Imunologia: Imunidade Inata e Adquirida

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Imunologia 
	Imunidade inata: já esta pronta pra nos defender quando um elemento estranho(antígeno) nos atinge
	Resposta rápida
	Inespecífico (responde da mesma forma para todo o contado)
	Barreiras físicas, células fagocitárias (macrófagos,neutrófilos e as dendríticas ) células natural killer
	Responde apenas a microrganismos ou pedaços de microrganismos
	Proteínas que formam o sistema do complemento
	Hormônios que são sintetizados pelas células do sistema imune que faz comunicação entre os diferentes componentes da nossa imunidade, que são as citocinas 
	Macrófagos
	Engloba partícula estranha impedindo o avanço do organismo estranho
	Possui vários receptores que reconhecem diversos tipos de organismos.
	Ativados por TNF
	Quando estimulado, além de fagocitar, secreta algumas substâncias como quimiocinas e citocinas (provocam uma vasodilatação e aumento da permeabilidade dos capilares), atraindo outras celulas do sistema imune que vão chegar ao local e aumentar a resposta para aquele patógeno.
	Imunidade adquirida: estimulada por um agente infecciosos ou outras moléculas não microbianas
	Mais demorada
	É específica (reconhece diferentes tipos de patógenos e monta diferentes respostas para cada um deles)
	Diverso
	É capaz de formar memória 
	É capaz de distinguir o que é próprio do organismo a um corpo estranho
	Composta pelos linfócitos e produtos secretados por eles
	Expansão clonal: quando um determinado linfócito selecionado por um determinado antígeno prolifera, para que haja uma maior efetividade na ação imune
	Cada tipo de linfócito tem um conjunto de proteínas presentes na memb. Plasmática, os clusters, usados para diferenciar os diferentes tipos de linfócitos
	Tipos de clusters de diferenciação 
	CD4: possuem o clusters tipo 4 (lifócitos T helper)
	CD8: possuem o clusters tipo 8 (linfócito C citotóxico)
	Imunidade pode ser
	Humoral:
	Principal componente é o linfócito B (anticorpos)
	Anticorpos são os principais organismos de defesa contra patógenos extra celulares
	Eles reconhecem um antígeno, para que outros componentes do sistema imune possam agir sobre o antígeno
	Ação neutralizadora
	Fazem com que as toxinas sejam fagocitadas e digeridas por células fagocitárias
	Celular:
	Mediada pelos linfócitos T
	Defende o organismo contra patógenos intra celulares
	Pode acontecer da própria célula infectada combater o patógeno,
	auxiliada pelo Linfócito T auxiliar
	Quando um microorganismo é fagocitado por um macrofago, ele estara em uma vesicula dentro do macrófago, a presença desse patógeno gera um sinal para o exterior do macófago, que faz com que o linfócito T se ligue ao recptor do macrófago, que libera uma citocina, que se liga a outro receptor do macrófago, que va fagocitar esse patógeno
	Ou a célula pode não ser capaz de destruir o patogeno, necessitando de outro organismo do sistema imune para fazer isso. 
	Linfócito T citotóxico
	Monta uma resposta contra um patógeno livre no citoplasma de uma célula 
	Essa célula infectada envia um sinal para o exterior da célula que chega até o linfócito T citotóxico, que induzirá essa célula a morte por apoptose (através da perfurina e granzima)
Órgão linfóides
	Podem ser classificados em:
	Primário: Onde as células serão criadas ou maturadas
	Medula óssea
	Linfócitos B e linfócitos T
	Ocorre maturação dos linfócitos B
	Timo
	Ocorre a maturação dos linfócitos T
	Testa esses linfócitos
	Secundário: Onde os linfócitos ficam recirculando
	Baço
	Intermediário entre linfócitos e antígenos 
	filtro do sangue a antígenos presentes
	Linfonodos: 
	Principal local de encontro do antígeno com o linfócitos
	Produzem quimiocinas que atraem os linfócitos
Imunidade inata
	Pode montar uma resposta às próprias células 
	substâncias que ajudam a combater antígeno: muco, lágrima.
