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Introdução à Fisiologia Endócrina – Prof. Zonzim (01.10.18)
Há dois sistemas de controle das atividades/funções corporais:
Nervoso/neural: os neurônios liberam substâncias químicas, os neurotransmissores, nas fendas sinápticas. Os neurotransmissores atuam localmente para controlar a atividade celular.
Hormonal/endócrino: liberação de substâncias químicas, os hormônios, por glândulas ou células especializadas. Esses hormônios atuam em locais diferente, pois podem ser transportados pela corrente sanguínea. 
Há um processo de interação entre o mecanismo neural e o hormonal. 
O hormônio, portanto, é uma molécula capaz de regular as funções celulares. As células produtoras de hormônios são células endócrinas. Eles são liberados na circulação sanguínea e transportados pela mesma, atuando nos tecidos/órgãos alvos.
Pelo sangue, o hormônio é capaz de atingir qualquer célula do corpo, em qualquer tecido. Qual a razão do hormônio não atuar em todas as células? As células alvo possuem receptores proteicos específicos que têm afinidade pelo hormônio.
Resumindo, as características gerais dos hormônios são, portanto:
Reguladores químicos das funções celulares;
Sintetizados por células chamadas de endócrinas;
Liberados na circulação e transportados pela mesma;
Atuam nos chamados tecidos alvo;
Determinam efeitos fisiológicos importantes para todo o organismo. 
O sistema endócrino funciona como integrador de órgãos e sistemas através da liberação de hormônios. Há quatro tipos de interferências gerais que um hormônio pode causar:
Crescimento e Desenvolvimento: Hormônio do Crescimento, Hormônio Tireoideano, Insulina, Glicocorticóide, Estrogênio, Testosterona, Hormônio da Paratireóide.
Reprodução e Diferenciação Sexual: Estrogênio, Testosterona, Progesterona, Hormônio Luteinizante, Hormônio Folículo Estimulante, Leptina, Hormônio do Crescimento, Prolactina
Manutenção do Meio Interno: Hormônio antidiurético, Aldosterona, Hormônio da Paratireóide, Hormônio do Crescimento, Insulina, Hormônio Tireoideano.
Regulação do Metabolismo Energético: Insulina, Glucagon, Hormônio Tireoideano, Leptina, Catecolaminas, Hormônio do Crescimento, Glicocorticóide, Estrogênio.
Há uma série de processos fisiológicos que ligam a produção do hormônio ao seu efeito/atuação no órgão-alvo: 
hormônio (ligante) ⇔ receptor
Biossíntese e liberação: ocorre nas células glandulares, as quais produzem os hormônios. Envolve:
a.1) Expressão gênica: para estimular a célula glandular a produzir o hormônio.
a.2) Modificações pós-transcrição/pós-tradução das proteínas
a.3) Bioativação: alguns hormônios não são produzidos na forma definitiva, então precisam ser ativados.
a.4) Vesículas de secreção: o armazenamento facilita a regulação, pois permite o ajuste da secreção, liberando o hormônio apenas no momento certo e na quantidade certa. 
Transporte: hormônios lipossolúveis dependem da atuação de proteínas transportadoras.
Metabolismo – Bioativação e Bioinativação: hormônios têm papel regulatório, e essa regulação tem um momento de ocorrer. Se a duração do hormônio fosse infinita, o composto perderia sua função de regulação. Então há um processo de metabolização dos hormônios que ativa e o inativa, dando um tempo de meia-vida para sua atuação.
Receptores – Membrana e Intracelular: a ação dos hormônios depende da sua interação com receptores. Receptores intracelulares só são ativados por hormônios apolares. A interação hormônio-receptor depende da afinidade de ambos, é um processo específico.
Cascata de Sinalização: a quantidade de hormônios no sangue é muito baixa. A razão pela manutenção do efeito por algum tempo é a existência de uma cascata de sinalização. Quando o hormônio se liga ao receptor, ele não promove um efeito direto. Ele estimula um conjunto de reações químicas intracelulares, a cascata de sinalização, na qual o efeito hormonal é amplificado. Dessa forma, mesmo uma quantidade pequena de hormônios pode ter um efeito expressivo. 
