envolvem antígenos solúveis. As respostas inflamatórias locais ocorrem após a reação do antígeno com anticorpo IgG-antígeno específico já formado. Quando os anticorpos pré-formados entram em contato com o antígeno em concentrações apropriadas (excesso de anticorpo) no interior ou próximo à parede dos vasos, imunocomplexos solúveis se formam e se acumulam. O resultado final é a ruptura da parede do vaso e hemorragia acompanhada por necrose do tecido local. A sujeira do ambiente de trabalho, envolvendo exposição maciça a materiais antigênicos, obviamente favorece o desenvolvimento de doenças ocupacionais. Ex: febre do fazendeiro.
LER RESUMO PG 244.
HIPERSENSIBILIDADE: TIPO IV (CAP 16)
É mediada por célula. Em função da demora na resposta imunológica comparada com as reações de hipersensibilidade mediada por anticorpo, a hipersensibilidade do tipo IV é mencionada como hipersensibilidade do tipo tardio (DTH). Essas reações também podem danificar as células e tecidos do hospedeiro. Os efeitos prejudiciais da DTH são causados pela liberação inapropriada de grandes quantidades de citocinas pelas células T ativadas.
As reações da DTH cutânea são iniciadas quando células TCD4 de memória são ativadas pelas células de Langerhans e outras APCs na pele. Durante a ativação, as células TCD4 liberam mediadores inflamatórios que recrutam células efetoras para o local de administração do antígeno. As células efetoras ativadas desencadeiam uma resposta inflamatória, que resulta na eliminação do antígeno e no extravasamento de plasma, que acompanha o edema no local da reexposição.
Características gerais e fisiopatologia da DTH:
Variações da DTH: pode haver hipersensibilidade de contato, hipersensibilidade do tipo tuberculina e hipersensibilidade granulomatosa. Entretanto, em geral um mecanismo em comum contribui para cada uma destas variações. Os principais acontecimentos envolvem 3 etapas: (1) ativação de células inflamatórias Th1 e Th17 antígeno-específicas em um indivíduo previamente sensibilizado; (2) elaboração de citocinas pró-inflamatórias pelas células Th1 e Th17 antígeno-específicas; e (3) recrutamento e ativação de leucócitos inflamatórios antígeno-inespecíficos.
Mecanismos envolvidos na DTH:
A exposição prévia ao antígeno é necessária para gerar a DTH. Tal exposição (fase de sensibilização – acontece por 1 ou 2 semanas) ativa e aumenta o número de células Th1 e Th17 antígeno-específicas; por ocasiões de reexposição com o mesmo antígeno, esta população aumentada de células responde produzindo citocinas que promovem as reações de DTH (fase de desencadeamento – 18-48h após a reexposição que recruta e ativa estas células). Durante a fase de desencadeamento, as células Th1 e Th17 ativadas medeiam a ativação e o recrutamento de células inflamatórias antígeno-inespecíficas para o local da reação, incluindo macrófagos, células NK, células TCD8 citotóxicas, células B e neutrófilos. As manifestações clínicas podem durar várias semanas ou se tornarem crônicas (miastenia grave).
As células T desafiadas pelo antígeno produzem várias citocinas durante a fase de desencadeamento, especialmente quimiocinas IFN-gama, que causam quimiotaxia e ativação de macrófagos. Também produzem IL-12, que suprime a subpopulação Th2 e promove a expansão das subpopulações Th1 e Th17.
As reações de DTH também envolvem células TCD8 (mais na fase de sensibilização). Estas células podem danificar tecidos por meio da citotoxidade mediada por célula.
Nas situações mais favoráveis, a DTH resulta na destruição do microorganismo infeccioso através de macrófagos. Devido ao envolvimento das células Th1 e Th17, as reações celulares ocorrem em um ambiente de citocinas contendo IFN-gama, que em seguida ativa os fagócitos. O agente infeccioso fagocitado é, em seguida, degradado por enzimaslisossômicas e subprodutos da atividade da explosão respiratória.
