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Antifúngicos As infecções fúngicas, ou micoses, estão amplamente difundidas na população. Geralmente estão associadas à pele ou a membranas mucosas. De forma geral, são infecções benignas, sendo mais incômodos do que ameaças. Contudo, podem se tornar graves se o sistema imunológico do acometido estiver comprometido; ou quando o fungo atinge a circulação sistêmica. Fungos e infecções fúngicas Fungos são células eucarióticas imóveis não-fotossintetizantes. Muitas espécies tem importância econômica, pois são comestíveis (como cogumelos), contribuem na manufatura de outros produtos (como fermentados e antibióticos), ou causam danos a gado e plantações. Eles podem estar presentes no ambiente ou serem comensais dos seres humanos, não causando nenhum dano à saúde. Quando causam infecções, normalmente são de caráter oportunista, acometendo principalmente idosos, diabéticos, grávidas e vitimas de queimaduras graves. Podem ser Mofo, Cogumelos ou leveduras. Habitam solo, plantas mortas e desempenham papel importante na mineralização de carbono orgânico. Fungos filamentosos se reproduzem de forma: Asexuada (mitose), por crescimento da hifa ou esporos asexuados; Sexuada (meiose), por produção de esporos sexuados; Blastoconídios de levedura se reproduzem por pareamento (gemulação). Fungos imperfecti ou deutoromicetos são aqueles cuja reprodução é de difícil determinação. A maioria dos fungos são heterotróficos por compostos carbonados – os saprofíticos absorvem estes compostos de matéria orgânica morta; Eles secretam enzimas que digerem componentes orgânicos complexos. Agem como decompositores e digerem matéria de animais e plantas mortas. Alguns fungos são biotróficos (“parasitas”), e requerem organismos vivos para se nutrir. Alguns fungos podem ser tanto heterótrofos ou biotróficos. Morfologia A maioria dos fungos é multicelular, formando estruturas filamentosas que contem hifas – uma “teia” de hifas interconectadas é chamada um micélio. As hifas fúngicas são, normalmente, septadas (divisão entre a hifa de uma célula e a hifa de outra). Cada hifa cresce por extensão de uma margem da célula fúngica. Hifa: é o elemento básico de fungos filamentosos. È uma estrutura tubular semelhante a um galho. Septada: septos de parede celular que separam duas células fúngicas. Contém poros. Cenocítica: não possui septos. Micélio: é um conjunto de hifas, formando uma “teia”. Micélia de substrato: penetra o meio de nutrientes; Micélia aérea: usada para a propagação asexuada; Blastoconídio de levedura: é o elemento básico unicelular do fungo. Vários blastoconídios de levedura podem formar uma corrente e formar uma estrutura parecida com uma hifa – uma Pseudohifa. A pseudohifa difere da hifa pois possui constrições. Numa micelia aérea, formam-se esporos, conjuntamente chamados de conídio. Os conídios são esporos asexuados (normalmente pigmentados), que servem para dispersar o fungo para novos habitats. Alguns fungos formam estruturas reprodutivas macroscópicas, chamadas corpos de frutificação (como os cogumelos), nos quais esporos são produzidos e liberados. Alguns fungos crescem de maneira unicelular, e são chamados Leveduras. A forma básica de um fungo é o Blastoconídio de levedura; Há fungos dimórficos que assumem a forma de blastoconídio de levedura (estágio parasitário) e forma de micélia (estágio saprofítico). Há parede celular, formada 90% por carboidratos (glicanos, manose e, principalmente, quitina); A membrana celular fúngica é rica em esteróides não encontrados em outras membranas celulares; Reprodução fúngica Crescimento e destacamento de hifas; Produção de esporos asexuados e conídios; Divisão celular (leveduras pareadoras - gemulação); Micoses cutâneas Tineas Fungos dermatófitos infectam tecidos ricos em queratina, como pele, cabelos e unhas. São filamentosos. Dermatomicoses são infecções transmitidas por contato direto ou indireto – o foco primário de infecção corresponde ao local de contato e, portanto, pés, pele descoberta (cabeça, rosto, etc.) são afetados com mais frequência. Diferentes espécies podem causar aparências clínicas parecidas: Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes – Tinea