Carcinogênese Neoplasia

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Patologia- AULA 13
CARCINOGÊNESE
Conceito: “Processo complexo, dinâmico e multifásico, que depende de fatores genéticos e epigenéticos (não causam mutações no DNA e sim, silenciamento de um gene), que culminam com o surgimento de células imortalizadas."
“Para acontecer a carcinogênese, é necessária diversas ações de genes que trabalham em conjunto”                                                                                                                          
Instabilidade genética<<<< CRESCIMENTO AUTÔNOMO >>>> Invasibilidade
            	Angiogenese                              	               Potencial replicativo ilimitado
- Princípios fundamentais:
 A lesão genética não-letal encontra-se no centro da carcinogênese; “é não-letal pq podemos nascer com algum alelo (gene) mutado mas não significa que esse gene mutado terá outro alelo que vai mutar, ou seja, vai perder a sua homozigosidade ou sua heterozigosidade que levará ao surgimento de uma neoplasia maligna. Então, para que uma neoplasia maligna se desenvolva tem que ter uma mutação no DNA, ou seja, uma lesão genética. Ex: câncer de mama, câncer de tireoide (ambos de caráter hereditário forte)”
 Alvos principais da lesão genética: genes reguladores: que são os oncogenes, classe dos genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA, genes que regulam a apoptose;
 É um processo de etapas múltiplas tanto no nível fenotípico ( crescimento excessivo, invasividade local e metástase - desenvolvimento da neoplasia), como no nível genotípico (alteração do genoma), resultando no acúmulo de múltiplas mutações;
 Embora a maioria seja de origem monoclonal (cél que dá origem a neoplasia mas com o decorrer do tempo, apresentam características policlonal), quando da sua progressão exibem    constituintes celulares heterogêneos.
- Carcinogênese:
Para a carcinogênese acontecer de início temos a perda do equilíbrio entre o: Aumento da proliferação celular e diminuição da diferenciação celular junto a isso, tem a interação com o meio ambiente;
A célula normal sofre uma > lesão de DNA, junto a isso, haverá uma > incapacidade de reparar o DNA e com isso, irá gerar > mutações no genoma das células somáticas que levam a proliferação celular desregulada e a diminuição da apoptose, onde ambos, levam à PROGRESSÃO TUMORAL;
>> Então, temos a célula normal que recebe a ação de uma substância carcinogênica (ex: álcool). Esses agentes carcinogênicos são capazes de induzirem uma lesão no DNA da célula. Mas, se todos os genes são normais, eles irão conseguir reparar a lesão do DNA e a célula volta a ser normal. Se tiver um gene mutado (por hereditariedade, por exemplo) essa célula entrará no ciclo celular, pois, o genoma é incapaz de reparar, induzindo a mutação das células somáticas causando a proliferação celular desregulada, apoptose diminuída levando à progressão tumoral, ou seja, a formação do câncer;
 A perda na monoclonalidade acontece da seguinte forma, de acordo com a imagem: De início temos uma célula normal que pode estar recebendo a ação de algum agente carcinogênico (ex, radiação ultravioleta). Esses fatores podem induzir uma mutação no DNA da célula, formando uma célula tumoral. Logo após, aparece com cores distintas e a medida que vai se proliferando ela vai adquirindo células geneticamente instáveis com heterogeneidade, onde algumas apresentam características de invasão metastática.  
A carcinogênese tem essas três fases: 
1- Iniciação:
 Interação do agente carcinogênico com o DNA da célula-alvo; Agente que conseguiu alterar o DNA, ou seja, genoma alterado.
 Irreversível;
 Genoma alterado;
 Fenótipo normal;
 Requer fixação; ou seja, agente iniciador que é capaz de alterar o DNA da célula
 Ausência do limiar; ou seja, um agente iniciador teve e contato e foi capaz de alterar a célula.