Quimicamente, há três classes de hormônios:
Proteínas e peptídeos: hormônios hipofisários, pancreáticos... São moléculas proteicas. Tem o processo de biossíntese muito semelhante à síntese proteica convencional, ou seja, a informação vem do núcleo, é transcrito em RNA-m e vai ao citoplasma; lá o RNA-m é lido pelos ribossomos e ocorre a produção de proteínas específicas. As proteínas produzidas são englobadas pelo Aparelho de Golgi, e ele as encapsulam em vesículas secretórias, que ficam armazenadas no meio intracelular, como um hormônio pré-formado. Essas vesículas ficam atentas à sinalização intracelular para que ocorra a exocitose, como o aumento da concentração de cálcio no citosol causado pela despolarização da membrana ou a estimulação de um receptor que causa a liberação de AMPc, para que os hormônios sejam liberados na corrente sanguínea
Esteroides: cortisol, aldosterona, estrogênio, progesterona, testosterona... São derivados do colesterol.
Derivados do aminoácido tirosina: tiroxina (T4), triiodotironina (T3), epinefrina. São derivados de pequenas modificações no aminoácido tirosina.
Alguns hormônios são, basicamente, seu precursor pouquíssimo modificado. O que determina, no caso dos esteroides, por exemplo, que a célula vai secretar testosterona ou estrogênio? Isso é determinado pela expressão gênica de determinadas enzimas, que levam a produtos finais dessa biossíntese hormonal a partir de determinado precursor. Isso vai depender do próprio aparato das células.
Existem aminas biogênicas. Elas possuem ação relacionada a processamento tanto na glândula quanto fora da glândula. Em algumas situações ocorre a liberação de um pré-hormônio. Esse pré-hormônio tem uma ação muito limitada na corrente sanguínea, no entanto, quando atinge o tecido, sofre modificações químicas que criam um composto final muito expressivo. (Não ficou muito claro)
Obs.: integração da imagem é entre os sistemas neural-hormonal e hormonal-hormonal.
Mecanismo de Ação Hormonal
O hormônio então depende de um receptor proteico para desenvolver uma resposta. A alteração intracelular determinada pela ativação de um receptor extracelular por um hormônio é chamada de transdução do sinal.
A resposta biológica a um hormônio é regulada por alguns fatores:
Concentração do hormônio (taxa de síntese e liberação, transporte, metabolismo).
Concentração dos receptores (distribuição tecidual, segundos mensageiros).
Os receptores podem estar em três localidades:
Membrana celular;
Citoplasma celular;
Núcleo celular.
A ativação dos receptores pode suceder três alterações que modificam o comportamento celular:
Alteração na atividade de enzimas metabólicas;
Alterações na expressão gênica, com estímulo ou repressão à produção de proteínas;
Alterações na formação de proteínas do citoesqueleto, alterando forma e movimento celular.
Classe de Receptores
Receptores acoplados à proteína G: as proteínas G não estão integradas à estrutura proteica dos receptores. No entanto, a ativação do receptor produz uma alteração na atividade da proteína G pelo receptor, podendo torna-las mais ou menos ativas. As proteínas G, então, dão o “ponta pé” inicial para a produção de um resultado intracelular. Perceba que a sensibilização do receptor ativa a proteína G que estimula a ativação de uma enzima que promove alterações intracelulares.
Receptores associados à enzima: receptores que possuem, em sua própria estrutura proteica, um sítio de ação enzimática. Os mais importantes são os receptores associados à tirosina-cinase (há serina e treorina cinase). Esse sítio ativado determinaria a alteração intracelular. Na ausência de hormônios os sítios catalíticos enzimáticos ficam inativos. A ligação hormonal ativa esse sítio que faz alterações intracelulares. 
Receptores associados a canais iônicos: pode aumentar ou reduzir a condutância a um determinado íon. Essas mudanças podem alterar a atividade celular. O receptor ligado ao canal iônico, quando ativado, altera a forma do canal, aumentando ou reduzindo a condutância. 
Receptores citosólicos
e nucleares: estão muito associados à expressão gênica.
Obs.: o fato dos receptores citosólicos e nucleares estarem, fundamentalmente, relacionados à proteína G não exclui a possibilidade dos demais receptores desenvolverem expressão gênica. Isso ocorre, pois, uma cascata de sinalização intracelular pode tranquilamente chegar ao núcleo também. 
A ativação desses receptores pode:
Ativação do AMPc.
Alterações da permeabilidade da membrana aos íons.
Ativação ou inibição dos genes no núcleo da célula. 
Segundos mensageiros: molécula intracelular produzida pela atuação do complexo hormônio-receptor. 
AMPc: é o principal segundo mensageiro dentro da célula. Catecolaminas (epinefrina e noraepinefrina), glucagon, LH, FSH, TSH, calcitonina, paratireoidiano, ADH... (atuam produzindo AMPc).