corporal Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, Epidermophytum floccosum – Tinea pedis (Pé de atleta) Microsporum canis e Trichophytum tonsurans – Tinea capitis Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes – Tinea barbae Vários dermatófitos e Candida spp. – Onicomicoses O tratamento é feito por antifúngicos tópicos Pitiríase versicolor (pano branco) È uma infecção de superfície cutânea causada por Malassezia furfur. È típica dos tropicos, mas ocorre por todo o mundo, já que compõem a microbiota normal. Causa hipopigmentação. Os fungos causadores destas micoses são, frequentemente, componentes da microbiota natural. São saprofíticos e não possuem virulência clássica. Micoses oportunistas Candidíase – Candida sp. (albicans, glabrata,tropicalis) È o patógeno fúngico oportunista mais frequentemente encontrado. È componente da microbiota normal do TGI, trato urogenital, pele e unhas, mas também habita o ambiente. Para que haja candidíase cutâneo-mucosas, o organismo deve sofrer alteração de pH, hidratação e da microbiota locais; Candidíases sistêmicas requerem imunodepressão ou patologias associadas. Alguns fatores predisponentes à candidíase são: Uso de antibióticos de longo espectro; Uso de imunossupressores; Perda de dentes e restaurações dentárias; Aparelho ortodôntico e prótese; Alterações hormonais; Radiação e quimioterapia. A Candida spp. é capaz de se filamentar, facilitando sua invasão e evitando a fagocitose, além de secretar enzimas que contribuem com a sua virulência. Pode se apresentar de forma: Sistêmica/visceral, se houver disseminação hematogênica, podendo acometer qualquer órgão; Alérgica, causando pequenas lesões vesiculosas eritematosas, principalmente nos espaços interdigitais da mão; Candidíase oral: Pseudomembranosa (sapinho) Acomete principalmente recém-nascidos, na bochecha, ponta da língua, lábios ou palato mole. Caracterizada por pequenos pontos esbranquiçados. Atrófica aguda È uma lesão secundária à pseudomembranosa, causando eritema nítido e doloroso, principalmente no dorso da língua. Hiperplásica crônica Caracterizada pela formação de placas brancas fortemente aderidas à língua, bochechas e lábios, podendo haver contorno eritematoso. Quelite angular (“boqueira”) È uma lesão na comissura labial, formando crostas, sangramento e dor. Quelite candidósica Lingua negra pilosa Leva à boca seca, hipertrofia das papilas linguais, com impregnação de substâncias escuras. Ocorre principalmente em tabagistas, usuários de antibióticos, corticoides, dentifrícios e oxidantes de uma forma geral. Agentes antifúngicos Podem ser classificados como: Naturais Polienos Equinocandinas Sintéticos Azóis Pirimidinas fluoradas Como a maioria das infecções são superficiais, há diversas preparações para uso tópico. Os antifúngicos podem ser bem tóxicos, e o uso contra infecções sistêmicas deve ser monitorado estritamente. Polienos Anfotericina (anfotericina B) e Nistatina (fungicidina) Estrutura química Tratam-se de misturas de substâncias antifúgicas derivadas de Streptomyces sp. São moléculas grandes, que pertencem ao grupo de antifúngicos naturais poliênicos. Farmacocinética A anfotericina é muito pouco absorvida pelo TGI, sendo esta via usada apenas em casos de infecções fungicas do trato gastrintestinal superior. A nistatina não é absorvida no TGI. Podem ser administradas via tópica, mas mais frequentemente são usadas via infusão intravenosa (em casos de infecções sistêmicas), em forma de complexos com lipídios, que melhora sua farmacocinética e reduz os efeitos colaterais. São pouco capazes de penetrar células (como barreira hematoencefálica), embora possam ser encontradas em altas quantidades nos exsudatos inflamatórios e possam atravessar bem a barreira hematoencefálicaquando as meninges estão inflamadas. São excretadas bastante lentamente pelos rins, e resíduos são encontrados na urina por cerca de dois meses após o fim do tratamento. Farmacodinâmica Atuam na membrana celular fúngica, alterando sua permeabilidade e capacidade de tansporte, principalmente pela formação de grandes poros na membrana. Isto ocorre por que o centro hidrofílico da molécula cria um canal iônico transmembrana, causando alterações críticas no equilíbrio