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FISIOPATOLOGIA E FARMACOTERAPIA DA MIASTENIA GRAVE JUNÇÃO NEUROMUSCULAR Considerando a junção neuromuscular: um potencial de ação de propaga devido a abertura de canais de sódio, despolariza, abriu canal de cálcio. Nos terminais contém Acetilcolina, uma vez o cálcio entrando no terminal vai liberar Acetilcolina. Na membrana pós-sináptica temos receptores colinérgicos nicotínicos, do tipo ionotrópico, Acetilcolina se liga abre canal entra sódio saí potássio. A membrana adjacente à placa motora tem-se canais de sódio sensíveis à voltagem, o sódio entra, despolariza, e ao lado encontramos o túbulo T, que tem vesículas que contém cálcio dentro, essas vesículas chamamos de retículo sarcoplasmático que contém canais de cálcio, uma vez o sódio entrando, despolariza e também abre os canais de cálcio do retículo. O cálcio vai então interagir com a troponina C, tropomiosina que vai contrair produzir a contração. SISTEMA IMUNOLÓGICO – RESPOSTA IMUNE Quando o individuo é infectado ou alguma coisa estranha é encontrada no seu organismo, existe uma célula chamada de macrófago, quem reconhece essa coisa estranha temos o macrófago, que vai identificar, por exemplo, uma bactéria, um vírus, uma proteína, partículas estranhas. O macrófago então fagocita a partícula estranha. 1 – Partículas estranhas ao organismo (bactérias, vírus, proteínas, etc,.) são reconhecidos pelo macrófago ou outras células do sistema imune. O macrófago é produzido através de uma célula totipotente que vai começar a se reproduzir e se diferenciar até chegar ao macrófago. Os macrófagos vão se situar exatamente nos tecidos. 2 – O macrófago fagocita a partícula (acontecendo de maneira dinâmica, não é de maneira estática), vai englobar a partícula em uma estrutura chamada de fagossoma. 3 – O fagossoma se funde com o lissosoma que contém enzimas e moléculas da classe II. Essas moléculas de classe II são proteínas que estão presentes na membrana. 4 – As enzimas degradam a partícula antigênica, que são as partículas estranhas, em estruturas menores denominadas antígenos. 5 – Os antígenos se ligam as moléculas de classe II. 6 – O fagossoma se funde a membrana plasmática para apresentar o antígeno as células do sistema imune com liberação da Interleucina 1 (IL-1). A Interleucina é uma proteína. O macrófago é uma célula apresentadora de antígeno, ele vai apresentar o antígeno para o linfócito THO. 7 – O antígeno é apresentado para o linfócito THO (helper), que possui receptores para o antígeno e IL-1. A Interleucina é produzida pelo macrófago. 8 – O linfócito THO produz Interleucina 2 (IL-2) e apresenta um autorreceptor. É uma cascata de reação que vai acontecendo até chegar ao linfócito THO. 9 – Após a interação com o antígeno e ativação dos receptores de IL-1 e IL-2, o linfócito THO pode ser diferenciado em linfócito TH1 ou linfócito TH2. Diferenciar, quer dizer que um vai começar a expressar proteínas que um tem e o outro não. 10 – O linfócito TH1 promove resposta celular, isto é, destrói células infectadas ou tumorais. 11 – O linfócito TH2 reconhece o linfócito B através da interação com receptores e liberação de outras interleucinas e fatores de crescimento. 12 – O linfócito B produz imunoglobulinas (anticorpos), que são proteínas, que neutralizam a ação das partículas antigênicas. 13 – Os anticorpos podem ser do tipo Ig – G, Ig-A, Ig-D, Ig-H. Que partícula antigênica o nosso organismo reconhece como estranha? O que vai ser reconhecido vai ser os receptores nicotínicos. Quando o organismo produz anticorpos contra o receptor colinérgico nicotínico significa que o organismo está reconhecendo esses receptores como estranhos. Então, nesse caso estamos diante de uma doença autoimune. Então se começa a produzir anticorpos contra aquela proteína que nos produzimos. Quando falar de doença autoimune, é porque o macrófago está reconhecendo alguma coisa e, está produzindo anticorpos contra aquela proteína. No caso da miastenia grave, o sistema imunológico reconhece como os receptores colinérgicos nicotínicos como estranho, então ele começa a produzir anticorpos contra esse receptor. A miastenia grave é uma doença autoimune que acomete a junção neuromuscular, nesse caso junção neuromuscular esquelética, devido ao déficit dos receptores nicotínicos e do bloqueio destes por anticorpos que competem com a Acetilcolina, eles vão competir com a Acetilcolina bloqueando os receptores. Se eles competem, logo o canal não vai abrir, não vai entrar sódio, não vai despolarizar, nem