Reações de hipersensibilidade (monitoria)

Prévia do material em texto

Monitoria 7 – Reações de hipersensibilidade 
Arthur Pereira Garbin 
 
1. Definição: constituem-se em respostas imunes que se apresentam exageradas ou inapropriadas, causando muitas 
vezes inflamação e lesão tecidual. É uma defesa exagerada. 
 
2. Classificação: são quatro reações de hipersensibilidade e elas são classificadas em dois grandes grupos – mediadas 
por anticorpos e mediadas por células (macrófagos e linfócitos T). 
 
 
 
3. Reação de hipersensibilidade tipo I: também conhecida como anafilaxia, ocorre quando mastócitos previamente 
sensibilizados por IgE geram uma resposta inflamatória aguda. Como exemplo, temos a asma, a rinite alérgica, 
eczema tópico e, como complicação mais grave, o choque anafilático. 
a) Pré-requisitos: é necessário que algumas condições tenham sido atingidas para que ocorra uma RH tipo I de 
fato. Entre elas: 
 Exposição prévia ao Ag para gerar quantidade de IgE suficiente, em um indivíduo geneticamente 
suscetível; 
 Presença de mastócitos; 
 Sensibilização: é a adesão de IgE à membrana de mastócitos; 
 Reexposição ao Ag: só irá desencadear uma resposta exagerada após o primeiro contato; 
 Ligação cruzada: ativação de mais de uma molécula de IgE com subsequente liberação de mediadores 
químicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reações de 
hipersensibilidade 
(RH)
mediada por 
anticorpos
RH tipo I
RH tipo II
RH tipo III
mediada por 
células
RH tipo IV
Monitoria 7 – Reações de hipersensibilidade 
Arthur Pereira Garbin 
 
b) Células presentes na RH tipo I: na RH tipo I, tem dois grupos de células importantes – linfócitos T e linfócitos 
B. O linfócitos T, mais especificamente o LT helper 2, é importante pois ele estimula a proliferação dos 
linfócitos B e a produção de IgE pela IL- 4. 
Já os linfócitos B são importantes, pois são eles que produzem a IgE, que tem uma grande 
afinidade por mastócitos, ligando-se na superfície destes. Para que ocorra a produção de IgE, os linfócitos B 
precisam de dois sinas, ambos do linfócito T. A saber: IL-4 e interação CD40/CD40L na ponte antigênica. 
Após a produção de IgE, ela irá se ligar na superfície de mastócitos, aumentando 
consideravelmente sua meia-vida e sensibilizando os mastócitos, primeiro os locais e depois os sistêmicos. 
 
c) Suscetibilidade: o principal fator relacionado à atopia é o fator genético. Essas pessoas têm uma propensão 
genética a produzir continuamente IgE, em vez de IgG a determinados Ag comuns da natureza. 
Pessoas atópicas apresentam mais IgE na circulação do que pessoas não atópicas. 
 
d) Fisiopatogenia: começa com a fagocitose do Ag pelas células dendríticas e subsequente exposição para os 
linfócitos TH, que secretarão IL-4 e estimularão a ativação dos linfócitos B e a produção de IgE. 
Essa IgE irá se ligar na membrana dos mastócitos e, quando entrar em contato novamente com o 
Ag, irá ativar a degranulação do mastócito. 
Essa ativação é divida em duas partes, uma imediata e outra tardia. Na imediata, há liberação de 
grânulos já prontos no citoplasma, no caso a histamina, causando vasodilatação, edema, inflamação, 
contração dos músculos lisos,... 
Na ação tardia, temos a formação de novas substâncias como leucotrienos (LTC) prostaglandinas( 
PGs) e fatores de ativação plaquetária (PAF). Eles têm ação semelhante à histamina: vasodilatação e 
contração da musculatura lisa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4. Reação de hipersensibilidade tipo II: também denominada de reação citolítica mediada por anticorpo, consiste na 
formação de IgG e IgM contra antígenos, presentes na membrana das células ou fixos em tecidos, com ativação do 
complemento e da fagocitose. 
 
a) Fisiopatogenia: é ativada na maioria das vezes por anticorpos formados contra antígenos próprios, auto-
anticorpos. Em alguns casos, pode ocorrer a formação de anticorpos contra antígenos estranhos que 
acabam reagindo contra o tecido, esse acontecimento é chamado de reação cruzada, por exemplo: 
miocardite streptococica. 
Monitoria 7 – Reações de hipersensibilidade 
Arthur Pereira Garbin 
 
