inflamação aguda resumo

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inflamação 
Conceito É uma reação dos tecidos a um agente agressor, caracterizada morfologicamente pela saída de líquidos e células do sangue para o interstício 
Os agentes inflamatórios que carregam ou promovem a síntese de moléculas sinalizadoras de agressão (alarminas), as quais induzem a liberação de outras moléculas, genericamente conhecidas como mediadores da inflamação. 
Esses mediadores promovem modificações na microcirculação necessárias para a saída de plasma e leucócitos dos vasos e também são responsáveis por reparar os danos produzidos pela agressão.
A inflamação é um processo regulado: algumas moléculas de alarme induzem mediadores pró-inflamatórios, enquanto outros mediadores são responsáveis por limitar e terminar o processo. 
A reação inflamatória envolve uma série de eventos e etapas semelhantes: 
Irritação (que conduz a liberação alarminas e mediadores inflamatórios)
Modificações vasculares locais; 
Exsudação plasmática e celular 
Lesões degenerativas e necróticas
Eventos que terminam e resolvem o processo 
Fenômenos reparativos, representados por proliferação conjuntiva ou regeneração do tecido lesado
sinais cardinais 
Na antiguidade, os gregos já definiam a inflamação pelos seus sinais e sintomas típicos, considerados sinais cardinais: 
Calor 
Rubor 
Tumor 
Dor 
Alterações funcionais, foi acrescentada pelos médicos romanos 
O desenvolvimento da imunologia, nos últimos anos, o emprego de métodos avançados de biologia molecular e a utilização crescente de cultivo de células mostraram que a inflamação é, na verdade, manifestações das respostas imunitárias inata e adaptativa.
A inflamação depende, então, da orquestração de uma série de mediadores, dos quais os mais importantes são citocinas e quimiocinas, também envolvidas nas respostas imunitárias.
fenômenos da inflamação 
fenômenos irritativos 
O agente inflamatório (agressão) irrita porque:
É de natureza biológica e carrega, produz ou excreta PAMP
É de qualquer natureza e induz os tecidos agredidos a liberarem moléculas que indicam a presença de agressão (alarminas)
Nos dois casos, as moléculas sinalizadoras de agressão (PAMP ou alarminas), atuam em receptores e induzem a liberação de mediadores que desencadeiam os demais fenômenos inflamatórios.
Essa etapa inicial é crucial para definir o curso do processo: as moléculas sinalizadoras de agressão determinam a síntese de diferentes mediadores, pró e anti-inflamatórios, dependendo deles o início do processo, sua intensidade e evolução.
Se a agressão induz inicialmente maior quantidade de mediadores anti-inflamatórios, a inflamação pode ser suprimida na sua fase inicial. Nesse caso o organismo pode ficar mais susceptível aos efeitos da agressão. Certos parasitas por exemplo induzem a produção de fatores anti-inflamatórios, que minimizam a inflamação local. 
As várias causas da inflamação podem demonstrar características diferentes na sua evolução e no seu modo de terminar. O calor produz uma inflamação de evolução rápida, de curta duração e que se cura com a regeneração. Já partículas injetadas na circulação podem causar inflamações com formação de granulomas e que se curam com fibrose. Se forem considerados outros exemplos de doenças inflamatórias, verifica-se uma grande diversidade nos seus aspectos morfológicos e evolutivos.
Como regra, a evolução é determinada pelos mediadores liberados no início do processo, são eles que determinas quais leucócitos saem da circulação e como se comportam após terem saído.
Existem grandes números de moléculas sinalizadoras de agressão, que atuam em diferentes receptores, os quais, por sua vez, induzem uma variedade de mediadores, com efeitos pró ou anti-inflamatórios. De modo geral, existe uma grande redundância no efeito deles: se falta um mediador (p.ex, por mutação gênica), outro faz o mesmo efeito. 
Os mediadores devem ser liberados numa cronologia adequada para que o objetivo seja alcançado. Os mecanismos inflamatórios devem anteceder os anti-inflamatórios. Um desequilíbrio nessa sequência pode impedir a inflamação ou exacerbá-la.
Diante de estímulos mecânicos ou térmicos, por exemplo, mastócitos liberam histamina, enquanto terminações nervosas libera, taquicininas (substancia P e CGRP = calcitonin gene related peptidae). Se a agressão provoca hemorragia, há coagulação do sangue e geração de outros mediadores (fragmentos de fibrina e plasmina, que estimulam a síntese de cininas e componentes do complemento). Células epiteliais ou mesenquimais dos tecidos agredidos respondem à PAMPS ou aos produtos de quebra ou despolimerização de componentes da matriz ou liberadas por células mortas (HMGB1, uratos, fosfatos) com produção de citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos) que amplificam os fenômenos vasculares e exsudação do plasma e das células. 
A medida que a inflamação progride, porém, são liberados mediadores anti-inflamatórios, a maioria também produzida por leucócitos do exsudato. Paralelamente há modificação do número e das funções dos receptores pró-inflamatórios dos leucócitos, com aumento dos ligantes de mediadores anti-inflamatórios, o que favorece os fenômenos da resolução da inflamação. 
fenômenos vasculares 
fenômenos vasculares 
São modificações da microcirculação comandadas por mediadoes liberados durantes os fenômenos irritativos. As principais modificações são:
Vasodilatação arteriolar; produzida pela ação da histamina e substancia P das terminações nervosas e mantidas por prostaglandinas, leucotrienos e PAF. Em consequência, há o aumento do fluxo de sangue, gerando hiperemia ativa e fluxo rápido. A hiperemia ativa é rápida e transitória, em seguida, os capilares se abrem e o leito vascular aumenta e a velocidade do sangue diminui (hiperemia passiva).
As vênulas menores dilatam e as maiores sofrem constrição aumenta a PH na microcirculação. Com isso, as hemácias se acumulam e o fluxo fica lento.
Embora sempre se associe a vasodilatação artiolar com a histamina, substancia P, bradicinina e prostaglandinas) é possível que fatores vasoativos (NO, prostaciclinas) desempenhem papel importante nesses fenômenos. 
fenômenos exsudativos 
Os fenômenos exsudativos da inflamação consistem na saída dos elementos do sangue – plasma e leucócitos – do leito vascular para o interstício. 
exudação plasmática 
Começa nas fases iniciais de hiperemia e continua durante todo o processo. O exsudato líquido pode ser rico ou pobre em proteínas (inflamações fibrinosas e serosas, respectivamente)
Ocorre sobretudo em vênulas e resulta da formação de poros interendoteliais por contração do citoesqueleto dessas células e induzidas por histamina, substancia P prostaglandinas e leucotrienos. 
As proteínas exsudadas aumentam a pressão oncótica intersticial, favorecendo a retenção de água fora dos vasos. Também há o aumento da síntese de ácido hialurônico pelas células mesenquimais, o que torna o interstício mais hidrofílico. A circulação linfática torna-se sobrecarregada e seus vasos são comprimidos pelo excesso de líquido. Esse processo é chamado de edema inflamatório. 
exsudação celular 
O primeiro evento é a marginação leucocitária e acontece por ação de vários mediadores, moléculas de adesão celular, selectinas.