Exemplos de DTH:
Sensibilidade de contato: o órgão-alvo é a pele e a resposta inflamatória é produzida como resultado do contato com substâncias sensibilizantes na superfície. Assim, ela é uma reação epidérmica caracterizada por eczema no local de contato com o alérgeno, que geralmente chega ao máximo em 48-72h após o contato. Ex: dermatite por hera venenosa. A sensibilidade de contato é iniciada pela apresentação de alérgenos irritantes pelas APCs da pele às células T, expressando TCRs antígeno-específicos. O contato inicial resulta na expansão dos clones de células Th1 antígeno-específicas. Contato subsequente com o antígeno sensibilizante dá início ao estágio de desencadeamento da DTH.
Hipersensibilidade granulomatosa: esse tipo de hipersensibilidade regride lentamente resultando em um pequeno dano ao tecido. Ovos de esquistossoma, por exemplo, e microbactérias encapsuladas em lipídio são resistentes à degradação enzimática e consequentemente podem durar por um prolongado período de tempo. Nestas circunstâncias, o acúmulo contínuo de macrófagos leva ao agrupamento de células epitelioides, que se fundem para formar células gigantes no granuloma. As alterações patológicas resultam da incapacidade dos macrófagos para destruir os patógenos fagocitados ou em degradar grandes antígenos inertes. Os granulomas podem ser destrutivos devido ao seu deslocamento do tecido normal e podem resultar em necrose caseosa. Assim, esse tipo de sensibilidade pode ser atribuída mais à tentativa persistente do hospedeiro em isolar e conter o patógeno do que aos efeitos dos microrganismos invasores.
Hipersensibilidade do tipo tuberculina: é caracterizada por uma área de edema firme e avermelhado, na pele, que atinge seu máximo em 48-72h após o desafio.
Rejeição ao aloenxerto: se um indivíduo receber um transplante de células, tecidos ou órgãos oriundos de um doador alogeneico (um indivíduo da mesma espécie, porém geneticamente diferente), normalmente ele se tornará vascularizado e pode ser inicialmente aceito. No entanto, diferenças genéticas no MHC provocam a rejeição do enxerto mediada por célula T. Esta reação inflamatória logo causa a destruição dos vasos, enquanto a privação de nutrientes é rapidamente seguida por necrose e colapso do tecido transplantado.
TRANSPLANTE (CAP 18)
A rejeição do transplante é um fenômeno no qual o tecido ou as células transplantadas expressando determinantes MHC derivados do doador, que são diferentes daqueles do hospedeiro, são destruídos pelos mecanismos imunologicamente mediados.
A transfusão sanguínea é o tipo de transplante de mais sucesso devido ao fato dos eritrócitos não apresentarem antígenos do MHC. Além disso, eles expressam apenas um número limitado de tipos diferentes de antígenos eritrocitários; estes incluem 4 antígenos do sistema de grupo sanguíneo ABO e dois antígenos de grupo sanguíneo Rh. Sendo assim, é fácil fazer a tipagem do doador e receptor. Diferentemente das outras células, tecidos e órgãos que são geneticamente polimórficos na população, fazendo com que a tipagem do doador e receptor seja difícil.
Relação entre doador e receptor:
Autoenxerto é um enxerto ou transplante de uma área para outra no mesmo indivíduo, como o transplante de pele de uma área do indivíduo para uma área queimada do mesmo indivíduo. Nenhuma resposta imunológica é induzida contra ele.
Isoenxerto é um enxerto ou transplante de células, tecido ou órgãos de um indivíduo para outro que seja singeneico ao doador (geneticamente idêntico). Um exemplo é o transplante de um rim de um gêmeo idêntico para o outro. O organismo reconhece o tecido enxertado como “próprio” e não desencadeia uma resposta imunológica. O doador e o receptor são descritos como histocompatíveis.
Aloenxerto é um enxerto ou transplante de um indivíduo para o outro da mesma espécie, porém com MHC diferente. Devido ao alto grau de polimorfismo do MHC dentro de uma determinada espécie não consanguínea, este transplante alogeneico resultará em rejeição do tecido estranho transplantado. O doador e o receptor são descritos como não histocompatíveis.