2- Promoção:
Alteração do genoma;
Processo lento;
Ação reversível (aplicação interrompida/ efeito não se manifesta); depende do limiar de dose, ou seja, se a ação do agente é interrompida, o efeito não irá se manifestar -  
Depende de um limiar de dose para ser ativado (depende do tempo de exposição e intensidade); depende da intensidade e do intervalo de tempo. Para ele agir, deverá ter uma resposta máxima;
Desenvolvimento de focos de células fenotipicamente alteradas;
Agentes promotores: propriedade de irritar tecidos, induzir reações inflamatórias e proliferativas;
3- Progressão: ouvir, descrever e colocar imagem de cada uma
 Auto Suficiência dos sinais de crescimento; 
Para uma célula se proliferar, é necessário um fator de crescimento. Dito isto, a célula maligna tem a capacidade de produzir o seu próprio fator de crescimento e ela mesmo responde, mas se o gene estiver mutado, nem precisa desse fator de crescimento, pois, estará sempre em seu estado ativado.
 Toda célula normal em sua membrana que vai se ligar ao seu fator de crescimento. Então, a célula recebe o seu fator de crescimento ( liberado por outra célula) que vai se ligar ao receptor de uma célula epitelial por exemplo, e essa união vai ativar o gene RAS ou H-RAS, quando este gene está de modo inativo de célula normal que recebe essa sinalização, ele passa para seu estado ativado, ou seja, vai transformar GDP em GTP ativado, e quando fica ativo emite sinais para o núcleo e a célula fica em estado de proliferação. E em células malignas (em 70% das células malignas) o GTP estará sempre em seu estado ativado. E, a célula maligna pode, ela mesmo, produzir esse fator de crescimento ou se não tive o fator de crescimento, o receptor vai sempre emitir sinais, reconhecendo como se tivesse um fator de crescimento. O H-RAS mutado em uma célula maligna sempre vai estar no seu estado ativo, mandando sinais para o núcleo com a célula sempre proliferando.
 Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento; 
A célula maligna tem a capacidade de ser insensível ao inibidor. Por exemplo, uma célula reconhece que o DNA está lesado,então terá os inibidores do seu crescimento no ciclo celular, mas a célula maligna “não está nem aí” é insensível a esses inibidores, com isso, ela irá se proliferar. Então, no ciclo celular terá a ação de genes (ciclinas e quinases de ciclinas ) que vão atuar na fase G1 para a fase S, controlando o ciclo celular, que formam um complexo que induz a proliferação e existem inibidores como o, PRB que quando percebem que tem uma alteração na célula, o PRB irá agir no primeiro ponto de checagem (freio do ciclo celular) da fase G1 para a fase S, não deixando a célula entrar no ciclo. Se os genes RB e  P53 estiverem mutados, eles não conseguem frear no ponto de checagem e a célula vai entrar no ciclo celular e haverá a proliferação; 
Quando o PRB (proteína do gene RB) consegue inibir no ponto de checagem, ele estará ligado ao fator de crescimento E2F, inibindo obviamente a proliferação da célula, mas se ele estiver mutado vai estar em seu estado de hiperfosforilação, ou seja, libera o E2F e a célula vai entrar em seu estado de proliferação; 
Quando o PRB está mutado, o P53 consegue inibir a proliferação, inibindo a P16 (envia sinais para as ciclinas-para frearem o ciclo celular) fazendo com que não entre no ciclo celular, levando a célula a apoptose. Mas se o P53 estiver mutado ele não irá conseguir inibir a P16 e a célula entra no ciclo celular e prolifera;
P53 é um gene supressor de tumor, ou seja, consegue suprimir uma neoplasia maligna, mas mutado não consegue exercer sua função; A P53 que vai agir na fase do primeiro ponto de checagem (G1 para fase S), vai perceber que a célula está alterada e vai induzir a ativação de alguns genes para levar a célula ou a um reparo ou a apoptose. Então, o “P53 não trabalha sozinho, ele é que manda.” Pois, se ele está normal, ele manda ordem para P16, P21, ativa o BAX (induz apoptose) para impedir que a célula se prolifera. 