	Tem receptores que reconhecem LPS (bactérias gram negativas)
	Macrófago
	Células especializadas em fagocitose
	Provoca a lise do organismo fagocitado
	Apresenta antígenos
	Provoca o reparo tecidual e fagocita células mortas
	É chamado de monócito enquanto ainda esta na circulação 
	Neutrófilo:
	Papel fundamental na inflamação
	Vida curta (~6hrs)
	Pús: acúmulo de neutrófilo no patógeno morto
	Receptores do tipo toll
	Cada um reconhece um tipo de padrão molecular diferente 
	Ex: macrófacos, células dendríticas e células epiteliais
	a ativação desses receptores dispara uma cascata intracelular de proteínas que culmina na ativação de uma molécula chamada de NF-kB
	Quando microorganismos forem imunes as enzimas que existem dentro dos lisossomos o organismo precisará lançar outro artifício, como a produção de espécies reativas de nitrogênco e oxigênio.
	Células dendríticas:
	Apresentam antígenos
	Células NK
	Ativados por TNF
	Agem ativando macrófagos
	Macrófago ativa o NK que potencializa a ação do macrófafo (produzindo uma substância)
	Interage com dois receptores de membrana da célula alvo
	MHC: principal complexo de apresentação de antígeno → produz um sinal negativo
	MK: produz um sinal positivo
	Quando a célula está infectada por um vírus e percebe a presença dele, essa célula reage produzindo interferon do tipo 1 (alfa e beta) → que age de maneira autócrina e parócrina
	Estado antiviral do interferon tipo 1: O interferon induz várias modificações (ex. Aumento da degradação do RNA viral), interferindo na proliferação do vírus
	Sistema complemento: 
	Cascata de proteínas presente no citoplasma, que quando ativadas causa a morte das células infectadas e a morte dos patógenos, desencadeando uma resposta inflamatória. 
	Facilita a fagocitose de um patógeno atraves da opsinização 
	atua na remoção de imuno complexos
	Pode ser ativado através de 3 vias: 
	Todas eles convergem para a clivagem de C3 em C3a e C3b 
	C3b: opsonização e fagocitose (recruta C5 → cliva em C5a e C5b)
	C3a: inflamação (recruta outras células para aquele local)
	C5b: opsonização
	C5a: inflamação (anáfilos toxinas)
	Via alternativa:
	Inicia com uma clivagem espontânea do C3 no plasma → C3A e C3B
	Se houver um patógeno livre é prosseguida a sequência 
	C3B: 
	é hidrolizado e inativado ( se não houver patógeno)
	Se liga a superfície do patógeno
	C3B se liga a uma proteína chamada Fator B 
	o catalizador (fator D) cliva o fator B em Ba e Bb
	Ba é degradado
	C3b se liga o Bb, que se torna o C3 convertase → cliva várias moléculas de C3 em C3a e C3b
	Um complexo clivado desses C3b se ligam a outro fator Bb, que passam a se chamar C5 convertase → que cataliza a clivagem de C5 em C5a e C5b.