Xenoenxerto é um enxerto entre um doador e um receptor de espécies diferentes. O transplante é reconhecido como estranho e a resposta imunológica desencadeada contra ele destruirá ou rejeitará o enxerto. O doador e o receptor não são histocompatíveis.
OBS: Ver tabela pág 286
Mecanismos imunológicos responsáveis pela rejeição ao aloenxerto:
Quando um tecido é transplantado entre indivíduos com MHC diferentes, no início o transplante pode parecer normal, no entanto, dentre aproximadamente duas semanas o tecido passa a ser rejeitado e é completamente eliminado em poucos dias. Este processo é denominado rejeição primária. Após esta rejeição, se o receptor for transplantado novamente com tecido do mesmo doador, o transplante será rejeitado no período de 6 a 8 dias. Esta rejeição mais rápida é chamada de rejeição secundária. Se, no entanto, a rejeição primária for seguida por um transplante de tecido de um outro doador com MHC também diferente, a rejeição ocorre com uma velocidade similar àquela do transplante inicial – com a chamada cinética da rejeição primária.
Categorias de rejeição ao alotransplante:
Rejeição hiperaguda: ocorre em poucos minutos ou horas após o transplante e é o resultado da destruição do transplante pelos chamados anticorpos pré-formados (formados no receptor antes do transplante) por antígenos MHC incompatíveis. Em alguns casos, esses anticorpos pré-formados como resultado de transplantes anteriores, transfusões de sangue ou gravidez. Estes anticorpos citotóxicos ativam o sistema complemento seguindo-se a ativação e deposição de plaquetas, o que causa edema e hemorragia intersticial no tecido transplantado diminuindo o fluxo sanguíneo.
Rejeição aguda: ocorre em um receptor que não tenha sido previamente sensibilizado ao transplante. Esta forma de rejeição é mediada por células T. A rejeição aguda é experimentada por indivíduos que recebem tecido errado ou por receptores de aloenxerto que recebam tratamento imunossupressor insuficiente para prevenir a rejeição. Ela começa em poucos dias após o transplante. Pode ser reduzida com terapia imunossupressora.
Rejeição crônica: causada tanto pela imunidade humoral quanto pela mediada por célula, ocorre no aloenxerto meses ou anos após o tecido transplantado ter assumido sua função normal. Pelo fato de o dano causado por lesão imunológica já ter acontecido, a terapia imunossupressora não inútil e pouco pode ser feito para salvar o enxerto.
Papel das moléculas do MHC na rejeição do aloenxerto:
Antígenos que provocam uma resposta imunológica associada com a rejeição de enxerto são chamados de antígenos de transplantação ou antígenos de histocompatibilidade.
Há, pelo menos, duas razões para as molécula de MHC estarem relacionadas com a rejeição do aloenxerto. A primeira, é que os produtos genéticos do MHC constituem proteínas de superfície celular. A segunda razão é que as moléculas do MHC estranho ativam um número enorme de clones de célula T no receptor.
Mecanismos de reconhecimento do aloantígeno pelas células T:
Existem 2 tipos de mecanismos de reconhecimento do aloantígeno pelas células T: direto e indireto. Quando as células T são expostas a células estranhas expressando MHC não próprio, muitos clones são “iludidos” a ativação porque seus TCRs se ligam ao complexo MHC-peptídeo estranho sendo apresentado. Este mecanismo de reconhecimento direto é devido ao reconhecimento do MHC estranho ligado a peptídeos derivados do doador.
O reconhecimento indireto do aloantígeno das células T envolve a APC do receptor. A APC do hospedeiro processa proteínas aloantigênicas e apresenta os peptídeos resultantes sobre moléculas do MHC próprias para as células T expressando TCRs para estes epítopos estranhos.
Resumindo, a ativação direta de células T por aloantígeno é devida ao reconhecimento de antígenos do MHC derivados do doador expressos por célulasdo doador servindo como APC. A ativação indireta de células T ocorre via reconhecimento de peptídeos celulares derivados do doador (principalmente antígenos H secundários) ligados a antígenos do MHC expressos pela APC do hospedeiro. Acredita-se que o mecanismo direto de reconhecimento de aloantígeno seja importante na rejeição aguda de enxertos. A destruição das células do doador em tais casos é mediada diretamente por células T. No entanto, o reconhecimento indireto de aloantígeno por células T também envolve a ativação de macrófagos do hospedeiro causando lesão tecidual e fibrose. A ativação indireta provoca o desenvolvimento de respostas de aloanticorpos citotóxicos, que podem também desempenhar um papel importante na destruição do enxerto.
