1 Hemofilia

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Hemofilia 
A hemofilia é um grave distúrbio hereditário da coagulação sanguínea, causada pela deficiência da atividade coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou IX (hemofilia B). A doença é decorrente de alterações nos genes codificantes destes fatores localizados no braço longo do cromossomo sexual X. Assim sua ocorrência no sexo masculino é quase que exclusiva, devido o homem apresentar somente um cromossomo X. A gravidade da doença pode variar em severa, moderadamente severa e leve, após dosagem dos fatores VIII e IX da coagulação. Uma das complicações mais temíveis dos pacientes com esta doença refere-se ao desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos direcionados contra os fatores infundidos. O diagnóstico da doença é realizado através de exames laboratoriais, principalmente pelo coagulo grama completo e dosagem de fatores específicos, baseando-se nas manifestações clínicas apresentadas pelo paciente. A hemofilia não tem cura e a base do seu tratamento é a infusão do concentrado do fator deficiente. No entanto, pacientes podem desenvolver inibidores específicos para os fatores infundidos e, nestes casos as alternativas de tratamento são o uso da biotecnologia para novos medicamentos e o uso da terapia gênica.
Hemofilias: Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento Hemophilia: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment Roberta Truzzi COLOMBO, Gerson ZANUSSO JÚNIOR Faculdade Ingá - Uningá: Rodovia PR 317, 6114
GENÉTICA
As hemofilias são doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, sendo transmitidas a indivíduos do sexo masculino através de mães portadoras da mutação. No entanto, em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo, fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto Os genes que codificam os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X. Os defeitos genéticos da hemofilia A compreendem deleções, inserções e mutações por todo o gene do fator VIII. O gene que controla a produção do fator IX também se localiza no cromossomo X, mas na posição Xq27 (
Em indivíduos do sexo masculino que não possuam o alelo normal, a deficiência manifesta-se clinicamente como hemofilia O indivíduo afetado não irá transmitir a doença aos filhos porque o cromossomo Y é normal. Primeiro, estas características aparecem mais frequentemente nos homens, pois estes devem herdar apenas uma única cópia do alelo para apresentar a característica, enquanto as mulheres devem herdar duas cópias do alelo, uma de cada genitor, para serem afetadas. Uma mutação recessiva ligada ao X é expressa fenotipicamente em todos os homens que a recebem, mas apenas nas mulheres que são homozigotas para a mutação. Quando um homem hemofílico se casa com uma mulher normal, seus filhos serão sempre normais, pois o cromossomo Y não transmite a doença. Porém, suas filhas serão todas portadoras. A doença nem sempre se manifesta na geração imediatamente seguinte à de um paciente hemofílico, podendo pular até algumas gerações. A mutação sofrida pelo gene responsável pela síntese do fator VIII ou IX costuma ocorrer em muitas gerações anteriores à do paciente. As mulheres, chamadas de portadoras da doença, têm a mesma chance de gerar meninos hemofílicos ou não, ou meninas portadoras ou não.
Hemofi lias Paula Ribeiro Villaça Jorge David Aivazoglou Carneiro Elbio Antonio D’Amico Erica Okazaki
Hemofilias: Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento Hemophilia: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment Roberta Truzzi COLOMBO, Gerson ZANUSSO JÚNIOR Faculdade Ingá - Uningá: Rodovia PR 317, 6114
DIAGNÓSTICO GENÉTICO
O diagnóstico genético da hemofilia é baseado em dois tipos de estudos:
Estudos diretos: identificar a mutação que causa a doença; exemplo: na hemofilia A inversão detectar intr 22 (presente em 45-50% de Haemophilus A grave), a inversão do intr 1, a sequenciação direta do ADN do gene (representada pelas suas regiões relevantes: Estrutura codificação, sequências de splicing, promotor, entre outros
Estudos indiretos: a análise de ligação é realizada com o uso de marcadores polimórficos intra ou extragênicos ligados ao gene da doença (FVIII, FIX). Estes consistem em variações na sequência do genoma do indivíduo que permitem o rastreamento do gene mutado. O objetivo é identificar e distinguir o cromossomo saudável do mutado nas mulheres portadoras; já que o alelo marcador e a mutação causal desconhecida são herdados juntos no mesmo haplótipo (um conjunto de alelos ligados que, devido à sua proximidade física e genética, segregam juntos) na família.