A selectina P e ICAM-2 são expostas no endotélio após estímulos de IL-1, TNF- alfa e histamina. A selectina P liga-se a resíduos de carboidratos dos leucócitos, enquanto a selectina L (leucócitos) ligam-se aos carboidratos do endotélio. Essas ligações são frouxas e instáveis, o que possibilita o rolamento dessas células na margem endotelial. 
O endotélio captura quimiocinas, que, presos a membrana plasmática ativam leucócitos que estão rolando no endotélio. Essa ativação produz vários efeitos: 
Mudança na arquitetura das integrinas, aumentando sua capacidade de aderir as moléculas da família das imunoglobulinas (ICAM e VECAM) 
Reposicionamento de integrinas, que se deslocam para o lado do leucócito em contato com o endotélio 
Reorientação do citoesqueletodo leucócito, que emite pseudópodes em direção à parede vascular, iniciando a diapedese. 
Os pseudópodes penetram entre as células e separam-nas pela liberação de moléculas queladoras de cálcio e, por força mecânica, rompem as ligações homotípicas entre as moléculas de adesão do tipo CD31. Ao mesmo tempo, os leucócitos vão se ligando a essas moléculas através de beta- 2 – integrinas. Quando termina de passar, CD31 vão se unindo como um zíper que logo se fecha. 
Obs: as células endoteliais, durante a passagem liberam grânulos de neutrófilos, evitam, assim serem lesadas. 
Após atravessarem a membrana basal, os leucócitos caem no interstício, onde se deslocam com facilidade porque se aderem, por meio de integrinas, à moléculas de fibronectina e, por meio desta, à molécula de fibrina, que servem como trilhos para a passagem dos leucócitos. 
A migração é facilitada pelo aumento de ácido hialuronico na matriz, que a torna mais fluida 
A ativação endotelial é feita após a ligação de citocinas TNF-alfa e IL-1, a seus respectivos receptores. Estes ativam o citoesqueleto para a fusão das vesículas de Weinbel – Palade (exposição de selectinas) e estimulam o fator de transcrição NF-KB que induzem a expressão de ICAM e VECAM e TNF-alfa, IL-1 CSF-GM e iNOS. 
As células que predominam no exsudato são os polimorfonucleares (neutrófilos), por serem mais abundantes no sangue e possuírem vários receptores quimiotáticos. Recentemente foi demonstrada uma inter-relação entre neutrófilos e macrófagos na fase inicial da inflamação: são os macrófagos que produzem as citocinas e quimiocinas que promovem a exsudação dos neutrófilos, e esses, produzem os fatores necessários para o afluxo de monócitos.
Os monócitos patrulhadores que saem na circulação e produzem citocinas (IL-6 e IL-1) e quimiocinas (CXL 1,2,5,8) que atraem os neutrófilos. Macrófagos e células dendríticas residentes nos tecidos também são responsáveis pela exsudação dos PMN. Estes, uma vez exsudados produzem quimiocinas (CCL 2,3,4,8,9,20 e 23) que atraem os monócitos clássicos (inflamatórios). Desse modo, após 48h os macrófagos clássicos passam a ser as células predominantes na resposta inflamatória. 
O tipo celular de exsudato inflamatório depende de quimiocinas liberadas na região inflamada. Nas inflamações provocadas por ovos ou larvas de helmintos, há grande exsudação de eosinófilos, em virtude da produção de quimiocinas CC de efeito eosinóstático. Em inflamações agudas virais, há exsudação precoce de grande quantidade de linfócitos T e células NK porque há indução de quimiocinas CXCL9 e 10. 
agentes quimiotáticos 
Todo o processo de migração dos leucócitos depende da liberação de quimiotáticos que orientam o movimento dessas células. O agente quimiotático é liberado no interstício e difunde-se, criando um gradiente até o vaso mais próximo. O primeiro contato dos leucócitos esses agentes são através de quimiocinas expostas no glicocálice das células endoteliais, que estimulam a expressão de mais integrinas. Através dessa ligação, alterações no citoesqueleto são produzidas e os leucócitos emitem pseudopodes na direção do endotélio. 
 
fagócitos do exsudato inflamatório 
Fagócitos são células envolvidas ativamente nos processos defensivos do organismo, sendo altamente especializados em fagocitose, digestão intracelular e capacidade de matar microorganismos e células. São divididos em dois grupos: 
Polimorfonucleares: neutrófilos e eosinófilos 
Fagócitos mononucleares 
macrófagos 
O sistema fagocitário mononuclear compreende o conjunto de macrófagos livres e fixos em tecidos, os quais constituem populações heterogêneas, mas com propriedades comuns.
As características dos macrófagos variam não só de acordo com sua localização como também com seu estado funcional. A heterogeneidade dos macrófagos manifesta-se por diferença na presença de receptores, morfologia da célula, produção de enzimas e etc. 
Quando estimulados, os monócitos deixam a circulação guiados por citocinas (CCL 2,3,4,7 e 8) e acumulam-se nos locais do estímulo. Saído da circulação, os monócitos passam a ser chamados de macrófagos e apresentam modificações fenotípicas e funcionais, induzidas por mediadores para os quais possuem receptores: são maiores, tem mais grânulos, maior capacidade de fagocitar, de digerir, de liberar oxido nítrico e derivados do oxigênio. As propriedades adquiridas durante a ativação variam de acordo com os estímulos (citocinas) em diferentes momentos da inflamação. Nas fases iniciais, os macrófagos são ativados via TRL. A ativação é dirigida para aumentar o poder defensivo, expresso pela capacidade de fagocitar e matar microrganismos e células cancerosas e de produzir e excretar citocinas pró-inflamatórias; estes são denominados os macrófagos do tipo 1 M1. 
Durante o processo de resolução da inflamação, os macrófagos exsudados sofrem ação de outras citocinas anti-inflamatórias (IL-10, Il-13 e IL-21), corticosteroides, PGE2, lipoxinas e resolvinas, que induzem a síntese de fatores envolvidos na resolução e nos processos de remoção e reparo do tecido lesado; esses são chamados macrófagos do tipo 2 M2 (macrófagos alternativos), os quais produzem citocinas anti-inflamatórias e envolvidas no processo de reparo, além de fatores de crescimento. 
Os macrófagos estão distribuídos pelo corpo todo sendo numerosos no fígado, baço, linfonodos, são abundantes nos alvéolos, nas serosas e nas laminas próprias de mucosas e ainda existem no epitélio e no tecido nervoso.
células dendríticas 
Células dendríticas são atraídas para o sangue, ainda imaturas, por quimiocinas do tipo CC. Moléculas sinalizadoras de agressão e mediadores inflamatórios liberados modulam sua diferenciação e maturação, influenciando profundamente sua capacidade de induzir resposta imunitária adaptativa. Células dendríticas assemelham-se morfologicamente a monócitos e sua capacidade fagocitária é comparável a de macrófagos. A acidificação do fago lisossomo é menor, o que permite a digestão parcial de proteínas para apresentação delas aos linfócitos, vi MHC. Células dendríticas da lamina própria de mucosas e do estroma de todos os órgãos fazem o processamento local de antígenos e deslocam-se para o linfonodo regional ou o baço, onde apresentam os epítopos aos linfócitos T. 
neutrófilos 
Os polimorfonucleados neutrófilos possuem de três a cinco lóbulos e contém grânulos de dois tipos: 
Azurófilos; peroxidases positivas, com ou sem defensinas
Grânulos específicos; peroxidases negativos, com um grupo rico em gelatinase e outro grupo rico em lactoferrina. 