	Esse C5 recruta C6, C7, C8, C9
	Via clássica:
	complexo formado por antígeno e anticorpo
	inicia-se com a ligação da via C1 ao complexo antígeno anticorpo
	recruta a proteína C4 → que é clivada em C4a e C4b → C4b recruta a opsonina C2b 
	O complexo formado, que é o C4bC2a = C3 convertase → cliva C3 → C3b se liga a superfície do patógeno/ se liga a C4bC2a → transformando em C5 convertase
	Obs: os complexos C3 convertase e C5 convertase das vias clássicas e alternativas são diferentes, pois são formados por compostos diferentes
	Via da Lectina:
	Se inicia com a ligação da lectina à superfície do patógeno, através de um resíduo de manose
	o restante da via é idêntica à clássica, porém a lectina funciona no lugar de C1
	Continuação das 3 vias:
C5→ recruta C6+C7+C8→ C5C6C7C8 → recruta C9 → complexo de ataque à membrana (MAC) → lise celular ( por desequilíbrio osmótico)
	DAMPS: Padões moleculares associados a patógenos → moléculas que existem na superfície do patógeno que vão ativar os macrófagos 
Inflamação
	5 sinais clássicos: CALOR, RUBOR, EDEMA, DOR e PERDA DE FUNÇÃO
	Resposta do tecido a uma agressão que eles
está sofrendo
	Inespecífico, porém potente
	recruta elementos do sistema para que ele combata aquele patógeno ou repare o tecido
	Desencadeados através de mediadores químicos(liberados pelos macrófagos) que serâo liberados no tecido a partir da invasão 
	Os mastócitos (células que contém granulos: estaminas) liberam estaminas, que tem importante papel na inflamação 
	Ocorrem mudanças nos vasos sanguíneos desencadeados pelos mediadores químicos
	Vasodilatação: traz mais sangue para aquele local (causa o rubor e calor) além de fazer com que o fluxo do sangue fique mais lento
	Aumento da permeabilidade dos vasos faz com que células e moléculas saiam com mais facilidade (causa edema) que causa a compressão de terminações nervosas que causará dor)
	Liberação de fatores de coagulação: Isolam aquele local (impede que os vasos transportem o patógeno)
	Ativação endotelial: expressam as moléculas de adesão, atraindo as células monócitos e neutrófilos (combatem e reparam o tecido lesado)
	O neutrófilo quando passa perto do processo inflamatório encontra a molécula de adesão e passa para o tecido através do endotélio (passagem conhecida com diapedese)
	Lesão das células do epitélio:
	Ativação do macrófago → secreção de mediadores que vão gerar a resposta infamatória (alguns mediadores lipídicos) → ativação de uma terminação nervosa, dolorosa → ativa liberação de neuropeptídeos → agem sobre o mastócito e causam aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação.
	Ativação de mastócitos → libera histamina → causa vasodilatação e dor→ ativação de uma terminação nervosa, dolorosa → ativa liberação de neuropeptídeos → agem sobre o mastócito e causam aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação.
	Processo inflamatório:
	Macrófagos secretam citocinas (IL1, IL6, TNF-α) → ativam o endotélio e linfócitos
e quimiocinas que atraem céliulas do sinstema imune para aquele local
	Fatores ativadores de plaqueta
	Moléculas do complemento: degranulação do mastócito, promovem a quimiotaxia
	Efeitos sistêmicos
	Podem gerar efeitos protetores: regula óssea (aumenta produção de células do sistema imune)
	No fígado produz proteínas de fase aguda, e o hipotálamo provoca febre
	Efeito patológico:
	Maior tendência a formação de trombos nos vasos sanguíneos
	Diminuição da pressão
	Queda do estado geral da pessoa ( caquexia)
	Febre: Inativa enzimas de microorganismos, aumenta a eficiência do sistema imune
	Depois do processo inflamatório: 
	Os neutrófilos sofrem apoptose → os macrófagos reconhecem esses neutrófilos e entendem que o “problema” está resolvido → se diferenciam em macrófago do tipo M2 → Tem citocinas que diminuem a reposta inflamatória e secreta fatores que recuperam o tecido lesionado.
	Inflamação crônica; quando persiste a mesma inflamação naquele local.
Anticorpos e antígenos 
	Anticorpos
	Proteínas imunoglobulinas
	Principais mediadores da imunidade humoral 
	Cada anticorpo é determinada para um antígeno
	Pode ser encontro só, ou ligado na membrana de um linfócito B (é também um receptor de membrana desse linfócito)
	Função:
	Ativa linfócito B
	Neutralização de microorganismo ou toxina
	Opisonização (quando uma determinada molécula se liga a um antígeno e marca ele para que ele seja fagocitado)
	Depois de secretado desencadeia mecanismos efetores da imunidade humoral 
	Ativa o complemento (favorecendo a opsonização e facilita a destruíção daquele organismo através do MAC)
	Hipersensibilidade imediata
	Estrutura bioquímica: 
	formado por 4 cadeias ligadas entre si por lig. de bissulfeto
	Duas cadeias pesadas e duas cadeias leves (idênticas entre si)
	Cadeias leves:
	capa
	lambda
	Cadeias pesadas
	Possui uma região constante e uma região variável (que varia de acordo com cada antígeno)
	Região Fc: Que se liga a um receptor, ou a proteína C1 do complemento → dá a função do anticorpo
	Região Fab: fração que se liga ao antígeno
	Tipos: determinam a classe do anticorpos (teram um tipo de função diferente)
	δ (gama) da classe IgG → relacionado ao sangue, flúidos; consegue atravessar a placenta → circulam isolados
	Δ (delta) da classe IgD → Não é secretado, só é encontrado na membrana
	α (alfa) da classe IgA → associado as mucosas
	γ da classe IgE → relacionado aos processos alérgicos → Circulam isolados 
	μ (mi) da classe IgM → anticorpo de membrana que pode ser secretado (primeira a ser secretado) → costuma ser encontrado na forma de pentameros 
	Dois sítios de ligação idênticos, (formado por uma parte da cadeia pesada e uma parte da cadeia leve) 
	Linfócito B:
	Depois de ativada haverá uma mudança de classe de acordo com a citocina presente no ambiente.