Relacionado à ativação da adenilato ciclase. A adenilato ciclase quebra o ATP e o converte em AMPc. Aumento ou redução de AMPc vai influenciar na função celular. AMPc pode, inclusive, ativar proteínas quinases. A atuação da adenilato ciclase pode ser estimulada por proteínas G estimulatórias ou inibidas por proteínas G inibitórias. A proteína G pode estar associada a fosfolipase (e não a adenilato ciclase). A fosfolipase pega o fosfolipídeo de membrana e o converte em Ip3 e diacilglicerol (DAG). O Ip3 se relaciona com o aumento do cálcio intracelular, já o DAG se relaciona com a ativação de proteínas quinases.
Proteina Quinase: Insulina, GH, prolactina, ocitocina, eritropoietina e diversos fatores de crescimento... São enzimas de fosforilação.
IP3/Ca: Catecolaminas (epinefrina e noraepinefrina), angiotensina II, ADH, hormônio liberador de gonadotrofina, hormônio liberador de tireotrofina.... IP3, assim como diacilglicerol, é derivado da lise de fosfolipídios de membrana. O Ip3 está claramente relacionado com a regulação de Ca intracelular.
GMPc: Peptídeo natriurético atrial (PNA), NO...
Se diferentes células podem responder produzindo AMPc, por que o resultado de hormônios que produzem AMPc é diferente? 1º A presença de receptor que determina a ligação ou não hormonal. 2º Ligado ao pape regulatório do AMPc em diferentes células. AMPc nas diferentes células tem implicações funcionais regulatórias diferentes. AMPc tem efeitos distintos em células distintas.
Obs.: mesmo hormônio pode na célula X determinar o aumento de Ip3 e na célula Y determinar o aumento de AMPc.
Transporte Hormonal
O transporte hormonal depende do tipo de hormônio. Os hormônios esteroides e tireóideos são pouco solúveis ao meio aquoso, ou seja, são lipossolúveis, portanto, precisam de moléculas transportadoras para que sejam transportados de modo eficiente pela corrente sanguínea. As moléculas transportadoras são proteínas, como a albumina (mais geral) e outras específicas, como a proteína transportadora de hormônios sexuais. Obs.: mudanças na concentração de proteínas transportadoras refletem diretamente na concentração total do hormônio. 
Regulação Hormonal: tem que ocorrer a adequação hormonal para que a homeostase seja mantida. A adequação normalmente está associada a um feedback negativo. Ele pode se estabelecer em relação à/ao:
Concentração do próprio hormônio;
Existem hormônios que, quando atingem concentrações maiores que as normais, determina a inibição da liberação dele mesmo pela célula glandular produtora. Isso evita excesso de hormônio na corrente sanguínea. Da mesma forma, a queda na concentração do hormônio na corrente sanguínea favorece o aumento dos processos biossintéticos. Então, esse é o feedback relacionado com a concentração hormonal no sangue.
Resultado final da ação do hormônio.
Às vezes a regulação não ocorre pela concentração do hormônio, mas pelo seu efeito final. Por exemplo, a insulina favorece a redução da glicemia. A redução da glicemia representa uma sobreposição dos efeitos da insulina, logo isso reflete na inibição de sua produção. Quando os níveis de glicose no sangue aumentam, isso leva ao aumento da secreção de insulina. Também é um feedback, não relacionado à concentração hormonal, mas sim do seu efeito.
Quando a glicemia está alta (que é o efeito do glucagon), esse hormônio é inibido pelo próprio resultado de sua ação.
Logo, pode haver feedbacks de amplificação e inibição, seguindo os dois tópicos citados acima. Obs.: estradiol é um hormônio que aumenta a liberação de prolactina, que aumenta a produção de leite, em um feedback positivo que tem a tendência de aumentar a produção de leite. 
Os hormônios tireoidianos são T3 e T4. Quando os níveis dos hormônios tireoidianos estão elevados, eles determinam a redução da secreção hipofisária do TSH e da produção hipotalâmica do TRH. O TSH e o TRH são as moléculas que induzem a tireoide a produzir os hormônios tireoidianos. Quando os níves de T3 e T4 caem, é evidente que ocorrerá um aumento da produção de TSH e TRH.
Classificação dos feedbacks inibitórios: envolvendo a concentração do hormônio (e não o efeito).
Alça Longa: o hormônio final (tireoidiano – T3 e T4) atua no SNC (no hipotálamo e na hipófise) para gerar uma atividade inibitória, ou seja, glândula alvo e o produto dela gerando inibição do eixo hipotalâmico-hipofisário.
Alça Curta: quando o TSH tá muito e, dessa forma, inibe o TRH, ou seja, o produto hipofisário inibe a secreção hipotalâmica que o estimula.