vai haver liberação de cálcio, não acontecendo à contração. Logo se não vai haver contração, vai ter fraqueza flutuante, porque tem momentos que melhora, quando o individuo está em repouso e tem momento que piora, quando o individuo faz exercícios, estresse emocional, gravidez, menstruação, ansiedade, etc. Classificação: Existem cinco tipos: - Ocular: aquela que o olho fica baixo (pitose) e diplopia (quando focaliza o objeto duas vezes); Temos o grupo 2A e 2B. - Generalizada leve: envolve a parte ocular do olho produzindo pitose, sem sinais bulbares proeminentes, isso dificulta engolir, falar, porque esses músculos são controlados pelo bulbo. Nesse caso é sem sinais. - Generalizada moderada a grave: continuam tendo sinais oculares ou bulbares, agora envolve não só os músculos bulbares como também os músculos pediculares, que são músculos dos membros superiores e inferiores. Então, a medida que avança vai se tendo tipos graves que compromete a musculatura causando mais problemas no individuo. Temos ainda o grupo 3 que é chamado fulminante: sinais generalizados com envolvimento bulbares, com crises. E temos o último, o grupo 4 que é grave de instalação tardia: é generalizada, sinais bulbares e com crises. Quando vai se fazer o diagnóstico tudo isso é levado em consideração, o individuo está em algum desses grupos. Isso vai levar não só ao diagnóstico, mas também ao tratamento. Se você tem uma paralisia bulbar isso pode causar exatamente disartria, que vai caracterizar pela dificuldade na fala e, pela disfagia, que é a dificuldade na deglutição. A incidência está presente tanto nos homens quanto nas mulheres. A prevalência é de 25 a 142 por milhão de habitantes havendo discreto predomínio nas mulheres. Ela se apresenta de forma bimodal, ela se manifesta nas mulheres de 20 a 34 anos enquanto nos homens ela se manifesta de 70 a 85 anos. Características clínicas: Debilidade e fadigabilidade esquelética, porque não tem contração. Ele pode se sentir cansado, porque, por exemplo, ele vai tentar andar de forma correta e não vai conseguir, ele vai tentar olhar e respirar de uma forma correta, mas não vai conseguir. A fraqueza pode ser limitada a um grupo de músculos específicos, por exemplo, principalmente oculares, também pode apresentar uma musculatura debilitada na face, a musculatura do pescoço. A fraqueza pode ser generalizada também envolvendo as pálpebras, os músculos extraoculares, os músculos nos nervos, o diafragma, tem problemas respiratórios, músculo extensor do pescoço, entre outros. Pitose; visão borrada; dificuldade de leitura na final do dia; dificuldade na mastigação e deglutição; emagrecimento, pela dificuldade de deglutir. Insuficiência respiratória, porque o bulbo também controla a respiração e a pressão arterial, músculos respiratórios acessórios, entre outros. Os sintomas da miastenia grave podem ser induzidos por medicamentos, que são eles: antibióticos, porque eles bloqueiam também os receptores colinérgicos nicotínicos; antiepiléticos, antiarrítmicos, sedativos, relaxantes musculares. Por exemplo, se o individuo consomesedativo ele vai ficar mais lento, eles vão funcionar como relaxantes musculares, como o diazepam, o individuo fica mais lento, então agrava os sintomas da miastenia grave. A mesma coisa para os antiepiléticos. Primeira coisa a fazer com o paciente é o diagnóstico laboratorial, vai pegar o soro do paciente, nesse caso faz um teste imunológico que mede o número de anticorpos contra o receptor de acetilcolina. Além disso, uma bateria de exames é realizada, por exemplo, hemograma, função renal, função hepática, prova de função tireoidiana e outros, justamente para excluir outras doenças. Outros diagnósticos importantes: diagnóstico clínico, estudo eletromiográfico, tomografia computadorizada do tórax, principalmente, porque afeta a região torácica. Tem que verificar também se o paciente está consumindo algum medicamento para justamente verificar se não é uma miastenia induzida, aí você tem que retirar o medicamento. Porque esses medicamentos podem induzir ou agravar os sintomas da miastenia grave. Como se pode explicar o surgimento da miastenia grave? O que se sugere é o seguinte, durante a vida embrionária o timo do feto parece que tem fibras musculares diferenciadas e, por apresentar essas fibras o sistema imunológico naquele momento reconhece, essas fibras musculares contêm receptores colinérgicos nicotínicos, então na barriga da mãe esses receptores são reconhecidos pelas células do timo como sendo não próprios e, aí posteriormente