iônico fúngico, incluindo a perda de K+ intracelular. São bastante específicas, ligando-se fortemente aos componentes das membranas de protozoários e fungos, fazendo-o menos avidamente com as membranas celulares dos mamíferos, e não atuando de forma nenhuma sobre membranas celulares bacterianas. Sua especificidade se deve à alta afinidade pelo Ergosterol, um esterol de membrana fúngica que é ausente em células animais (substituído pelo colesterol). Usos clínicos A anfotericina é ativa contra a maioria dos fungos e leveduras, sendo fármaco de escolha para infecções disseminadas causadas por vários micro-organismos, incluindo Aspergillus e Candida. Age sinergicamente com a flucitosina, sendo uma combinação antifúngica potente, normalmente usada na meningite criptocóccica. A nistatina, por não ser absorvida no TGI, tem seu uso limitado a Candidíases na pele, nas membranas mucosas e no TGI. Efeitos colaterais O efeito colateral mais comum e grave da anfotericina é a toxicidade renal – certo grau de redução da função renal ocorre em 80% dos pacientes, embora haja recuperação após o fim do tratamento. Por outro lado, algum nível de comprometimento da filtração glomerular pode permanecer. Hipocalemia ocorre em 25% dos casos, devendo ser suplementado Cloreto de Potássio. Também pode haver hipomagnesemia e anemia. Outros efeitos colaterais dos polienos incluem comprometimento da função hepática, trombocitopenia e choque anafilático. A injeção frequentemente acarreta calafrios, febre, zumbido, vômito e cefaleia. Também, o fármaco é irritante para o endotélio venoso, podendo haver tromboflebite local. Injeção intratecal pode trazer neurotoxicidade, e aplicações tópicas podem causar erupções cutâneas. Griseofulvina Estrutura química Isolado de culturas de Penicillium griseofulvum. È pouco hidrossolúvel. Farmacocinética Deve ser administrada via oral, mas a absorção varia bastante de acordo com a preparação, principalmente com o tamanho da partícula. Ela é captada seletivamente pela pele recém-formada e concentrada na queratina, permanecendo na pele por muito tempo. Farmacodinâmica Ela é captada seletivamente pela pele recém-formada e age impedindo a mitose por fazer ligações com microtúbulos fúngicos. Usos clínicos Usada para combater infecções dermatofíticas na pele ou nas unhas. Efeitos colaterais Induz enzimas P450 hepáticas. Pode causar desconforto gastrintestinal, cefaleia e fotossensibilidade, além de reações de hipersensibilidade. O uso em grávidas deve ser evitado. Equinocandinas Equinocandina B, Caspofungina, Anidulafungina Estrutura química São compostos por um anel de 6 aminoácidos ligados a uma cadeia lateral lipofílica. Farmacocinética Caspofungina – pouco absorvida via oral, sendo administrada via intravenosa. Anidulafungina – pouco absorvida via oral, sendo administrada via intravenosa. Farmacodinâmica Atuam inibindo a síntese de 1,3-β-Glicano, um polímero de glicose necessário para estabilizar a parede celular fúngica. Na ausência deste polímero, as células fúngicas perdem a integridade e se destroem. Usos clínicos Caspofungina Candidíases; Aspergiloses invasivas e resistentes a anfotericina; Anidulafungina Candidíases invasivas; Efeitos colaterais Incluem náusea, vômito, diarreia e exantemas cutâneos. Azóis Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol, sulconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol Farmacodinâmica Atuam fungistaticamente inibindo a enzima fungica lanosina 14α-desmetilase, que é responsável pela conversão de lanosterol em ergosterol, o principal esterol da membrana celular fúngica. Com a ausência de ergosterol, a fluidez da membrana plasmática fúngica é alterada, interferindo na ação das enzimas associadas à membrana e resultando na inibição da replicação fúngica. Adicionalmente, impedem que a levedura de cândida comece a produzir hifas, estado em que o fungo é invasivo e patogênico. Por outro lado, a depleção do ergosterol da membrana celular fúngica reduz a quantidade de sítios de ação da anfotericina. Cetoconazol Farmacocinética Primeiro antifúngico administrável via oral para tratar infecções fúngicas sistêmicas. Contudo, penetra pouco a barreira hematoencefálica e não atinge concentrações