A resposta contra o corpo se dá basicamente de algumas formas: fagocitose, ativação do complemento 
(formação do MAC e anafilaxia por C3a e C5a), ADCC com ativação de células NK e disfunção causada por 
anticorpos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
b) Doenças: são orgão/tecido específicas causadas por auto-anticorpos ou por aloanticorpos (anticorpos 
contra alguns antígenos semelhantes de uma mesma espécie, por exemplo, sistema ABO). 
 
c) Doenças causadas por auto-anticorpos: 
 
- Síndrome de Goodpasture: É caracterizada pela presença de auto-anticorpos contra o colágeno presente 
tanto na membrana basal glomerular quanto na membrana basal dos alvéolos. A ativação do complemento 
e a deposição de fibrina promovem a destruição da membrana basal. Tem acometimento renal 
(glomerulonefrite grave) e pulmonar (hemorragias). 
 
- Anemia Hemolítica Auto-Imune: Ocorre por causa da formação de auto-anticorpos contra antígenos 
próprios dos eritrócitos. Os anticorpos podem ser: IgG (denominados quentes por agir somente em 
temperatura superior a 37˚C) ou IgM (chamados de frios pois só agem abaixo dos 37˚C). A reação contra os 
eritrócitos ocorre na circulação periférica, promovendo a ativação do complemento e a fagocitose da célula 
opsonizada, ou seja, a ligação da IgG ao eritrócito estimula o seqüestro dele pelo fagócito, promovendo lise 
celular e anemia. 
 
O principal teste diagnóstico da anemia hemolítica auto-imune é o teste de Coombs: 
1. Direto: pesquisa a presença de anticorpos ligados aos eritrócitos. 
2. Indireto: pesquisa a presença de anticorpos livres no plasma. Possui baixa sensibilidade, visto que os 
anticorpos estão mais presentes nos receptores dos eritrócitos e não livres na circulação. 
 
- Púrpura Trombocitopênica Auto-Imune: Ocorre formação de auto-anticorpos IgG contra antígenos 
próprios das plaquetas. A destruição das plaquetas promove hemorragias e hematomas. Ocorre fagocitose 
de célula opsonizada e ativação do complemento, com seqüestro da plaqueta ligada ao anticorpo por 
macrófagos esplênicos, promovendo sua remoção acelerada na circulação. 
 
- Neutrocitopenia Auto-Imune: Doença em que há formação de anticorpos altamente específicos contra 
antígenos presentes na superfície de neutrófilos. 
 
- Miastenia Gravis: É uma doença caracterizada pela formação de anticorpos da classe IgG contra 
receptores de acetilcolina (ACh) presentes na junção neuromuscular da placa motora. O paciente se 
apresenta com fraqueza muscular progressiva. 
 
Monitoria 7 – Reações de hipersensibilidade 
Arthur Pereira Garbin 
 
- Pênfigo Vulgar: Doença bolhosa auto-imune em que há formação de auto-anticorpos IgG contra os 
desmossomas da junção intercelular da epiderme. 
 
- Doença de Graves: Doença na tireóide causada por auto-anticorpos contra o receptor de TSH. É 
caracterizada por hipertireoidismo, ou seja, aumento da função da glândula, que passa a produzir maior 
quantidade de hormônios T3 e T4. A ligação do auto-anticorpo com um receptor pode provocar seu 
estímulo ou inibição. Na doença de Graves, o auto-anticorpo, ao se ligar ao receptor de TSH, estimula a 
produção excessiva dos hormônios T3 e T4. Ou seja, age como o próprio TSH (o auto-anticorpo mimetiza-
o), estimulando as células epiteliais da tireóide a exercerem sua função. 
Resumindo: 
 
d) Doenças causadas por aloanticorpos: 
 
- Reações Transfusionais: A maioria dos antígenos implicados nessas reações pertence ao grupo sangüíneo 
ABO e Rh. Durante uma transfusãoentre grupos incompatíveis, o receptor produz anticorpos contra os 
antígenos presentes na membrana dos eritrócitos do sangue recebido do doador, causando destruição 
dessas células. 
 Os anticorpos contra antígenos do grupo ABO são, geralmente, da classe IgM. A incompatibilidade 
promove aglutinação, ativação do complemento, fagocitose e reação hemolítica das hemácias 
transfundidas (hemólise intravascular). Já os anticorpos contra antígenos do grupo Rh são IgG. Promovem a 
destruição da célula alvo por meio dos fagócitos presentes no fígado e baço (hemólise extravascular). 
 