 Evasão da apoptose;
Pensamos o seguinte: a célula maligna produz o seus fatores de crescimento ou as vezes ela nem precisa do fator de crescimento, se o gene estiver mutado.Mas existe a cascata do ciclo celular que vai inibir a proliferação só que a célula maligna é insensível aos inibidores, e acontece que é possível levar a célula à apoptose, mas ela consegue evadir a apoptose. Pois, nas neoplasias malignas a apoptose pode acontecer por duas vias: intrínseca e extrínseca. Na via intrínseca é através da mitocôndria, onde haverá a liberação do citocromo C ocorre um equilíbrio entre o BAX (pró-apoptose) e o BCL-2 (anti-apoptose) e na via extrínseca haverá a ligação do FAS com  seu ligante, FAS-L (CD95) que ativará toda a cascata de caspases, então todas as vias, uma vez ativada, levará a morte por apoptose. 
Já nas células malignas, a expressão do CD 95 - ligante do FAS- está sub expresso (baixo) e se está baixo significa que a cascata não vai funcionar, não haverá a liberação das caspases e não ocorrerá a apoptose; Na célula maligna o BCL-2 apresenta-se superexpresso, com isso, a célula não morre;
 Defeitos do reparo do DNA;
 Potencial infinito de replicação;
Uma célula normal consegue se dividir umas 50/70 vezes e quando elas chegam a um caos mitótico (diminuição da divisão celular-não consegue mais se dividir), quem determina isso, são os telômeros, que é a porção final dos cromossomos que a cada divisão celular vão encurtando e a célula não consegue mais se proliferar, então a célula normal tem um limite de replicação, a telomerase que é a enzima responsável por essa diminuição fica em baixa expressão; 
Na célula maligna o telômero encurta, pois, a telomerase está super expressa e o número de replicação da célula é infinito;
 Angiogênese mantida;
Está relacionado à auto suficiência com os sinais de crescimento, pois, ela irá liberar os sinais para os fatores de crescimento e consequentemente induzirá a formação de novos vasos; E essa angiogênese levará a capacidade de invadir e metastizar;
 Capacidade de invadir e metastizar;
Nas células malignas as e-caderinas (promovem a adesão das células), elas estão sub expressas, ou seja, as células estão soltas. Por isso, o crescimento das células malignas se dá de forma infiltrativa. Mas elas conseguem se aderir a matriz extracelular, pois, na sua superfície existem receptores onde vão liberar esses fatores se aderindo a matriz, como por exemplo as colagenases, as MMP’s. Então os receptores uma vez que se ligam, destroem a matriz extracelular e as enzimas (MMP’s, colagenases) conseguem destruir, degradar a matriz e quando degradam elas se locomovem até chegar nas estruturas adjacentes. - Se locomovem através da diapedese que estará super expressa às integrinas promovendo a adesão nas estruturas na matriz.
>>> Quando está na fase de invasão celular, as células estão soltas, e-caderina baixa, as células começam a aderir à matriz, vão degradar, vai se movimentar e entrar na corrente sanguínea (sarcoma), por via linfática ou por implatação (exemplo, área de ulceração e faz uma cirurgia que está próximo aquela área ulcerada, então algumas células entram naquela região e começam a se proliferar naquela área - implanta células nas áreas mais próximas);
Etapas da invasão, disseminação e metástase:
1- Destacamento do tumor primário;
2- Invasão vascular;
3- Transporte passivo;
4- Adesão vascular;
5- Diapedese e colonização do órgão-alvo;
      -     1- Destacamento do tumor primário;
2- Invasão vascular;
3- Transporte passivo;
4- Adesão vascular;
5- Diapedese e colonização do órgão-alvo;
- Bases moleculares do câncer: tem que ocorrer a mutação 
A mutação pode ocorrer de duas formas: 
1-  adquirida: agentes ambientais/ células somáticas