Além de grânulos, os neutrófilos possuem vesículas contendo várias integrinas e receptores que são expostos no momento da degranulação. 
Os neutrófilos são muito importantes na fagocitose e na eliminação dos microrganismos, sobretudo bactérias. IL-1 e TNF-alfa estimulam a granulocitopoiese na medula, que se inicia por ação do CSF-G e CSF-GM, que atuam como fatores de crescimento de células tronco. 
Armadilhas Extracelulares dos Neutrófilos (NETs). Essas “armadilhas” representam redes fibrilares extracelulares, produzidas pelos neutrófilos em resposta a patógenos infecciosos (principalmente bactérias e fungos) e mediadores inflamatórios (como quimiocinas, citocinas, proteínas do complemento e ERO). As NETs contêm uma trama de cromatina nuclear preenchida com proteínas granulares, como peptídeos antimicrobicidas e enzimas
As armadilhas fornecem alta concentração de substâncias antimicrobicidas nos locais da infecção e impedem a disseminação dos micróbios prendendo-os nas fibrilas. No processo, os núcleos dos neutrófilos são perdidos, levando à sua morte
eosinófilos 
Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios em torno de infecções parasitárias ou como parte de reações imunes mediadas por IgE, tipicamente associadas com as alergias. Seu recrutamento é dirigido por moléculas de adesão semelhantes às usadas pelos neutrófilos e por quimiocinas específicas (p. ex., eotaxina) derivadasde leucócitos e células epiteliais. Os grânulos de eosinófilos contêm a proteína básica principal, uma proteína catiônica altamente carregada que é tóxica para parasitas, mas também causa necrose epitelial.
leucócitos ativados 
Endocitose é uma propriedade de todas as células, já a pinocitose é significa captação de pequenas partículas maiores. A fagocitose é a capacidade de ingerir partículas grandes pela emissão de pseudópodes. Ela pode ser dividida em três fases descritas a seguir 
aproximação 
 Os fagócitos são guiados, por estímulos quimiotáticos para reconhecer e fagocitar o agente estranho. 
aderência ou reconhecimento 
A aderência se dá sobretudo por meio dos receptores que prendem moléculas de superfícies das partículas, os quais podem ser inespecíficos ou específicos. Entre os receptores específicos estão os receptores de remoção (SR= receptores scavenger), que se ligam a lipoproteínas de baixa densidade oxidada, fosfolipídios e poliglicanos ácidos, encontrados na superfície de microrganismos, células mortas e células apoptóticas. Na superfície de fagócitos também existem lectinas que se ligam a resíduos de carboidratos na membrana dos microrganismos outro grupo muito importante são os TLR, envolvidos na ativação de fagócitos por produtos de microrganismos. 
Os receptores específicos para fagocitose são receptores para Fc de IgG e para componentes do complemento, especialmente para C3b. Os receptores FcRyII e FcRyIII têm efeitos antagônicos: os primeiros favorecem a endocitose sem ativação e os segundos induzem a ativação pró-inflamatória de fagócitos. Em condições normais, eles se encontram balanceados no corpo. Em inflamações, o C5a e o IFN-y aumentam a expressão dos receptores FcRyIII em fagócitos, favorecendo seu poder microbicida. 
englobamento ou ingestão 
Compreende a fase em que a partícula é envolvida por lamelipódios até ser incluída dentro do fagossomo. A ingestão é rápida, dura em torno de 10 a 30 segundos, e depende das proteínas contráteis actina e miosina. Antes do fagossomo se fechar, o lisossomo se aproxima e despeja suas enzimas, podendo escapar um pouco de seu conteúdo para fora da célula. Esse fato explica porque lesões teciduais são frequentes nos locais onde contém fagócitos.
degranulação 
As membranas do fagossomos e do lisossomo se fundem e formam o fagolisossomo. Essa fusão pode ser inibida por substancias produzidas por microrganismo que conseguem escapar da ação microbicida do fagolisossomo ( o M tuberculosis, por exemplo, impede a fusão fagolisossômica e consegue sobreviver no interior da células) 
morte e digestão 
Todos os fagócitos profissionais (macrófagos, PMN, células dendríticas e eosinófilos) possuem mecanismos microbicidas que são capazes de matar os microrganismos. Alguns deles são comuns de todos os fagócitos, como os relacionados com a geração de radicais derivados do O2; outros são específicos de alguns fagócitos como MBP de eosinófilos, que mata helmintos. Os mecanismos microbicidas mais importantes são: 
Radicais originados do O2, durante a explosão respiratória
Proteínas microbicidas dos grânulos 
Oxido nítrico 
A explosão respiratória consiste em um conjunto de alterações metabólicas em que ocorre grande aumento no consumo de O2. 
O O2 é consumido e transformado em metabólitos muito reativos os quais originam água oxigenada e radicais livre, gerando efeitos lesivos. 
A enzima que ativa o O2 é uma oxidase dependente de NADPH (fagócito-oxidase), a qual catalisa a transformação do oxigênio em superóxido O2-, gerando NADP. Por ação da superóxido dismutase (SOD), o O2- forma H2O2, que tem efeito microbicida. 
 Iniciado o processo, ele se mantém e se amplifica porque a geração de NADP estimula a glicólise pela via das pentoses, cuja enzima-chave é a glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD); dessa via resulta a síntese de NADPH necessário à atividade da oxidase. Excesso de H2O2 no citoplasma do fagócito é catabolizado pela catalase e por uma peroxidase dependente de glutationa também geradora de NADP.
Os efeitos microbicidas da explosão respiratória dependem de: (1) superóxido, que atua diretamente sobre microrganismos, produzindo lesões por peroxidação; (2) H2O2, agente oxidante que pode matar bactérias diretamente na presença de ácido ascórbico; (3) H2O2 e mieloperoxidase (MPO), que possibilitam halogenação de tirosina em proteínas dos microrganismos. A MPO, que existe nos grânulos azurófilos de PMN e macrófagos, catalisa a oxidação de um halogênio na presença de H2O2e origina um hipo-halito, geralmente hipoclorito, que desnatura proteínas bacterianas e destrói o microrganismo. Essa reação gera cloraminas, que matam microrganismos e são capazes também de causar dano tecidual; radicais hidroxila (oOH), gerados da reação da H2O2 com o oO2 na presença de ferro, têm alto poder microbicida in vitro; oxigênio ativado (oxigênio singlete), altamente reativo e importante agente microbicida entre os originados do oxigênio, gerado da interação da H2O2 com hipoclorito.
Os grânulos de PMN e de macrófagos contêm várias proteínas com atividade microbicida direta: (1) lisozima,
bacteriolítica; (2) lactoferrina, que tem ação microbicida (é encontrada em grande quantidade no colostro); (3) proteínascatiônicas microbicidas, com atividades fungicida e bactericida. O poder microbicida dessas proteínas relaciona-se com a
capacidade que têm de alterar a permeabilidade da membrana do microrganismo; (4) defensinas e catelicidinas, peptídeos de baixo peso molecular que atuam sobre diferentes microrganismos, de modo semelhante às proteínas catiônicas microbicidas.