no caso das mulheres depois dos vinte anos e depois de 70 nos homens começa a aparecer os sintomas. Aí mais adiante o corpo começa a produzir anticorpos contra os receptores nicotínicos colinérgicos e, consequentemente começa a produzir todos os sintomas. Farmacoterapia: Aumentar a liberação da Acetilcolina, isso é uma opção, no entanto, ainda não temos medicamentos que aumentem a liberação de Acetilcolina para miastenia grave. Inibidores da Acetilcolinesterase, a Acetilcolinesterase está no terminal, inibindo a enzima aumenta a concentração da Acetilcolina, porque ela não será degradada, então ela vai permanecer mais tempo aumentando a sua concentração. A segunda opção são os imunossupressores que vão impedir a produção dos anticorpos. Outra opção é a remoção cirúrgica do timo, mas essa remoção não tem sido muito bem aceita, alguns casos funcionam e em outros não funciona. O timo produz a timosina que promove a maturação dos linfócitos e órgãos linfoides então se você retira o timo, esses linfócitos não vão ter sucesso no processo de maturação e crescimento, assim como os órgãos linfoides. E também a timina que também é produzida pelo timo que é responsável pela miastenia grave, mas a remoção do timo não é muito eficiente. Normalmente se inicia o tratamento com os inibidores da Acetilcolinesterase, quando o paciente começa a apresentar os sintomas a escolha em principio é dos inibidores da Acetilcolinesterase em doses padronizadas em, seguida se o paciente não apresentar uma melhora, aí sim vem os imunossupressores, porque existem pacientes refratários, aqueles pacientes que não respondem aos inibidores da Acetilcolinesterase, então nesse caso ou associa os imunossupressores ou não usa os inibidores da Acetilcolinesterase. Os anticolinesterásicos: edrofônio e ambenônio tem ação curta, é usado quando o individuo está com o tipo 1ª. E temos a neostigmina e a priridostigmina, são dois carbamatos de ação intermediária. A neostigmina vai interagir com o sítio transferindo o grupamento carbamil para o resíduo da serina e consequentemente o grupo carbamil vai ficar mais tempo, posteriormente esse carbamil é liberado e a enzima volta a ser ativa novamente, ali temos a ligação covalente que vai ficar um tempo e depois soltar, não é irreversível apesar de ser covalente. No sítio, nos temos um aminoácido, a serina que justamente a neostigmina e a piridostigmina vai se ligar transferindo o grupo carbamil para a hidroxila da serina presente no sítio da Acetilcolinesterase, consequentemente isso dificulta a degradação da Acetilcolina. CAI NA PROVA. Apesar de acontecer mais em adulto, crianças também podem ter miastenia grave. Adutos: 30 a 60 mg por via oral a cada seis horas, essa dose vai sendo ajustada de acordo com o resultado que está sendo produzido pelo paciente. A maioria dos adultos necessita de 60 a 120 mg a cada quatro a seis horas. Efeitos adversos: Se você inibe a Acetilcolinesterase aumenta a concentração de Acetilcolina, só que sabemos que não é só na musculatura que contém Acetilcolina, nós temos, coração, pulmão, sistema nervoso autônomo tanto simpático quanto parassimpático. Então, os efeitos adversos estão relacionados com o sistema nervoso central autônomo, por isso que ocorre cólicas abdominais, porque inibiu a Acetilcolinesterase lá no intestino, aumentou a concentração de Acetilcolina, a Acetilcolina se ligou o receptor M3, proteína G, fosfolipase C, liberação de IP3, liberação de cálcio, contração. Essa contração aumentada produz cólicas abdominais, porque aumentou a concentração de Acetilcolina no intestino. Aumento da salivação, as nossas glândulas salivares tem terminais colinérgicos do parassimpático, logo aumentando a Acetilcolina ativa, receptor M3, logo aumentando a ação no M3 aumenta a salivação. Então, esse individuo pode ficar babando, principalmente no inicio do tratamento. Aumento da secreção brônquica, lá nas glândulas brônquicas contêm receptores M3 também, o cálcio aumenta a secreção. Miose, musculatura circular esfincteriana contém receptores M3, sistema nervoso parassimpático, logo vai se ter uma maior contração e fechamento da pupila. Bradicardia, nesse caso é M2, proteína G abre diretamente um canal de potássio, o potássio saí, hiperpolariza, produz bradicardia. A tubocurarina é um relaxante neuromuscular, os antibióticos glicosídicos que são: estreptomicina, neomicina e outros, eles bloqueiam o receptor colinérgico muscular, bloqueando eles agravam os sintomas da miastenia grave.
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