- Doença Hemolítica do Recém-Nascido: Caracterizada pela formação de anticorpos maternos da classe IgG 
contra antígenos das hemácias do feto. É também conhecida como eritroblastose fetal. A incompatibilidade 
Rh só ocorre em mães Rh negativas que tenham sido sensibilizadas com sangue Rh positivo (seja por parto 
prévio, transfusão etc.). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Monitoria 7 – Reações de hipersensibilidade 
Arthur Pereira Garbin 
 
Resumindo, de novo: 
 
 
5. Reação de hipersensibilidade tipo III: ou de deposição de imuno complexos, é definida como uma reação 
inflamatória induzida pela deposição de complexos Ag-Ac em determinados tecidos do organismo. Provoca lesões 
pela ativação do sist. complemento. 
 
a) Fisiopatogenia: é dívidida em 3 fases - formação, deposição e ativação. 
 
 
A formação demora em torno de 7 dias, perído de formação dos Ac pelos linfócitos B, após o contato com o 
Ag. 
A deposição tem alguns fatores que devem ser levados em consideração: tamanho, estado funcional do 
sistema fagocitário mononuclear, tipo de Ig e sítios de deposição. 
 Tamanho: os perigosos não são os grandes complexos, pois estes têm maior superfície para se ligar ao complemento 
e as hemácias e serem retirados da circulação. O problema é com os pequenos, com mais Ag do que Ac, pois estes 
não se ligam tão facilmente as células e ao complemento e, por isso, demoram mais tempo para serem retirados da 
circulação. 
 Sistema fagocitário mononuclear: é o responsável por retirar os imunocomplexos da circulação, se encontram 
principalmente no fígado e no baço. Eles retiram as hemácias que se ligaram aos imunocomplexos ou os retira 
diretamente em ligação com o complemento. Ocorre deposição se esse sistema está saturado ou se tem algum 
problema nele, pois isso faz com que os complexos fiquem mais tempo na circulação. 
 Tipo de Ig: três tipos de Ig podem formar os imunocomplexos: IgG, IgM e IgA. Dentre essas, só IgA não ativa o 
complemento e por isso, tem maior chance de se depositar. 
 Sítios de deposição: se depositam principalmente em lugares onde tem um grande turbilhonamento do sangue, rins e 
sinóvia, mas podem se depositar em outros lugares também, como superfícies serosas, coração, pele,... 
 
 
Monitoria 7 – Reações de hipersensibilidade 
Arthur Pereira Garbin 
 
b) Situações Clínicas: 
 
- Doença do Soro: Descrita inicialmente em pacientes submetidos à soroterapia (soro heterólogo geralmente 
eqüino) para tratamento de doenças infecciosas. Atualmente, tornou-se uma doença rara em virtude do advento da 
antibioticoterapia e da restrição do uso de soro heterólogo a poucas doenças. É uma patologia autolimitada aguda 
causada por uma reação inflamatória a imunocomplexos formados por antígenos exógenos (como os antígenos 
eqüinos), constituindo-se no protótipo das doenças sistêmicas causadas por imunocomplexos. 
 
- Reação de Arthus: Refere-se a um modelo experimental em que uma lesão localizada é induzida por 
imunocomplexos. Injeções intradérmicas de um antígeno protéico em coelhos hiperimunizados levava a um 
processo inflamatório local que progredia para uma lesão necrótica hemorrágica e ulceração. Essa reação, 
caracterizada por inflamação cutânea localizada, se dava em resposta à deposição de imunocomplexos em vasos 
sangüíneos da derme com conseqüente vasculite aguda e necrose tecidual. 
* Obs: Não confundir com anafilaxia –> A reação de Arthus não ocorre imediatamente, é lenta, precisa de 
complemento e de imunocomplexos, apresenta edema intenso, hemorragia, necrose, perda de tecido. 
 
- Doenças Auto-Imunes: Produção contínua de auto-anticorpos contra antígenos próprios do organismo, 
gerando uma prolongada formação de imunocomplexos. Isso ocasiona uma sobrecarga do sistema fagocítico 
mononuclear, eritrócitos e sistema complemento, responsáveis pela remoção dos complexos. São exemplos o lúpus 
eritematoso sistêmico, a artrite reumatóide, e outras vasculites graves. 
 
- Glomerulonefrite Pós-Infecciosa Aguda: Síndrome nefrítica causada por cepas de estreptococo beta-
hemolítico do grupo A. É uma doença caracterizada por uma reação inflamatória do parênquima renal 
desencadeada pela deposição de complexos imunes formados com antígenos do microrganismo (geralmente 
estreptocócico). Os complexos imunológicos depositados nos glomérulos renais ativam o sistema complemento e 
iniciam uma resposta inflamatória. A ativação é tão intensa que mais de 90% dos pacientes desenvolvem 
hipocomplementemia devido ao consumo dentro dos glomérulos. 
 