Os macrófagos geram ainda óxido nítrico (NO), o qual pode ter efeitos citotóxico e citostático não só sobre parasitos, como também sobre células normais e cancerosas. Em muitas infecções, o poder bactericida de macrófagos está ligado à produção de NO. O poder microbicida e citotóxico do NO decorre de radicais livres que ele pode gerar e de sua capacidade de inibir enzimas da cadeia respiratória.
Além de fagocitar e matar microrganismos, PMN podem ainda produzir mecanismos para aprisioná-los e matá-los na
MEC, através das chamadas armadilhas extracelulares (NET, de neutrophil extracellular traps). Essas armadilhas são montadas por meio da exocitose de componentes do núcleo (DNA e histonas) e de componentes proteicos dos grânulos (elastase, mieloperoxidase, proteínas catiônicas), de tal modo que se forma uma estrutura em rede que concentra proteínas microbicidas. Bactérias, fungos e outros microrganismos são aprisionados nessa rede e mortos pelas proteínas microbicidas nelas concentradas. Observadas inicialmente in vitro, foram também demonstradas in vivo em infecções experimentais e humanas. Durante o processo, ocorre morte de PMN, de modo diferente de necrose e de apoptose, recebendo essa morte celular o nome de NETose.
efeitos lesivos dos fagócitos 
Os fagócitos também podem causam lesão tecidual, como já mencionado anteriormente. Durante a fagocitose, eles podem liberar hidrolases ácidas e neutras, entre as quais metaloproteases (colagenases, gelatinase e elastase) e glicolidases, que podem lesar fibras colágenas, elásticas e glicosaminoglicanos da matriz extracelular. Além disso, os radicais livres de O2 podem escapar e lesar células vizinhas. Certos mediadores, como C5a, ativam PMN para exocitose, aumentando o extravasamento de proteínas líticas. Em PMN, é produzido o ácido hipocloroso (HCLO), a partir do cloro (Cl), H2O2 e da enzima mieloperoxidase; o H2ClO e as cloraminas têm ação microbicida. Macrófagos produzem NO, que tem potencial citotóxico, por isso em locais inflamados pode haver destruição celular. 
As proteases liberadas pelos neutrófilos são normalmente inibidas por antiproteases plasmáticas, das quais a mais importante é a alfa-1-antitripsina. No entanto, HClO e cloraminas oxidam e inibem antiproteases Elastase é capaz de clivar a α2- macroglobulina, o inibidor de proteases excretadas por neutrófilos e o inibidor tecidual de proteases (todos inibidores dacolagenase). Por outro lado, colagenase e gelatinase são secretadas em forma inativa, devendo ser ativadas por HClO e cloraminas. Desse modo, os neutrófilos, ao conjugarem os efeitos de radicais livres de O2 com a atividade das proteases que liberam, são capazes de produzir graves lesões teciduais. 
 
lecócitos não-fagocitários na inflamação 
células natural killer 
São uma variedade de linfócitos diferentes de T e B por apresentarem efeito citotóxico natural, sem precisar de sensibilização de ativação. Morfologicamente, são grandes linfócitos granulares; não apresentam CD3 e apresentam CD16 e CD56 na membrana. 
As células NK têm atividade citotóxica contra as células cancerosas e infectadas por vírus ou parasitas intracelulares. Possuem receptores de membrana que reconhecem uma gama variada de resíduos de carboidratos nas células-alvo, as quais se aderem. O receptor NKR é inativo se a NK reconhece o MHC I na célula a qual se aderiu. Se a célula reconhecida tiver o MHC I alterado, desaparece a inibição e o NKR dispara os mecanismos citotóxicos, mediante liberação de grânulos citoplasmáticos. As Nk não têm efeito citotóxico por causa do receptor KIR que reconhece MHC I inibindo o NKR. Células cancerosas são um alvo fácil das NKC porque não expressam o MHC I e vírus e parasitas podem inibir a expressão do MHC I, deixando as células infectadas sujeitas ação do NKR. 
Além disso, as NK têm receptores FcyIII que se ligam no Fc do IgG, descarrega grânulos contendo perforinas e granzimas, mecanismos conhecidos como ADCC. Essas células também são induzidas a produzir IFN-y pela IL-12 produzida por macrófagos. 
linfócitos 
Linfócitos T, CD4 ou CD8 migram precocemente para os locais da inflamação, atraídos pelas quimiocinas CXCL 9 e 10, geralmente em menor número do que o de neutrófilos e monócitos, exceto em inflamações produzidas por vírus e microrganismos intracelulares, nas quais são predominantes no exsudato. Uma vez exsudados, os linfócitos T são ativados, podem proliferar no local e passam a produzir citocinas que influem no comportamento das demais células do exsudato. Linfócitos T com atividade reguladora (T CD4+, CD25+ e CD8+) também migram para o foco inflamatório, onde exercem papel importante na resolução do processo. Linfócitos B também exsudam em inflamações, nas quais podem proliferar e diferenciar-se em plasmócitos, responsáveis pela produção local de imunoglobulinas. Em inflamações crônicas, os linfócitos são as células predominantes.
basófilos 
Os basófilos são poucos numerosos no sangue. Tem núcleo lobulado e possuem receptores de membrana para Fc de anticorpos IgE, além de receptores para quimiocinas, produtos do complemento e para leucotrienos. Como há poucos basófilos na circulação, eles só se acumulam em tecidos quando solicitados por estímulos quimiotáticos de linfócitos Th2. 
 No entanto, são comuns em algumas inflamações. A reação inflamatória em sítios de picada de carrapatos, por exemplo, tem exsudato rico em basófilos; o acúmulo de basófilos no local depende da resposta imunitária celular (Th2) aos antígenos da saliva desses artrópodes. Em inflamações alérgicas, como asma brônquica, rinite alérgica e dermatite atópica, e em inflamações produzidas por helmintos, há também grande exsudação de basófilos. O papel de basófilos no exsudato ainda não é bem compreendido; de qualquer modo, armazenam e liberam histamina (mediadores das alterações vasculares) e moduladores de linfócitos T CD4, que favorecem sua diferenciação em linfócitos Th2.
mastócitos 
Originados na medula óssea e residente em mucosas, também exsudam em inflamações alérgicas e em inflamações induzidas por parasitos, ou seja, em inflamações associadas a resposta imunitária adaptativa do tipo Th2. 
plaquetas 
As plaquetas são também fonte de mediadores inflamatórios os quais ficam armazenados em grânulos; sintetizam ainda TXA e lipoxinas, estas ultimas, a partir de leucotrienos liberados por PMN e macrófagos aos quais aderiram (síntese transcelular). As plaquetas ficam em geral aderidas ao endotélio nas vênulas do tecido inflamatório, onde encontram leucócitos que cooperam na síntese de lipoxinas, importantes mediadores anti-inflamatórios. 
mediadores químicos da inflamação 
O sistema imune reconhece as agressões por meio de alarminas (PAMP ou DAMP), que se ligam a receptores celulares que induzem a síntese e a liberação de moléculas de natureza variada, algumas estimuladores (pró-inflamatórias) e outras inibidoras (anti-inflamatórias) do processo. 
citocinas 
São proteínas que regulam a resposta imunitária tanto inata como adaptativa. As citocinas são sintetizadas por células do sistema imunitário, por células endoteliais e, algumas delas, por qualquer célula do parênquima ou estroma dos tecidos. 