Papel das linhagens de célula T e citocinas na rejeição do aloenxerto:
A aloativação das células T gera células CD4+ e CD8+ aloespecíficas. As citocinas (IL-2, IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gama, TNF-alfa e TNF-beta – são as mais importantes) produzidas são sintetizadas principalmente por células TCD4+.
Testes laboratoriais utilizados para tipagem de tecido:
A fim de reduzir os riscos de rejeição de enxertos, são realizados testes laboratoriais antes do transplante para determinar os fenótipos do MHC do doador e do receptor = tipagem de tecido. A tipagem de tecido envolve ensaios que determinam a expressão do alelo do HLA das células do doador e do hospedeiro. Esta informação é, a seguir, utilizada para constatar a grandeza da identidade/não identidade do MHC entre os dois indivíduos. Ela também prediz o potencial de sucesso do procedimento de transplante.
Prolongamento da sobrevivência do aloenxerto: terapia imunossupressora:
Abordagens inespecíficas usando drogas imunossupressoras que reduzem a imunocompetência global do receptor a todos os antígenos estranhos têm sido usadas com sucesso para permitir a aceitação de um aloenxerto ou xenoenxerto. Contudo, devido ao fato de que os pacientes devem ser tratados continuamente com essas drogas para manter o estado imunossuprimido, eles estão predispostos a infecções oportunistas e neoplasias.
As drogas imunossupressoras são usadas para 3 propósitos:
Terapia de indução: suprime o sistema imunológico aproximadamente duas semanas antes do transplante para reduzir a incidência de rejeição imediata do enxerto.
Terapia de manutenção: assegurar que o sistema imunológico seja mantido controlado para facilitar a sobrevivência do enxerto ao longo do tempo.
Tratamento específico: em alguns casos, episódios de rejeição aguda podem ocorrer meses ou anos após o transplante. Drogas imunossupressoras são usadas nessas situações geralmente em níveis de doses similares àquelas usadas nos regimes de terapia de indução (doses altas. A dose na terapia de manutenção é mais baixa para permitir que o sistema imune ainda funcione).
Transplante de célula tronco hemtopoiética (HCT):
Realizado entre um doador imunocompetente e um receptor imunocomprometido.
O HCT é usado para tratar várias condições, incluindo SCID, síndrome de Wiskott-Aldrich e leucemia avançada. Também é usado para tratar doenças de célula sanguínea tais como talassemia e anemia falciforme, em que um gene mutante é herdado. O gene mutante se expressa apenas nas células hematopoiéticas formadoras de sangue, então, substitui-se as células tronco hematopoiéticas geneticamente anormais por células funcionando normalmente.
O objetivo final do HCT é restaurar ou reconstruir a hematopoiese normal do receptor. 
Os dois tipos mais comuns de HCT são o HCT alogeneico (usa células do doador, obtidas de fonte sanguínea, medula óssea ou cordão umbilical e sangue da placenta. Dois resultados de rejeição imunológica potencial podem resultar: as células tronco do doador e as células hematopoiéticas podem ser rejeitadas pelo receptor; ou pode ocorrer uma reação imunológica aos antígenos do MHC do hospedeiro.) e HCT autólogo (É uma técnica de obter células-tronco do sangue ou medula e retorná-la para o mesmo indivíduo. Usado para tratar leucemia, linfoma ou mieloma. Não há risco de reatividade imunológica.)
O feto: um aloenxerto tolerado:
O feto constitui um aloenxerto natural que é tolerado. Múltiplos fatores parecem estar envolvidos nesta forma de tolerância, incluindo a ausência de moléculas de classe I e II do MHC nas células trofoblásticas fetais e a “ausência” da expressão do MHC de classe II nas células da placenta.