6. Reação de hipersensibilidade tipo IV: ou hipersensibilidade tardia, caracteriza-se pela presença de linfócitos T e 
macrófagos como via efetora e o INF gama é mediador principal, pois ativa os macrófagos. Não tem relação com 
os anticorpos no sangue da pessoa. Representa uma defesa contra patógenos intracelulares, mas, se exagerada, 
pode causar danos. 
É dividida em 3 fases: sensibilização, fase efetora (ou inflamatória) e resolução. Tem três tipos de apresentação: 
reação de hipersensibilidade tardia de contato, tuberculínica e granulomatosa. 
a) Dermatite de contato (48-72h): é uma reação geralmente eczematosa e pruriginosa que pode ocorrer em 
qualquer região do corpo, embora seja mais freqüente em mãos, pés e face. A exposição ocupacional 
destaca-se no uso de detergentes e sabões em pó, manejo de comidas cruas (especialmente frutos-do-
mar), látex e couro. 
Monitoria 7 – Reações de hipersensibilidade 
Arthur Pereira Garbin 
 
 Sensibilização (10-14dias): A reação de hipersensibilidade tardia tipo dermatite de contato inicia quando 
haptenos penetram na pele e ligam-se a proteínas plasmáticas, presentes nos capilares da derme, que 
atuam como carreadores. Ocorre a seguir a internalização do complexo hapteno-proteína pelas células 
dendríticas (APC). Estas migram para os linfonodos regionais e apresentando o complexo hapteno-proteína 
ao linfócito T CD4
+
, formando linfócitos T CD4
+
 de memória. 
 Fase efetora: recrutamento de células inflamatórias para o local de aplicação do hapteno na pele. Ocorre 
quando o indivíduo previamente sensibilizado entra novamente em contato com o antígeno. Forma-se 
novamente o complexo hapteno-proteína o qual é internalizado pelas células dendríticas e apresentado aos 
LTH de memória. Estes liberam IFN- γ e componentes inflamatórios. 
 
b) RHT tipo Tuberculínica (48-72h): o exemplo clássico é o teste de Mantoux ou PPD. 
A resposta imune inicia quando o M. tuberculosis chega ao espaço alveolar e encontra macrófagos, sendo 
internalizado e levado aos linfonodos regionais, onde é apresentado aos linfócitos TH e T-citotóxico. Há liberação 
de citocinas que induzem a ativação dos macrófagos e recrutamento de leucócitos, sendo que os neutrófilos são 
os primeiros a chegar ao local da inflamação (4h). Os monócitos e LT levam 12h. Assim, LB e LT, células dendríticas, 
macrófagos e fibroblastos migram para o local infectado. Formando o granuloma caso não seja possível degradar o 
antígeno. 
Na RHT tuberculínica os macrófagos são a principalAPC, embora também se encontrem células dendríticas. 
Os primeiros têm papel central, pois são as células efetoras responsáveis pela morte das bactérias intracelulares, 
mas também o habitat onde reside o bacilo resistente. 
A lesão tuberculínica dura geralmente 5-7dias, mas se houver persistência da micobactéria pode-se 
desenvolver uma reação granulomatosa. Há diversos mecanismos imunológicos para a persistência bacilífera: 
 atenuação do processamento antigênico; 
 impedimento da maturação do fagossomo; 
 seqüestro intracelular de dímeros do MHC II; 
 transformação dos radicais livres de O2 em metabólitos menos tóxicos; 
 impedimento da fusão dos macrófagos contendo o mycobacterium com os lisossomos. 
 
c) RHT tipo Granulomatosa (21-28 dias): ocorre devido à persistência de microorganismos ou partículas não 
destruídas no interior dos macrófagos após uma reação tipo tuberculínica. Como resultado, o infiltrado perivascular 
linfocítico é substituído por macrófagos, os quais sofrem transformação morfológica e formam os granulomas. 
Divide-se em dois grupos: 
 Granulomas imunológicos: formados por células epitelióides (macrófagos ativados), as quais podem fundir-
se e formar células gigantes multinucleadas (gigantócitos, os quais dividem-se em tipo Langerhans e tipo 
corpo estranho), associadas a linfócitos e fibroblastos. 
Granulomas imunológicos estão presentes na tuberculose, na esquistossomose, na histoplasmose, na goma 
sifilítica, na doença de Crohn, nas reações a zircônio, a berílio, na sarcoidose e na hanseníase. 
 
 
 Granulomas de corpo estranho: podem ser desencadeados por materiais como a sílica, o talco - 
associado a abuso de drogas endovenosas - e fios de sutura. Diferem do tipo imunológico pela ausência 
de linfócitos.