Importante, pois media o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para os locais da infecção através da estimulação das células endoteliais que produzem moléculas de adesão e pela produção de quimiocinas. As características das citocinas são citadas a seguir: 
São liberadas após uma agressão 
São secretadas por um curto períodos e são limitadas 
Redundância em seus efeitos 
Pleiotrópicas 
Uma citocina pode inibir ou estimular a síntese de outras 
Ação sinérgica ou antagônica 
Atuam em receptores celulares 
São produzidas após indução genica 
Algumas citocinas são pró-inflamatórias, como IL-1, TNF-alfa, IL-6, IL-18, da resposta inata e IL-17 e IFN-y, mais envolvidas nas respostas adaptativas. Outras citocinas induzem respostas anti-inflamatórias, como IL-10, TGF-B e IL-4
TNF (induzida por sinais através dos TLRs)
Produzido por macrófagos, células dendríticas e LT ativados em resposta a mos ,(ex.LPS). Importante , pois media o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para os locais da infecção através da estimulação das células endoteliais que produzem moléculas de adesão e pela produção de quimiocinas.
Regula o equilíbrio de energia e está associado mobilização de lipídeos e suprimento de apetite.
Sua produção sustentada está associada à caquexia que acompanha algumas infecções crônica e neoplasias
IL-1
Ações similares ao TNF. Produzida por muitos tipos celulares (macrófagos, neutrófilos, epitélio, endotélio). Muitos tipos de células com receptor (células endoteliais, epiteliais e leucócitos). 
quimiocinas 
São peptídeos de baixo peso molecular que exercem efeito no tráfego, ativação e na diferenciação de células nas quais encontram receptores. As quimiocinas caracterizam por possuírem resíduos de cisteinas na extremidade N. 
Funcionalmente, elas podem ser induzíveis ou constitutivas. Quimiocinas induzíveis, secretadas após agressões, são responsáveis pela regulação do tráfego, ativação e diferenciação de leucócitos em inflamações. Quimiocinas homeostáticas, são responsáveis pela migração de células nos órgãos imunitários. 
 mediadores lipídicos 
Lipídeos de membrana são fontes de mediadores extracelulares ou intracelulares gerados por receptores de membrana, sendo os fosfolipídeos e as esfingomielinas as principais fontes desses mediadores.
As enzimas chave para a liberação desses mediadores são as fosfolipases e esfingomielases, situadas na membrana. Fosfolipases (A,C e D) hidrolisam os fosfolipídios da membrana e liberam ácido araquidônico, que origina: 1. Prostaglandinas; 2. Leucotrienos, 3. Lipoxinas, 4. Precursores do fator ativador de plaquetas. Esfingomielinases liberam ceramidas e fosforilcolina.
 
prostaglandinas 
Por ação de ciclo-oxigenases (COX) do citosil, o ácido araquidônico origina uma série de prostaglandinas (PG), das quais as principais são: as principais são PGD2, PGI2 (prostaciclina), PGE2, PGF2 e TXA2 (tromboxano).
As prostaglandinas atuam em receptores existentes em várias células e produzem uma vasta gama de efeitos biológicos: PGI2, secretada no endotélio, é antiagregadora plaquetária e vasodilatadora; TXA2, produzido em plaquetas, é agregante plaquetário e potente vasoconstritor; PGE2, sintetizada em muitas células e especialmente emmacrófagos, é vasodilatadora, controla a atividade de linfócitos (efeito imunossupressor), tem efeito citoprotetor e é algigênica; PGF2a é vasoconstritora e aumenta a permeabilidade vascular
Existem duas isoformas de COX: uma constitutiva, de distribuição universal (COX-1), e outra induzível (COX-2). COX-1 e COX-2 são inibidas pelos chamados anti-inflamatórios não esteroides (p. ex., ácido acetilsalicílico, indometacina). Como essas substâncias reduzem também a ação da COX-1, podem tornar-se danosas ao organismo, por diminuírem, por exemplo, a proteção de prostaglandinas na mucosa gástrica. Para contornar tal situação, hoje estão disponíveis inibidores específicos da COX-2. 
leucotrienos 
Leucotrienos originam-se da ação de lipo-oxigenases (LO) sobre o ácido araquidônico. LT são quimiotáticos potentes, aumentam a permeabilidade vascular, causam vasodilatação e contraem a musculatura do intestino e dos brônquios. 
 lipoxinas 
As lipoxinas (LX) originam-se também do ácido araquidônico e são produzidas por síntese transcelular. Essa via envolve duas lipo-oxigenações: pelas 15 e 5-lipo-oxigenases ou pelas 5 e 12-lipo-oxigenases Lipoxinas têm efeito anti-inflamatório e são potentes inibidoras da síntese de leucotrienos e PAF em fagócitos, inibindo também a aderência e a migração de leucócitos. A síntese de lipoxinas é influenciada por citocinas: IL-4 e IL-13, com ação anti-inflamatória, são indutoras de LO-15, enquanto CSF-M induz LO-5, que gera LT4 e favorece a síntese de lipoxinas.
fator ativador de plaquetas (PAF)
O fator ativador de plaquetas (PAF) origina-se de uma lisolecitina da membrana plasmática, da qual um ácido graxo (geralmente o ácido araquidônico) é substituído por um radical acetil. PAF, que é produzido em plaquetas, neutrófilos, macrófagos, mastócitos, células mesangiais e endoteliais, pode ficar na própria célula que o gerou ou ser excretado e atuar em outras células, especialmente na parede vascular. Além de atuar em plaquetas, PAF é potente vasodilatador arteriolar, aumenta a permeabilidade vascular e induz contração da musculatura lisa do intestino e dos brônquios
aminas vasoativas 
Histamina e serotonina são as principais aminas com papel na reação inflamatória. Histamina é encontrada sobretudo em mastócitos e, em menor quantidade, em plaquetas e basófilos. A liberação de histamina de mastócitos se dá por agentes físicos (p. ex., frio, calor, traumatismos), pela ligação de anticorpos na superfície celular (como nas reações alérgicas), por estimulação de componentes do complemento (C3a e C5a, anafilatoxinas) e por estímulo de neuropeptídios (p. ex., substância P) ou de certas citocinas (p. ex., IL-1). Histamina causa dilatação arterial e aumenta a permeabilidade vascular, sendo o principal mediador da resposta inflamatória imediata.
 Serotonina, que também causa vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, é encontrada principalmente em plaquetas e em algumas células neuroendócrinas do trato digestivo. Agregação plaquetária, que ocorre após contato de plaquetas com colágeno, trombina ou endotélio lesado, resulta na liberação de serotonina e de histamina. Isto explica em parte a grande associação entre coagulação sanguínea e inflamação.
