Imunidade dos Tumores

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Imunidade dos Tumores – Prof. Edson (24/05/15)
Antígenos Tumorais: 
Antígenos controlados por vírus: Vírus oncogênicos (EBV, HPV, HTLV1), infecção e expressão de oncogenes, afetando o crescimento e a divisão celular
Expressão de genes silenciosos: divisão descontrolada e desregulada, antígenos oncofetais, antígenos de diferenciação normalmente associados a estágios fetais de desenvolvimento, α-feto proteína (carcinoma hepático), ACE carcinoembrionário (câncer intestino/pâncreas), MAGE (melanoma-associated-antigen)
Antígenos mutantes: resultado de mutação de ponto ou rearranjos gênicos. Obs: Proteína de choque térmico -> Tem sido relatada considerável importância as proteínas de choque térmico (hs70 e 90) que podem favorecer a resposta imunológica a antígenos tumorais, expressão elevada em situações de estresse celular poderiam aumentar a expressão de MHC I contendo o peptídio mutado além de levar a célula a necrose e ainda poder sensibilizar novas vias citolíticas via APCs. 
 Alterações na estrutura dos carboidratos: a falta de controle do metabolismo pode levar a produção de estruturas de carboidratos anormais, sub glicolisação da mucina
Moléculas relacionadas à metástase
Teoria da Vigilância Imunológica de Burnet: aumento da susceptibilidade de carcinogênese em animais neonatos e idosos, aumento da carcinogênese em animais imunossuprimidos (timectomia), diminuição de carcinogênese com o uso de imunoestimulantes. Realidade -> imunossupressão resulta da susceptibilidade aumentada a tumores específicos, conclui-se que esses tumores são intensamente imunogênicos.
Resposta imune contra os tumores: Linfócitos T, Linfócitos B, Linfócitos NK (representam a primeira linhagem de defesa do hospedeiro contra o crescimento das células transformadas) e Macrófagos (importantes na iniciação da resposta imune por desempenharem o papel de APC. Além disso podem atuar diretamente como células efetoras mediando a lise do tumor)
Imunidade Inata: Macrófagos, TNFα, IL-I (estimulam a produção de citocinas, como a IL-2, estimulam a migração de células, citotoxicidade tumoral, febre) e ROI
Resposta Celular: Células T (são, sem dúvida, o principal mecanismo de defesa para o organismo contra essas células, atuam diretamente sobre elas (CD8+) como ativando outros componentes do sistema imune, entretanto, dependem de células apresentadoras de antígenos – APC- pois células tumorais expressam apenas MHC classe I e não classe II)
Resposta Humoral: células B, plasmócitos, anticorpos. Os anticorpos podem agir tanto fixando complemento como promovendo a ADCC (citotoxicidade mediada por anticorpo). 
Mecanismos dos quais os tumores escapam do reconhecimento imune: 
Baixa imunogenicidade: ausência de ligante peptídeo (MHC), ausência de moléculas de adesão, ausência de moléculas co-estimuladoras
Modulação antigênica: anticorpo contra antígenos da superfície da célula tumoral pode induzir endocitose e degradação do antígeno, seleção imune das variantes sem antígeno
Supressão imune induzida por tumor: Fatores (TGF-β, IL-10) secretados pelas células tumorais inibem diretamente as células T
Alteração da expressão ou do processamento antigênico
Indução da apoptose da célula T
Alteração no sinal de transdução de moléculas
Imunoterapia: intervenção ativa, estímulos de componentes do sistema imunológico que mais provavelmente seriam responsáveis pela imunidade antitumoral
Intervenção ativa: terapia com citocinas (IL-2, IL-12, in vitro)
Terapia com anticorpos monoclonais: imunoterapia passiva, anticorpos monoclonais contra o tumor
Anticorpo tumoral ligado a toxina -> os anticorpos se ligam a célula tumoral -> anticorpos são internalizado, matando a célula
Anticorpo natural específico conjugado a radionucleotídeo -> o anticorpo reativo liga-se a célula tumoral -> a radiação mata a célula tumoral e as células tumorais vizinhas
Erbitux: o cetuximab liga-se ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), um antígeno que está presente na superfície de certas células tumorais, como resultado dessa ligação a célula tumoral deixa de poder receber as mensagens necessárias para o seu crescimento, progressão e metástase
Avastin: detém o crescimento de tumores impedindo a formação de vasos sanguíneos que o próprio tumor induz para sustentar a multiplicação descontrolada das células que caracterizam o câncer (a anti-angiogênese), bloqueando a ação do VEGF, suprimindo assim a capacidade do tumor de estimular o aumento da quantidade de vasos e, portanto, também, seu crescimento