Os marcadores moleculares utilizados são geralmente polimorfismos no comprimento dos fragmentos de restrição (RFLP's), número variável de repetições em tandem (RNTV) ou microssatélites. É um método molecular que utiliza a técnica altamente confiável de reação em cadeia da polimerase (PCR). Dentro de suas limitações: a amostra de um macho hemofílico vivo, de vários membros da família, é obrigatória, além disso, uma recombinação pode ocorrer na meiose feminina entre o marcador utilizado e o gene quando marcadores extratracrógenos são utilizados
Importância do diagnóstico de portadores em famílias com história de hemofilia .Dr. Kalia Lavaut Sánchez Instituto de Hematologia e Imunologia. Havana, Cuba artigo de revisão
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
As hemofilias A e B exigem diferenciação específica entre elas para o tratamento adequado. A diferenciação com a hemofilia B é feita através das dosagens dos fatores VIII e IX. O diagnóstico diferencial entre a hemofilia A e a doença de von Willebrand é feito através do estudo da atividade antigênica e funcional do fator von Willebrand. As hemofilias A e B devem ser diferenciadas das outras deficiências da via intrínseca, que causam prolongamento do TTPa. A deficiência do fator XI acomete homens e mulheres, apresentando diátese hemorrágica mais leve do que as hemofilias. As deficiências dos fatores XII, precalicreína e cininogênio de alto peso molecular, embora apresentem prolongamento do TTPa, não cursam com manifestações hemorrágicas.2 No caso da deficiência combinada dos fatores V e VIII, além do prolongamento do TTPa há prolongamento do TP e redução dos níveis dos fatores VIII e V (ao redor de 15- 20%), não associados à doença hepática. A hemofilia B é diferenciada da defi ciência de vitamina K através da normalidade das concentrações plasmáticas dos fatores II, VII e X.
Hemofi lias Paula Ribeiro Villaça Jorge David Aivazoglou Carneiro Elbio Antonio D’Amico Erica Okazak
Tratamento
O tratamento das hemofilias tem como principal pilar a reposição do fator da coagulação deficiente (fator VIII na hemofilia A ou fator IX na hemofilia B).
Tipos de concentrado de fatores da coagulação
Os concentrados de fatores de coagulação podem ser produzidos de duas maneiras, por meio do fracionamento do plasma humano (produtos derivados de plasma humano), ou por meio de técnicas de engenharia genética (produtos recombinantes). 
Os produtos derivados do plasma humano (hemoderivados), embora sejam produzidos a partir de plasma coletado de doadores de sangue, são hoje considerados produtos bastante seguros, devido às novas técnicas de diagnóstico, inativação viral e purificação. 
Os concentrados recombinantes são aqueles desenvolvidos por técnicas de biologia molecular, sendo altamente purificados. Por meio dessa metodologia para produção desses fatores, é possível o desenvolvimento de produtos ainda mais elaborados, como fatores de longa duração na circulação e/ou mais potentes e/ou menos imunogênicos
Tratamento de profilaxia
 No caso da hemofilia, o tratamento de profilaxia (ou seja, de caráter preventivo) consiste no uso regular de concentrados de fator de coagulação a fim de manter os níveis de fator suficientemente elevados, mesmo na ausência de hemorragias, para prevenir os episódios de sangramentos. A profilaxia pode ser classificada em primária, secundária e terciária, ou intermitente (periódica ou de curta duração)
Fisiologia da coagulação
A coagulação do sangue compreende uma série de reaçõesbioquímicas sequenciais envolvendo a interação de proteínas, comumente referidas como fatores de coagulação, além de células, particularmente as plaquetas e íons. Este processo leva à formação de um coágulo, cujo principal componente é a fibrina. Na deficiência de um destes fatores da coagulação pode ocasionar doenças hemorrágicas, ou coagulopatias. As principais manifestações clínicas destas doenças são os sangramentos espontâneos ou após um trauma ou cirurgia . As hemofilias A e B, juntamente com a doença de von Willebrand, são as coagulopatias hereditárias de maior prevalência na população mundial e resultam em sangramentos prolongados. As hemofilias A e B caracterizam-se pela redução da atividade dos fatores da coagulação VIII e IX, respectivamente. A hemofilia A é responsável por 75% a 80% dos casos, e a hemofilia B, por 20% a 25%
SINTOMAS
Dada a natureza hereditária da hemofilia, a doença geralmente é diagnosticada no paciente muito jovem.
Os sinais e sintomas podem incluir:
Equimoses
Sangramento em músculos e articulações
Sangramento espontâneo
Sangramento prolongado após um pequeno trauma ou cirurgia
https://www.roche.com.br/pt/farmaceutica/areas_terapeuticas/hematologia/hemofilia/sobre-a-hemofilia.html