Logo:
Feedback negativo (limitação): pode se estabelecer em relação a concentração do próprio hormônio ou ao resultado final da ação desse hormônio. Existem hormônios que têm um nível adequado na corrente sanguínea e, quando a concentração desse hormônio aumenta, ocorre uma inibição do processo de produção e liberação dele, evitando o excesso de hormônio na corrente sanguínea. Já quando a concentração desse hormônio cai, ocorre o aumento nos processos biossintéticos de liberação dele. Às vezes, esse feedback não está nem relacionado a concentração do hormônio na corrente sanguínea, mas sim o efeito final que ele causa. Por exemplo a insulina, o efeito final dela é a redução da glicemia, então, quando cai muito a glicose no sangue, indica um efeito excessivo de insulina, causando então uma inibição na liberação de insulina. Já quando os níveis de glicose no sangue aumentam, isso leva a um aumento na liberação de insulina.
Feedback positivo (retroalimentação): um determinado tipo de atividade em uma célula causa uma retroalimentação e determina um aumento adicional da atividade em busca de um efeito maior. Ele teria ligação com um determinado tipo de hormônio que ele determinaria uma maior sensibilidade tecidual a outras moléculas regulatórias. Por exemplo, os hormônios tireoidianos são o T3 e o T4. Quando os níveis desses hormônios se encontram elevados, eles determinam uma redução na produção hipofisária de TSH e da produção hipotalâmica do TRH. O TRH e o TSH são moléculas que fazem a tireoide a produzir os hormônios tireoidianos. Quando a elevação desses hormônios na corrente sanguínea inibe esse processo, está evitando uma hiperatividade da tireoide (mecanismo de alça longa). Quando os níveis de hormônio tireoidiano começam a ficar reduzidos, isso leva a um aumento na liberação do TRH e do TSH e consequentemente aumenta a produção de hormônios da tireoide, causando então um equilíbrio no corpo como um todo. Quando o TSH está muito alto e inibe o TRH é um feedback de alça curta pois o produto hipofisário está inibindo a liberação da substância hipotalâmica que a estimula. Ex: prolactina, cortisol regulando a atividade de catecolaminas em diferentes tecidos. O estradiol aumenta a produção de prolactina, aumentando a produção de leita na mama. 
O glucagon é um hormônio que tem por função elevar a glicemia, ou seja, ele é liberado quando a glicose sanguínea está baixa. Mas quando a glicose sanguínea está alta, menor é a produção de glucagon, ou seja, é um processo de feedback ligado ao efeito final do hormônio. Quando a glicose no sangue estiver aumentando, há o aumento na liberação de insulina e diminui a do glucagon. Mexer nos dois sistemas (da insulina e do glucagon) dá
um resultado mais rápido e mais intenso, que é o mecanismo empurra-puxa (push-pull), ou seja, é um controle duplo que permite uma regulação mais precisa do feedback negativo (aumentando uma substância estimuladora e diminuindo uma inibidora).
Esse mecanismo, além de se expressar na atuação hormonal, se expressa no meio intracelular. Existe um estoque de glicogênio no fígado. Quando se quer aumentar a quantidade de glicose na corrente sanguínea, é interessante quebrar o glicogênio para produzir glicose livre no sangue. Ao contrário, quando se quer aumentar o estoque de glicogênio a ideia é que a célula hepática capte a glicose e produza glicogênio. Existe uma enzima que faz a síntese do glicogênio, a glicogênio sintetase e outra que degrada glicogênio, a glicogênio fosforilase. Se em um determinado momento eu quero aumentar a glicemia, eu vou quebrar glicogênio, reduzindo a atividade do glicogênio sintetase e aumento na atividade do glicogênio fosforilase.
Eixo Hipotálamo-Hipofisário
O hipotálamo é constituído de substância cinzenta que se agrupa em núcleos funcionais de difícil individualização. Para que ele possa regular o corpo adequadamente ele precisa receber informações e por isso recebe inúmeras aferências (sistema límbico, áreas pré-frontais, viscerais, hipófise, conexões sensoriais e tálamo) processando e emitindo respostas. 
Abaixo do hipotálamo há a hipófise. A hipófise é uma pequena glândula dividida em anterior e posterior. A anterior (adeno-hipófise) produz diversos tipos de moléculas que são liberadas na corrente sanguínea e não possui ligação com o hipotálamo, já a porção posterior (neuro-hipófise) é uma região formada por terminação neural e tecido de sustentação e tem uma ligação direta com o hipotálamo. O local de ligação é chamado de infundíbulo ou pedúnculo hipofisário, logo, anatomicamente, há uma conexão entre o hipotálamo e a hipófise.