	Antígenos
	Epítopos: parte do antígeno onde se ligam os anticorpos
	Podem ter vários diferentes e iguais
	Aptenos: São reconhecidos pelo sistema imune e não gera resposta 
	Imunógeno: são reconhecidos pelo sistema imune e gera respostas
	Alterações que o anticorpo sofre ao entrar em contato com o antígeno
	Maturação da afinidade ( a ligação entre antígeno e anticorpo fica mais forte/mais efetiva)
	mudança da forma membranar para a forma secretada: o linfócito B começa a secretar Anticorpos livres na cisculação
	Mudança da classe: citocina secretada pelo linfocito B influencia essa mudança de classe. 
Apresentação dos antígenos
	Células capacitadas para fazer a apresentação de antígeno: macrófagos, células dendríticas e linfócitos B
	responsáveis por marcar um encontro entre o linfócito e o antígeno
	Quando a célula dendritica reconhece e fagocita um antígeno ela sofre maturação, passando a ser uma céula apresentadora → Então ela começa a expressar receptoes (CCR7) que reconhecem as quimiocinas enviadas pelos linfonodos, que vão fazer com que as células dendríticas cheguem até eles → quando chega no linfonodo, o antígeno que está na celual é apresentado ao Linfócito T → feita via MHC ( que apresenta o antígeno ao receptor da linfócito T) e pelo cooestimulador ( B71 e B72 = CD80 e CD86) que vão se ligar ao CD28, no linfócito.
	MHC (complexo principal de histocompatibilidade)
	Uma das classes de moléculas que reconhecem antígenos
	Não são tão específicas
	Principais moléculas responsáveis pela rejeição de trasnplante
	É codominante 
	Os genes são polimórficos (garante variabilidade)
	Só se liga a antígenos peptídicos, proteicos 
	Só se expressa na membrana se apresentar um antígeno (não existe sozinho) → apresenta sempre ou um antígeno estranho ou um antígeno próprio.
	Podem ser de dois tipos
	MHC de classe I: 
	Presente em todas a células nucleadas do organismo
	Se ligam ao CD8 (sempre para o linfócito T citotóxico)
	Formado por duas cadeiais: 
	alfa 
	Alfa 1, alfa 2 e alfa 3.
	Entre alfa 1 e alfa 2 há uma formação de uma fenda onde vai se encaixar o antígeno
	beta 2 microglobulina
	Beta 1 e Beta 2
	MHC de classe II: 
	Só aparece em células apresentadoras de antígenos 
	Se ligam ao CD4 (sempre para o linfócito T helper)
	Formado por duas cadeias
	Alfa : alfa 1 e alfa 2
	beta: Beta 1 e beta 2
	Se há um antígeno intracelular ele precisa ser apresentado por um MHC de classe I para um linfócito T citotóxico
	Se é um antígeno extracelula (que é fagocitado) ele precisa ser apresentado via MHC de classe Iipara um linfócito T helper
	TCR : receptores da célula T (possui sítios específicos para o MHC e para os antígenos)
	O reconhecimento só ocorre se houver ligação do TCR ao MHC e uma molécula de CD4 ou CD8.
