Farmacodinâmica: O que os fármacos fazem

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Maíra Giordani Machado ATM 2023/2
FARMACOLOGIA I 
FARMACODINÂMICA: o que a droga faz com o corpo.
Ações dos fármacos:
- Especificas: vão ser relacionados diretamente ao fator causal da doença. Ex.: gripe – usa um antiviral 
- Inespecíficas: relacionados aos sintomas da doença. Ex.: gripe – usa um antipirético 
Sítios de ação: receptores farmacológicos, onde o fármaco vai atuar no organismo.
Todos os fármacos atuam em receptores pré-existentes, por exemplo, drogas de abuso, nosso cérebro já vem preparada pra receber essas drogas. 
Fármaco = ligante endógeno 
Quando o ligante entra em contato com o receptor, entra no alvo terapêutico e modifica alostericamente o receptor, essa modificação que gera funções farmacológicas, pode haver mudança na conformação do citoesqueleto, aumento da replicação do dna, aumento na transcrição, contato com segundos mensageiros, etc.
Existem as chamadas forças fracas que são transitórias, tem a atração do fármaco e do receptor, mas é uma ação que não vai durar muito tempo, rompe essa ligação rapidamente e existe uma reversibilidade dos efeitos do fármaco após a ruptura. Existem ligações fortes covalentes, que fazem um efeito prolongado e ate toxico, irreversível. Numa infecção bacteriana tem um germe causando lesão no organismo, se você usar um fármaco que iniba transitoriamente a ligação vai voltar a infecção, então você usa um fármaco de ligação forte que vai destruir.
Fármacos inibidores enzimáticos: nossas plaquetas são renovadas de 7 a 10 dias, as plaquetas tem uma enzima chamada tromboxano A2 que ativa a plaqueta e faz com que uma grude na outra. Tem outra enzima chamada COX 1 – cicloxigenase 1 produz tromboxano a2. Quando estamos tratando uma artrose, uma lesão muscular usamos um anti inflamatório, e os anti-inflamatórios hoje são inibidores da COX 1 e 2, tem ligação fraca, por exemplo o ibuprofeno – se liga a cox 1 e cox 2 essa ligação dura de 6 a 8 horas, essas inibição da função plaquetária é nesse tempo, depois voltam a função normal
O AAS liga-se numa forma covalente a cicloxigenase 2 inibe a função plaquetária ate a plaqueta morrer (7 a 10 dias), antes disso as plaquetas não funcionam. Se tomar um aas pós um corte, vai sangrar muito mais. 
Essa força de ligação vai determinar a duração de efeito e a toxicidade.
Conceitos básicos:
POTENCIA: quantidade necessária para produzir efeito, medida em moléculas (mols). Muito potente vai ter muito efeito com baixa quantidade.
EFICACIA: resposta terapêutica máxima que o fármaco pode produzir. 
AFINIDADE: se refere a propensão de um fármaco se ligar com um receptor. Atração do fármaco com o receptor.
ESPECIFICIDADE: capacidade do fármaco complexar-se com o receptor. Capacidade de ligação, forma de encaixe no receptor.
Anti-inflamatórios não esteroides se ligam a duas enzimas a cox 1 e a cox 2, essas duas são responsáveis pela resposta anti-inflamatória, se a gente colocar uma serie de fármacos, eles podem tem afinidades diferentes com a cox 1 e cox 2. Uns terão maior afinidade com a 1 outros com a 2. COX 1 – efeitos adversos COX 2 – efeitos terapêuticos. Em relação a especificidade, vai depender do fármaco selecionar uma das cox, e assim fazer efeito ou não. 
Se eu quiser baixar a pressão do paciente, eu posso usar o captopril, ele detem uma boa potencia para baixar a pressão, vai chegar um ponto que o captopril vai se ligar a todos os receptores dele, então existe uma dose teórica para administrar no paciente. Se mesmo com essa dose, a pressão tiver alta, a eficácia do medicamento esta baixa. 
Benzodiazepínicos – agonista dos canais gaba com aumento de influxo de cloro 
Existe tipos comuns de receptores com relevância clinica maior:
Receptor ionotropico: é transmembrana, possui uma parte extracelular, outra transmembrana e uma intracelular, canais voltagem dependentes- objetivo é dar passagem a íons. Geralmente eles tem algumas subunidades, são formadas de subunidades alfa, beta, gama, e alguma dessas tem receptores farmacológicos específicos. Esse canal pode perceber o tamanho do íon e do orifício se tentar passar não vai conseguir, então através de um ligante endógeno ou fármaco existe uma ligação com esse receptor e há uma modificação alosterica permitindo a passagem. 