A hipófise anterior ou adeno-hipófise é derivada do epitélio faríngeo. Possuem muitas células glandulares que produzem hormônios que são liberados na corrente sanguínea. Não apresenta conexão direta com o infundíbulo ou com o hipotálamo. É 80% da hipófise.
Os hormônios produzidos pela adeno-hipófise são: GH, TSH, ACTH, FSH, LH e prolactina. Perceba que a maioria não atua em um nível “final”, costumam atuar em outras glândulas (mamárias, suprarrenais, tireóide... O único hormônio com ação final é o GH.
A hipófise posterior ou neuro-hipófise é formada por terminação nervosas dos corpos celulares que ficam no hipotálamo, é uma continuação direta do hipotálamo, vem do neuroectoderma. É 20% da hipófise. 
A neuro-hipófise recebe terminações nervosas e tem tecido de sustentação. Os hormônios produzidos no hipotálamo caminham pelas terminações nervosas, associados a proteínas transportadoras, as neurofisinas, e ficam na neuro-hipófise para serem secretados de acordo com a necessidade. Esses hormônios são: ocitocina e ADH (vasopressina).
Como já foi dito, a hipófise posterior é continuidade do hipotálamo. No entanto, a hipófise anterior não está conectada diretamente ao hipotálamo, porém o hipotálamo é responsável pela regulação da atuação da hipófise anterior. Mas como isso ocorre? É feita pelo Sistema Porta Hipotálamo-Hipofisário, que é uma rede de capilares ao redor desses órgãos. A primeira capilarização acontece a nível hipotalâmico e os produtos de secreção desse local (hipotálamo) são jogados nesses capilares indo para a hipófise anterior diretamente sem que haja uma distribuição na corrente sanguínea do corpo todo. A velocidade com que o produto de liberação hipotalâmico chega na hipófise anterior é muito grande e a concentração alcançada é muito maior do que se fosse para o corpo todo e por isso a atividade regulatória em cima da hipófise anterior é enorme. O hipotálamo e a hipófise secretam proteínas e hormônios peptídicos, que controlam a atividade de diversas glândulas.
O hipotálamo se relaciona ao controle da fome e sede/saciedade, apetite sexual, controle neural-visceral (controla o simpático e o parassimpático), ajustando a pressão arterial e a frequência cardíaca, ao centro regulador da temperatura corporal e à regulação do comportamento emocional (raiva, medo, prazer...). Além disso, recebe influências de sensações diversas como sensações olfativas, dor, sono, vigília, luz e pensamento e gera e regula ciclos circadianos através do núcleo supra-quiasmático. Obs.: hipotálamo é o ponto chave da psicossomática. Pode causar febre emocional, perda de apetite, picos depressão... 
O Hipotálamo produz hormônios que interferem na atuação da adeno-hipófise tanto de modo estimulatório quanto inibitório. Na maioria dos hormônios da adeno-hipófise, a ação hipotalâmica é principalmente estimulatória, exceto a prolactina. O hipotálamo se associa mais a inibição da liberação de prolactina pela adeno-hipófise.
Com a retirada da hipófise anterior, a produção de prolactina (mediada pela dopamina) aumenta e os outros hormônios caem drasticamente. Isso quer dizer que o hipotálamo possui células que atuam tanto de forma excitatória quanto de forma inibitória na hipófise anterior. A principal ação hipotalâmica é estimulatória e quando a hipófise é retirada a produção desses hormônios caem, já em relação a prolactina o papel hipotalâmico é inibitório. O bloqueador dopaminérgico, inibe dopamina e produz mais prolactina do que deveria e pode acontecer uma lactação desnecessária fazendo com que o homem produza leite.
Hormônios Hipotalâmicos:
Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) 
Hormônio liberador de tireotrofina (TRH) 
Hormônio liberador de corticotrofina (CRH) 
Hormônio liberador de Prolactina (TRH) 
Hormônio inibidor de Prolactina (Dopamina) 
Hormônio liberador de GH (GHRH) 
Hormônio inibidor de GH (Somatostatina)
Hormônio inibidor da prolactina (dopamina). Por isso, remédios bloqueadores da dopamina podem gerar lactação.
Hormônios da adeno-hipófise:
Hormônio folículo-estimulante (FSH)
Hormônio luteinizante (LH)
Hormônio tireo-estimulante (TSH)
Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)
Prolactina (PRL)
Hormônio do crescimento (GH)
Hormônios da neuro-hipófise:
Antidiurético ou Vasopressina (ADH)
Ocitocina