Cininas
A calicreína gerada pelo fator Hageman sobre a pré-calicreína atua no cininógeno de baixo peso molecular e origina bradicinina. Calicreínas teciduais atuam sobre o cininógeno de baixo peso molecular e geram lisilbradicinina ou calidina.
Bradicinina e calidina são vasodilatadores de arteríolas e aumentam a permeabilidade vascular, além de serem mediadores da dor (efeito algigênico). A bradicinina ativa a fosfolipase C, induzindo a síntese e a liberação de prostaglandinas, principalmente em fagócitos e células endoteliais. Bradicinina e calidina são peptídeos de vida média muito curta, sendo metabolizadas rapidamente por uma carboxipeptidase (abundante nos rins e no endotélio) que retira a arginina do peptídeo (bradicinina desArg, que tem efeito vasodilatador, mas não aumenta a permeabilidade vascular) e pela enzima conversora da angiotensina (ECA, abundante no pulmão), que transforma a bradicinina e a calidina em peptídeos inativos (a enzima conversora que inativa a bradicinina é a mesma que converte a angiotensina I em angiotensina II, que é potente vasoconstritor). A α2-macroglobulina e a α1-antitripsina são inibidores naturais da geração de cininas; inibidores inespecíficos de proteases, como o trasilol, são também inibidores de cininas.
Componentes do sistema complemento
Produtos gerados pela ativação do complemento têm ação importante na reação inflamatória. C3a e C5a, conhecidos como anafilatoxinas, estimulam a liberação de histamina por mastócitos. C5a é também quimiotático para neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos, além de estimular a lipo-oxigenase de leucócitos a produzir leucotrienos. C3a é também opsonizador de bactérias, favorecendo a fagocitose destas.
Componentes do sistema de coagulação sanguínea e fibrinólise
Durante a ativação do sistema de coagulação e de fibrinólise, são geradas substâncias com efeitos na inflamação. Já foi comentado que o fator Hageman (fator XII) ativa a pré-calicreína em calicreína, a qual atua no cininógeno de baixo peso molecular e gera bradicinina, que tem ação pró-inflamatória (é vasodilatadora e aumenta a permeabilidade vascular). A trombina gerada no sistema estimula receptores celulares ativáveis por proteases (PAR, ver anteriormente). Ativação de PAR resulta em aumento de: (1) produção de selectinas, citocinas e quimiocinas; (2) expressão de moléculas de adesão em células endoteliais; (3) produção de prostaglandinas, por estimulação de COX-2; (4) síntese de PAF e NO. Produtos gerados pela degradação da fibrina pela plasmina (fibrinólise) aumentam a permeabilidade vascular e são pró-inflamatórios. A plasmina é capaz também de ativar o fator Hageman, amplificando as respostas. Por tudo isso, inflamação, coagulação sanguínea e fibrinólise encontram-se intimamente associadas.
Neuropeptídeos
Substância P e CGRP (calcitonin gene related peptide), armazenadas em terminações nervosas, são importantes mediadores inflamatórios. A substância P tem ação pró-inflamatória (é vasodilatadora e aumenta a permeabilidade vascular), enquanto o CGRP é anti-inflamatório, por inibir os efeitos vasculares da substância P e da histamina, além de induzir mastócitos a produzir IL-10.
efeitos sistêmicos da inflamação 
Qualquer pessoa que tenha sofrido um episódio de doença viral experimentou os efeitos sistêmicos da inflamação, coletivamente chamados de reação de fase aguda ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica. As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores importantes da reação de fase aguda. As repostas de fase aguda consistem em várias alterações clínicas e patológicas:
febre 
Caracterizada por elevação da temperatura corporal e uma das manifestações mais proeminentes na resposta aguda. A febre é produzida em resposta a substancia chamadas de pirogênios, que atuam estimulando a síntese de prostaglandinas nas células vasculares do hipotálamo. Os produtos bacterianos como o LPS estimulam os leucócitos a liberarem IL-1 e TNF que aumentam os níveis de cicloxigenases que convertem o AA em prostaglandinas. No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores, os quais funcionam para reajustar a temperatura em nível mais alto. 
proteínas de fase aguda 
São proteínas sintetizadas principalmente pelo fígado e, na inflamação aguda, suas concentrações podem aumentar 100 vezes. Dessas proteínas, as três mais conhecidas são a proteína C reativa, o fibrinogênio e a proteína amiloide A sérica. A síntese dessas moléculas é estimulada por citocinas principalmente a IL-6. Muitas proteínas da fase aguda, como CRP e SAA, se ligam às paredes celulares microbianos e podem atuar como opsoninas e fixar o complemento, promovendo, então, a eliminação dos micróbios. O fibrinogênio se liga às hemácias e induz a formação de pilhas(rouleaux) que sedimentam mais rapidamente na força da gravidade do que hemácias individuais.
leucocitose 
A leucocitose ocorre inicialmente devido à liberação acelerada de células do pool de reserva pós-mitótico da medula óssea (causada por citocinas, incluindo TNF e IL-1) e está associada a uma elevação do número de neutrófilos mais imaturos no sangue (“desvio para a esquerda”). Uma infecção prolongada também estimula a produção de fatores estimuladores de colônia (CSFs), levando a aumento da saída de leucócitos da medula óssea, para compensar a perda dessas células na reação inflamatória.
alterações no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas 
O agente agressor/citocina age na eminência mediana no hipotálamo --> a eminencia mediana está em contato com a hipófise e que tem substancias pré-formadas --> aí essas substâncias, como o CRH, são liberadas na eminência -> CRH vai para hipófise -> adenohipófise libera TSH e ACTH
-TSH -> leva ao estado hipermetabólico (por isso o paciente precisa aumentar a glicemia a todo custo)
-ACTH -> vai parar na suprarrenal e estimula a liberação de adrenalina -> adrenalina vai pra o fígado/músculo e estimula a glicogenólise. No pâncreas a adrenalina age nas ilhotas e aumenta a produção de glucagon e diminui a produção de insulina (porque o objetivo é aumentar a glicemia). A adrenalina também estimula a lipólise --> ácidos graxos vão pro fígado, na tentativa de gerar ATP (aqui ocorre produção de corpos cetônicos)
fenômenos resolutivos 
Durante a resposta inflamatória, entra em ação mecanismos anti-inflamatórios locais que neutralizam o efeito dos fatores pró-inflamatórios. Alguns componentes têm efeito anti-inflamatórios, como antiproteases, removedores de radicais livres e mediadores do sistema nervoso autônomo. 
Os fenômenos de resolução começam nas fases iniciais da inflamação e deles depende sua progressão, com cura ou cronificação. Desequilíbrio entre os mecanismos pró e anti-inflamatórios permite a cronificação de uma inflamação. Uma inflamação crônica, principalmente de natureza infecciosa, não se cura porque: (1) os mecanismos pró-inflamatórios estão parcialmente inibidos pelos mecanismos anti-inflamatórios, diminuindo a eficácia na eliminação do agente, que mantém a inflamação; (2) os mecanismos anti-inflamatórios estão ineficientes, permitindo ação exagerada dos mediadores pró-inflamatórios, o que favorece a eliminação do agressor, mas também aumenta a probabilidade de autoagressão imunitária. Os mecanismos de resolução da inflamação podem ser locais ou sistêmicos. 
mecanismos locais de resolução de inflamações
Mudança em receptores para mediadores da inflamação 
O início de uma inflamação deve-se não só ao predomínio de mediadores pró-inflamatórios como também ao maior número de seus receptores nos leucócitos exsudados. No entanto, após a liberação nas fases iniciais da inflamação, alguns mediadores pró-inflamatórios induzem, nos leucócitos e nas células dos tecidos agredidos, mudança na expressão dos seus receptores. 