Receptores enzimáticos – intracelulares: enzima + substrato, se ligam e o substrato se transforma em produto, a enzima modificou a estrutura do substrato. Se usarmos alguns fármacos podemos modificar alostericamente essa enzima, e acelerar ou atrasar o processo. O fármaco se liga a um sitio de ação enzimática e modifica a enzima, então o substrato não se encaixa e não gera produto. É assim que os retrovirais trabalham, existem os inibidores da transcriptase reversa.
Receptores metabotrópicos – ligados a proteína G: tem um sitio extracelular, transmembrana e intracelular. Sitio alfa, beta e gama + GDP + proteína G fosforila = GTP. Ligado a tirosina quinase: dois segmentos que quando existe um substrato, ou ligante endógeno ou um fármaco esses receptores da tirosina quinase se juntam fazem dimerização, junta as duas porções, com isso consegue ligar-se a fosfatos que estão disponíveis, esses fosfatos estão ligados a alguma proteína geralmente G ou outra, e vai ter efeitos celulares, liberação de alguma enzima. O principal alvo da tirosina quinase é a insulina, que é um ligante endógeno produzido pelo pâncreas e nas células adiposas se liga a receptores da tirosina e são fosforilados, esses fosfatos podem se ligar a algumas proteínas e darem origem a segundos mensageiros intracelular, vai favorecer a entrada de glicose dentro da célula e conversão em triglicerídeos. 
As ações dos receptores, aumentam ou reduzem sua função original:
Agonistas: fármacos que vão exercer o mesmo efeito de um ligante endógeno; quando usamos uma droga agonista, vai ter uma alta afinidade com receptor e vai se ligar da mesma forma que o ligante endógeno, vai ativar a função do receptor e vai exercer um efeito biológico. Quando se administra drogas agonista o objetivo é se ligar ao maior numero de receptores, o que aumenta a função do receptor sobre a célula, vai ter uma somatório de efeito. 
Agonistas totais: atingem o efeito máximo do receptor.
Agonistas parciais: se ligam ao receptor mas não consegue exercer o efeito máximo, vai ter um efeito menor. Pode ser antagonista parcial, dependendo do desejo terapêutico. 
Agonistas inversos: revertem a ação do receptor. Não mantem o receptor em repouso, inverte a ação. Anti histamínico moderno faz isso – loratadina. 
Antagonistas Competitivos: tem alvos terapêuticos, droga com ação agonista, receptores e eu administro um fármaco antagonista ele vai ter uma afinidade maior que o fármaco agonista e ele tende deslocar o agonista inativando o receptor e em grandes quantidades bloqueando a ação do receptor. Objetivo é ocupar o sitio dos receptores e fazer com que percam sua função biológica, são reversíveis na maioria. 
Tem receptores farmacológico que podemos medir o efeito e a dose, se ele não tiver nenhum ligante, vai ser um receptor em repouso, inativo. Quando usamos um agonista total obtemos todo efeito do receptor, quando usamos uma antagonista total ligamos ao receptor e mantemos o receptor no seu estado basal, não aumenta nem reduz sua função, fica inativo. Quando usamos um fármaco que se liga ao receptor que exerce uma função não completa do receptor vamos ter um agonista ou antagonista parcial.
Agonista aumenta o diâmetro do poro no receptor ionotropico, aumenta muita a quantidade de ions, aumenta o efeito do canal.
Todos os receptores tem efeitos de down regulation e up regulation. Isso se baseia no feedback, tem um estado basal de neurotransmissores liberados na fenda e exercem sua função. Se usarmos agonistas vamos somar os efeitos dos ligantes endógenos com os agonistas que foram colocados no organismo, o efeito vai ser muito maior, vai ter uma hiperativação, as células são programadas pra endocitar os receptores e são pouco exibidos regulando. Agonista do gaba – excesso – consome os receptorespara não haver hiperefeito.
Se tinha um estado basal com liberação de transmissores, se ligavam a receptor e tinham efeito, usando o antagonista bloqueou o efeito dos receptores, a célula pos sináptica tende a exibir um numero maior de receptores, para que regule – up regulation, se bloquear a célula tende a aumentar a quantidade de receptores disponíveis pra fazer o mesmo efeito.