terapêuticas no SNC. Rifampicina, antagonistas dos receptores H2 de histamina e antiácidos inibem a absorção do cetoconazol. É metabolizado no fígado e excretado principalmente na bile e na urina. Efeitos colaterais Causa extensa toxicidade hepática, que pode ser fatal. Também pode haver desconforto gastrintestinal e prurido. Foram relatados casos em que houve inibição da síntese de hormônios adrenocorticais e de testosterona (resultando em ginecomastia em alguns casos). Fluconazol Farmacocinética È bem absorvido via oral e também pode ser administrado via intravenosa. Atravessa bem a barreira hematoencefálica, atingindo altas concentrações no liquor, sendo amplamente usado contra meningite fúngica. Adicionalmente, mostra-se em concentrações elevadas nos líquidos oculares, na saliva, no tecido vaginal, na pele e nas unhas. È excretado principalmente inalterado, na urina. Efeitos colaterais Tendem a ser brandos e incluem náusea, cefaleia e dor abdominal. Contudo, podem haver lesões esfoliativas da pele, incluindo casos de Síndrome de Stevens-Johnson (bolhas na pele, na boca, nos olhos, nas genitálias, e outros lugares, acompanhada de febre, poliartrite e insuficiência renal – é uma situação frequentemente fatal). Pode haver hepatite. Não há inibição da esteroidogênese, como no cetoconazol. Itraconazol Farmacocinética Pode ser administrado via oral, mas a absorção é variável. È altamente lipossolúvel, sendo insolúvel em água. Pode ser formulado de forma a ser administrado via intravenosa, superando a variável absorção gastrintestinal. Não penetra a barreira hematoencefálica e sofre extensa metabolização hepática, sendo, por fim, excretado na urina. Efeitos colaterais Destaca-se a hepatotoxicidade e a possibilidade de Síndrome de Stevens-Johnson. Também pode haver cefaleia, desconforto gastrintestinal e reações alérgicas na pele. Não há inibição da esteroidogênese, como no cetoconazol. Miconazol Farmacocinética È administrado topicamente para infecções orais e do TGI. Pode atingir concentrações nos nossos, nas articulações e no tecido pulmonar, mas não penetra a barreira hematoencefálica. È metabolizado no fígado. Efeitos colaterais São raros, podendo haver desconforto do TGI, prurido, discrasia sanguínea e hiponatremia (desregulação eletrolítica). Também há hepatotoxicidade, e seu uso deve ser evitado em pacientes com lesão hepática. Outros Flucitosina Farmacocinética È administrado via oral ou por infusão intravenosa. Distribui-se amplamente por todos os tecidos corporais, inclusive pelo SNC. Cerca de 90% é excretado inalterado na urina, e a dosagem deve ser reduzida em insuficientes renais. Farmacodinâmica Na célula fúngica (não nas humanas), a flucitosina é convertida na 5-fluorouracila, que age inibindo a timidilato sintetase e, portanto, inibindo a síntese de DNA Usos clínicos Ativo principalmente contra leveduras. Se houver administração isolada, há, com frequência, desenvolvimento de resistência ao fármaco – por isso, normalmente é administrada junto à anfotericina para infecções sistêmicas graves (ex: candidíase e meningite criptocóccica). Efeitos colaterais São raros, e podem ser desconfortos no TGI, anemia, neutropenia, trombocitopenia, alopecia. Contudo, tendem a ser brandos e são revertidoscom o fim do tratamento. Pode haver hepatite. Terbinafina e Naftifina Farmacocinética È um composto lipofílico e “queratinofílico”, sendo particularmente útil nas infecções e tíneas das unhas – nestes casos, são administrados via oral. O fármaco é rapidamente absorvido pela pele, unhas e pelos adipócitos. Também pode ser administrado topicamente, penetrando a pele e as membranas mucosas prontamente. È metabolizada no fígado e excretada na urina. Farmacodinâmica Atua inibindo a enzima esqualenoepoxidase, que está envolvida na síntese do ergosterol a partir de esqualeno da parede celular fúngica. Adicionalmente, o esqualeno em altas concentrações é tóxico para o fungo. Usos clínicos Principalmente infecções da pele e das unhas. Efeitos colaterais Pode haver desconfortos gastrintestinais, erupções cutânea, prurido, cefaleia e tontura. Também pode haver dores nas articulações e nos músculos, além de hepatite.
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