A partir daí, nos leucócitos ocorre aumento de receptores que geram sinais intracelulares para reduzirem a síntese e a liberação de mediadores pró-inflamatórios e para inibirem a adesão e a quimiotaxia. Com isso, neutrófilos e monócitos passam a expressar maior número de receptores adrenérgicos e colinérgicos, receptores purinérgicos P2 para adenosina e receptores H2 para histamina, todos indutores de respostas anti-inflamatórias quando ativados pelos seus agonistas. Desse modo, um mediador pró-inflamatório, como a histamina, passa a ter efeito anti-inflamatório ao atuar em receptores H2em leucócitos (inibe a migração) e em mastócitos (reduz a liberação de histamina). Alarminas, sobretudo adenosina e ADP, atuam em maior número de receptores P2, induzindo efeitos anti-inflamatórios. Aumento na expressão de receptores anti-inflamatórios acompanha-se da redução na expressão de receptores para moléculas pró-inflamatórias
Mediadores anti-inflamatórios 
Os ácidos graxos têm papel importante na geração de mediadores tanto pró- como anti-inflamatórios. Prostaglandinas e leucotrienos são produzidos e liberados em grande quantidade nas fases iniciais da inflamação, atuando nos fenômenos vasculares e na exsudação plasmática e celular. Em neutrófilos e macrófagos, PGE2ativa vias pró-inflamatórias, inclusive a síntese de COX-2; aumento da expressão desta aumenta a síntese de PGE2 e de PGD2. PGE2 aumenta a expressão das lipo-oxigenases 12 e 15 (LOX-12 e 15), importantes na síntese de lipoxinas e de resolvinas. Desse modo, leucócitos ativados na fase inicial da inflamação dispõem de enzimas para a síntese de leucotrienos e prostaglandinas, mas progressivamente se armam com as ferramentas necessárias para sintetizar lipoxinas e resolvinas (anti-inflamatórias). A COX-2 induz também a síntese de PGD2, precursora de PGJ2 (ciclopentenonas) com ação anti-inflamatória. Assim, ao promover a síntese de PGE2 e PGD2, a COX-2 tem efeitos pró-inflamatórios, mas também aumenta a síntese de mediadores anti-inflamatórios
Ácidos graxos ômega-6 (ácido araquidônico, AA) são mais consumidos nas fases iniciais da inflamação; eles sofrem ação de COX-1 e LOX-5 e geram prostaglandinas e leucotrienos, pró-inflamatórios. Já os ácidos graxos ômega-3 (eicosapentaenoico [EPA] e docosa-hexaenoico [DHA]), geradores de resolvinas e neuroprotetinas, são mais utilizados nas fases tardias, quando a inflamação está se resolvendo.
3. Lipoxinas.
 A síntese de lipoxinas (LX, tri-hidroxitetraenos derivados do AA) é transcelular, envolvendo neutrófilos, macrófagos, endotélio, plaquetas e células epiteliais de tecidos inflamados. Transcelular é a síntese de uma substância por uma célula que não a produz isoladamente, mas somente a partir de um precursor produzido por outra célula. Plaquetas aderidas a leucócitos ainda nos vasos sintetizam lipoxinas a partir de leucotrienos (5-HPETE) produzidos em neutrófilos (LXA4 e LXB4). Neutrófilos exsudados em contato com células epiteliais sintetizam lipoxinas a partir do ácido 15- hidroxiperoxidotetraenoico (15-HPETE) produzido por essas células, a partir do AA. A Figura 4.28 resume as principais fontes de síntese transcelular de lipoxinas. Lipoxinas ligadas a receptores na membrana citoplasmática acoplados a uma proteína G inibem a quimiotaxia de neutrófilos e eosinófilos, reduzem a síntese de CXCL8, a liberação de histamina, a produção de TNF-α e a atividade de seus receptores, favorecem a migração de monócitos e a sua diferenciação em macrófagos M2 e estimulam a produção de TGF-β em macrófagos. Em neutrófilos e linfócitos B e juntamente com resolvinas e protetinas, lipoxinas induzem a captura e a inativação de quimiocinas produzidas no exsudato. Em células endoteliais e macrófagos, as lipoxinas induzem a hemioxigenase 1, enzima que degrada o heme e promove a liberação de ferro, monóxido de carbono, bilirrubina e biliverdina; as duas últimas são potentes removedoras de radicais livres, reduzindo seus efeitos lesivos nos tecidos inflamados (parte do efeito citoprotetor exercido por lipoxinas).
4. Resolvinas. 
As resolvinas (Rv) são tri ou di-hidróxidos derivados do EPA e do DHA, razão pela qual são denominadas RvE (derivadas do EPA) e RvD (derivadas do DHA). A síntese de resolvinas é também transcelular e envolve células endoteliais ou epiteliais e neutrófilos ou macrófagos. As resolvinas, que também se ligam a receptores de sete voltas na membrana citoplasmática ligados a proteínas G, são poderosos inibidores da captura e da adesão de leucócitos e aumentam a expressão de CCR 5 nessas células, favorecendo a remoção de quimiocinas. Além disso, têm efeito citoprotetor, favorecendo a sobrevivência e reduzindo a apoptose de células agredidas. Os precursores de resolvinas podem ser capturados em macrófagos ativados e originar maresinas (macrophage in resolution of inflammation), com efeitos anti-inflamatórios semelhantes ou até mais potentes do que o de resolvinas e protetinas.
5.Protetinas e neuroprotetinas.
 São di-hidroxidocosatrienoscom três duplas ligações consecutivas, originadas de uma segunda lipoxigenação do 17-hidroxi-5-hidroxiperóxido-DHA e produzidas no sistema nervoso por interação da micróglia e neurônios; são sintetizadas também por macrófagos em cooperação com células endoteliais ou epiteliais. A Figura 4.29 ilustra a síntese das RvE, RvD e protetinas. Além do efeito anti-inflamatório semelhante ao de resolvinas, as protetinas têm ação neuroprotetora.
6. PGJ2. 
Pertencentes ao grupo das ciclopentenonas e originadas por desidratação da PGD2, as PGJ2 inibem a captura e a diapedese de fagócitos, reduzem a síntese de NO e induzem a síntese de hemioxigenase 1. Além disso, são agonistas de receptores de PGD2 e de PPARγ, através dos quais inibem parcialmente a ativação do NFκB e induzem a síntese de hemioxigenase 1, que aumenta a produção de bilirrubina e biliverdina (removedores de radicais livres) a partir do heme e liberam monóxido de carbono, cujos efeitos anti-inflamatórios já foram descritos.
 7.Anexina. 