          	2-  herdada: linhagem germinativa (ou seja, o gene já vem mutado com um dos alelos mutado - ex: gene RB que é o gene responsável pela formação do retinoblastoma - então , crianças que ja carregam esse traço, um dos alelos já nasceu mutado, ele pode viver o resto da vida com esse gene e não desenvolver a neoplasia, retinoblastoma. Só que se o outro alelo mutar, ou seja, passa do seu estado de heterozigosidade, ficam os dois mutados, para homozigosidade, aí desenvolve o retinoblastoma. Nessa linhagem, ao menos um dos alelos está mutado.) Uma exceção é o P53, basta um alelo está mutado que ele não consegue exercer sua função, mas na maioria deve estar os dois alelos mutados (homozigosidade)
Genes Reguladores: alvo das mutações
 Proto-oncogeneses: genes normais que promovem o crescimento e a diferenciação de células normais; são responsáveis pela transdução de sinais do meio externo para o núcleo;
 Oncogenese: proto-oncogenes mutados que produzem proteínas alteradas;
Como ocorre essa mutação? Acontece de quatro formas:
> Pode ser uma mutação por inserção: é muito comum, com ações de agente virais. O DNA do vírus vai se inserir no DNA da célula. Ex: HPV
> Pode ser uma mutação puntiforme: quando há alteração só de um tipo de aminoácido, fazendo com que haja a mutação do proto-oncogenese;
> Pode ser uma mutação por translocação: quando ocorre troca dos braços de dois cromossomos. - Linfoma
> Pode ser por amplificação gênica: proto oncogene super expresso. Age de forma maior que o esperado. Ex: BCL-2
Genes Supressores Tumorais: proteínas que regulam o crescimento celular, vão suprimir a proliferação;
              > Mutações: alterações na estrutura dos genes : RB, P53, Somáticas/herdadas,
Genes Reguladores da Apoptose: promovem (BAX) e inibem (BCL-2) a apoptose e as mutações nesses genes aumentam a quantidade de células neoplásicas - Família BCL-2 - linfomas
Em neoplasias malignas o BAX está sub expresso e o BCL-2 super expresso;
  	RESUMOOO!
Tem um proto oncogene normal que está produzindo as suas proteínas que vão levar a proliferação de células normais. Só que esse proto oncogene sofreu uma mutação que pode ser de quatro tipos: Inserção, puntiforme, translocação, amplificação gênica, que pode levar a formação do oncogene esse oncogene vai produzir as suas proteínas alteradas e ativar o complexo do ciclo celular (ciclinas e quinases dependente de ciclinas), essas células passam no ciclo celular e estão se proliferando;
O P53 que é um gene supressor de tumor, se estiver normal, ele conseguirá parar o ciclo celular, ativando outras proteínas. Mas, o P53 mutado ele perde a capacidade de frear o ciclo celular;
Agentes Carcinogênicos 
- Químicos :
      > Naturais: eletrólitos altamente reativos. Ex: aflatoxina B (capaz de mutar P53)
   > Sintéticos (capazes de induzir as mutações dos proto oncogenes): hidrocarbonetos ; agentes alquilantes ; drogas anti-neoplásicas ; agentes endógenos 
 	- Físico: radiação ionizante/ radiação ultravioleta ( pode induzir mutações)
- Viral: 
>  HPB (papiloma vírus humano) existem mais de 100 subtipos de HPV
. Padrão ligação molecular HPV ligados ao aparecimento de: 
Verrugas/lesões pró-neoplásicas: genoma epissômica (solto dentro da célula, formando verrugas em outros locais)
 Câncer: HPV integrada no genoma da célula alvo. Principais: HPV 16 e HPV 18, ambos têm proteínas chamadas de  E6 e E7, tem a capacidade de inativar a PRB e inativar a P53 fazendo com que a célula entre no ciclo celular, com DNA alterado
- Bacteriana:
. H. pylori = causadora da úlcera hepática; O H. pylori causa o estresse oxidativo, causando inflamação que pode estar constante, aumentando a proliferação epitelial;
 Em sua superfície tem uma citotoxina que é capaz de ser injetada nas células epiteliais e a partir disso, induzem o crescimento desordenado e descontrolado e podem induzir a proliferação das células T (linfócitos) e causar também, linfoma.
[Data]E.O