	Vias de montagem a apresentação:
	MHC de classe II: (via endocítica)
	Antígeno fagocitado, dentro de um fagossomo que se ligará ao lisossomos, que quebrarão aquele antígeno 
	no RER há a produção da cadeia alfa e beta
	Formação da cadeia invariante, que tem uma pontinha chamada CLIP, que vai se ligar
na fenda do MHC de classe II, estabilizando momentaneamente aquele MHC
	Esse MHC será enviado para o complexo de golgi, que será empacotado em uma vesícula exocítica → e o CLIP vai sair onde va interagir com o antígenos
	HLA-DM: estabiliza o MHC por alguhns segundos, catalisa a saída do CLIP
	MHC de classe I:
	Vírus utiliza o ribossomo da célula para produzir proteínas virais
	Ubiquitina: marca proteínas a serem degradadas, que também serve para a apresentação
	Proteassoma: essas proteínas degradadas pela ubiquitina será linearizada e quebrada pelo proteassoma.
	Proteínas na memb. do retículo (TAP1 e TAP2) que bombeiam por transporte ativo proteínas do citoplasma para dentro do retículo, que entre eles os peptídeos virais
	esses peptídeos se ligam ao MHC → que é levado para o golgi → empacotado em uma vesícula exocítica→ apresentado na membrana , onde pode ser reconhecido pelo linfócito T CD8
	Apresentação cruzada: possibilidade da célula infectada ser fagocitada por uma cel. Apresentadora de antingeno → que será processada e apresentada por uma APC ( pelo MHC de classe II e classe I) → de modo que o linfócito T citotóxico poderá destruir essa célula infectada.
Ativação de linfócitos
	Ativação do linfócito T ( um sinal do antígeno/ apresentação e um coativador)
	Acontece no linfonodo, onde acontece a apresentação → secreta um citocina que é a IL2, que vai fazer com que esse linfócito sofra uma expansão clonal → esse linfócito migra para o local da infecção → será novamente apresentado a esse antígeno → combater esse antígeno (seja ele citotóxico ou helper)
	Tipos de linfócitos T helper
	TH1 → voltado para combater bactérias e vírus
	A célula dendrítica vai reconhecer o tipo de infecção e vai secretar a citocina IL12 (instruída a partir do tipo de antígeno)
	O linfócito T se diferencia no linfócito TH1
	Que secreta: 
	TNF: ativa o macrófago
	IFN-gama: faz com que o macrófago fique ativo por mais tempo, provoca a mudança de classe dos anticorpos produzidos pelo linfócito B para a Classe IgG (IgG-3)
	IL-2: Fator de crescimento para linfócitos T citotóxicos, células Nk, e linfócitos TH1
	Ou TH2 → voltado para combater patógenos que chegam no organismo pela via intestinal, gerando uma resposta alérgica (parasita)
	Células dendríticas capturam os antígenos → levam até o linfonodo → apresentam o antígeno para linfócito T do tipo TH2 → IL-4 ajudam na ativação do Th2 → o linfócito ativado vai secretar: IL-4 (promove a produção de IgA), IL-5( influenciam linfócitos B a produzir IgE), IL-13 (estimula a produção de muco, que serve como barreira mecânica para a proliferação da infecção)
	Estado de amergia: estado que impede que o linfócito mate as moléculas do organismo
	Quando a resposta está acabando: o Linfócito começa a expresssar o CTLA-4 (diminui a resposta através de um sinal negativo) → se liga ao B7 → impedindo que ele se ligue ao CD-28 → e o linfócito entra em amergia.
	O linfócito B: Linfócito B reconhece um antígeno → sofre expansão clonal → se transforma em um plasmócito → secreção do anticorpo IgM (secreção de anticorpos) → sofre modificaçõesde acordo com o tipo de citocina do meio: Mudança de classe, maturação da afinidade, célula B de memória.
	Dois tipos de ativação de linfócito B de acordo com o tipo de antígeno
	Proteico: depende da participação do linfócito T (timo dependente) → ligação desse antígeno com o anticorpo do linfócito → CD-40, CD-40 ligante.
	Polissacarídeos, ácidos nucleicos, lipídeos: timo independentes → ligação cruzada → receptor toll ou receptor do complemnto
	Participação do linfócito T na ativação do linfócito B, provocará mudança de classe, e raramente essa mudança acontecerá sem a participação do linfócito T