Armazenada em neutrófilos e macrófagos, anexina é liberada após exsudação e ativação dessas células. A anexina inibe a migração de neutrófilos, nos quais induz apoptose.
8.Metaloproteases. 
Metaloproteases da MEC (MMP8 e 12) liberadas por células do exsudato inflamatório clivam quimiocinas dos grupos CC (CCL 2, 3 e 5) e CXC (CXCL 1, 5 e 8), tornando-as capazes de se ligar ao receptor (CCR 1, 3 ou 5 e CXCR 2) mas incapazes de transduzir sinais. Desse modo, fica inibida a quimiotaxia de neutrófilos e monócitos.
Modificações funcionais em macrófagos e linfócitos. 
Macrófagos exsudados nas fases iniciais do processo, estimulados por citocinas pró-inflamatórias (IL-1, TNF-α, IL-18 e IFN-γ) e por receptores TLR ativados por alarminas (PAMP originadas de células mortas), originam os macrófagos M1. 
Iniciada a contenção do agente inflamatório, outros macrófagos exsudados sofrem ação de PGE2, lipoxinas e resolvinas e modulam os receptores para citocinas pró-inflamatórias e se diferenciam em macrófagos que mantêm a capacidade de fagocitar, especialmente corpos apoptóticos de células do exsudato que sofreram apoptose; estes são os macrófagos M2, que, ao contrário dos M1, produzem TGF-β e IL-10, que inibem a atividade pró-inflamatória de linfócitos T e de macrófagos M1, reduzindo a síntese de mediadores pró-inflamatórios. Ao lado disso, os macrófagos M2 produzem: (1) antagonista do receptor de IL-1 (IL-1 Ra), impedindo a ação de IL-1; (2) falso receptor para IL-1 (IL-1 RII), que tem alta afinidade para IL-1 mas não possui o domínio citoplasmático responsável pela transdução do sinal, permanecendo inativo apesar de ligado ao agonista; (3) fatores de crescimento, como VEGF e FGF, que atuam nos processos de reparo. Por tudo isso, macrófagos M2 têm papel anti-inflamatório e removem corpos apoptóticos e restos de tecidos necróticos, favorecendo a reparação. No foco inflamatório, linfócitos T CD4+ diferenciam-se em linfócitos supressores ou reguladores, os quais produzem TGF-β e IL-10 (citocinas anti-inflamatórias). 
Linfócitos especializados em regular a resposta imunitária adaptativa (os chamados linfócitos reguladores ou supressores) também migram para a área inflamada e são importantes na resolução de inflamações agudas mais duradouras ou inflamações crônicas. Os linfócitos T reguladores CD4+CD25+, produzidos no timo, são reguladores de linfócitos T autorreatores, que podem estar ativados em locais inflamados. Linfócitos T CD4+CD25– e T CD8+ são induzidos a adquirir o fenótipo de células reguladoras (supressoras) no momento de apresentação do antígeno, o que pode ocorrer na área inflamada, onde células dendríticas são abundantes
Mecanismos sistêmicos de resolução de inflamações
A resposta sistêmica a uma agressão (ver adiante) tem um componente aferente, nervoso e humoral, e um componente eferente, também nervoso e humoral. Em inflamações, tanto o componente nervoso quanto o humoral têm participação destacada. Estímulos de terminações nervosas aferentes por certos mediadores (p. ex., bradicinina, PGE2 e substância P) originam estímulos aferentes para o sistema nervoso central, no qual provocam sensação de dor e geram estímulos eferentes antiálgicos, representados especialmente por endorfinas, que também têm efeito anti-inflamatório, pois inibem a atividade de linfócitos e de fagócitos. Endorfinas originam-se de um precursor (pró-opiomelanocortina) que, além de gerá-las, gera também melanocortinas, que têm forte ação anti-inflamatória.
As citocinas IL-1, TNF-α, IL-6, IFN-γ, embora com ação pró-inflamatória por seus efeitos locais, são as substâncias que induzem as principais respostas sistêmicas com ação anti-inflamatória, após atuarem no fígado e no sistema nervoso central.
No fígado, induzem a síntese de proteínas de fase aguda, das quais as antiproteases (α1-antitripsina, α2-macroglobulina), a ceruloplasmina e a proteína C reativa têm maior efeito na resolução de inflamações. As antiproteases inibem os sistemas proteolíticos e reduzem a geração de mediadores originados da coagulação sanguínea, fibrinólise, complemento e sistema gerador de cininas; também diminuem os efeitos de outras proteases sobre a matriz extracelular, diminuindo a geração e a liberação de mediadores inflamatórios. A ceruloplasmina atua como antioxidante (captura cobre), reduzindo o efeito lesivo de radicais livres produzidos por células do exsudato. A proteína C reativa inibe a ativação de linfócitos, ainda que tenha efeitos pró-inflamatórios por favorecer a ativação do complemento. 
No entanto e como será descrito adiante, a reação de fase aguda contribui com muitas proteínas que favorecem a geração de mediadores inflamatórios. Ao chegarem ao sistema nervoso central e além de induzirem febre, perda de apetite e mudanças no humor, citocinas ativam núcleos hipotalâmicos que estimulam centros autonômicos simpáticos e parassimpáticos (também estimulados a partir de terminações nervosas aferentes estimuladas pelas mesmas citocinas) e núcleos que controlam a hipófise. Disso resultam duas respostas eferentes, uma nervosa, via nervos simpáticos e parassimpáticos, e outra humoral, via ACTH, que estimulam a cortical da suprarrenal a produzir glicocorticoides.
Glicocorticoides endógenos têm importante papel na resolução de inflamações: (1) diminuem a permeabilidade vascular, a quimiotaxia e a ativação de fagócitos e de linfócitos T CD4+; (2) reduzem a ativação de fibroblastos e a síntese de matriz extracelular, modulando a capacidade de reparação da inflamação. Os glicocorticoides atuam sobretudo nas vias de ativação do NFκB (reduzindo a ativação de genes pró-inflamatórios) e na indução da síntese de lipocortinas (anexinas), que são potentes inibidores de ciclo-oxigenases. Melanocortinas, MSH, endorfinas e ACTH também têm efeitos anti-inflamatórios em leucócitos, os quais possuem receptores para esses peptídeos (MCR 1, 3 e 5), ou no SNC, em neurônios dos núcleos do sistema nervoso autônomo, gerando respostas simpáticas e parassimpáticas.
O sistema nervoso autônomo é importante modulador da resposta inflamatória, contribuindo sobretudo nos fenômenos de resolução. A noradrenalina, em receptores beta, tem efeitos anti-inflamatórios por reduzir a síntese de citocinas próinflamatórias e a atividade fagocitária; em receptores alfa, ativa macrófagos, aumentando sua capacidade microbicida e de produzir citocinas pró-inflamatórias. A acetilcolina liberada em eferentes colinérgicos tem potente ação anti-inflamatória; em macrófagos, inibe a síntese do TNF-α e a liberação da proteína HMGB-1 (high mobility group B), que têm poderoso efeito pró-inflamatório. Em modelos experimentais, ativação do sistema parassimpático, por estimulação vagal ou agonistas colinérgicos, induz efeitos anti-inflamatórios, acelerando a resolução de inflamações agudas.