Farmacologia - Imunossupressores

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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Imunossupressores – Aula 5 
Imunossupressores 
Tipos de imunidade 
 
Os imunossupressores atuam/modulam na imunidade 
adaptativa! 
Os anti TNF ficam numa interface entre anti 
inflamatório monoclonal e imunossupressor. Eles 
reduzem a resposta inflamatória, que pode ser 
provocada por mecanismo imune, auto imune. Já os 
imunossupressores reduzem a atividade/resposta 
imunológica. 
INATA 
• Barreiras epiteliais, fagócitos, céls. Dentríticas, 
sistema complemento, células NK. 
• É a primeira resposta imune após a invasão de um 
microrganismo e é uma resposta não específica. O 
organismo já tem mecanismos detectores para 
alguns tipos de moléculas que, uma vez que elas 
acessam o corpo, já existem respostas prontas para 
identificar e inativá-las. 
ADAPTATIVA 
 
• Resposta secundária específica a esse 
microrganismo ou essa proteína. 
• São sintetizadas/expandidas células com 
reconhecimento antigênico específico a esse 
antígeno invasor. Isso leva um tempo até as células 
serem ativas e, cerca de alguns dias, para de fato 
terem uma ação efetora. 
Etapas: 
1. Reconhecimento de antígeno: Células 
reconhecedoras de antígeno precisam apresentá-lo 
aos linfócitos naive TCD4 e TCD8. 
2. Linfócitos ativados começam a produzir citocinas, 
principalmente IL2. 
3. Liberação de IL2 e ligação deste a outros 
linfócitos estimula a expansão clonal, a 
diferenciação e a liberação desses linfócitos para 
os tecidos periféricos para exercer de fato a 
função efetora de cada uma das células. 
Então, além de criar as células de memória, vai facilitar 
o reconhecimento desse antígeno em uma pós-
infecção. Existem as células efetoras, que vão de fato 
ativar macrófagos e induzir linfócitos B a produzir 
anticorpos (matar diretamente as células infectadas). 
Tipos de transplante 
A resposta imune 
adaptativa funciona, 
na grande maioria das 
vezes perfeitamente, 
porém existem 
situações em que é 
preciso controlar esse 
efeito imune. 
• Doenças autoimunes: onde o corpo reconhece 
células e proteínas próprias como invasoras. Ex. 
artrite reumatóide, LES, psoríase. 
• Transplantes: onde há uma grande chance de o 
corpo reconhecer esse órgão transplantado como 
não sendo dele (um agente “invasor”). O MHC (?) 
quase sempre não é 100% compatível, a não ser que 
seja um gêmeo idêntico. 
• Autotransplante ou auto enxerto: em que a região 
de tecido do indivíduo é transplantada para outra 
região dele mesmo. A chance de rejeição é muito 
menor; 
 
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• Alo-enxerto ou alo-transplante: onde o material de 
um indivíduo é transplantado para outro indivíduo 
da mesma espécie; 
• Xenoenxerto ou xenotransplante: em que tecidos 
de uma espécie é transplantado para indivíduos de 
outra espécie. 
Importância dos linfócitos CD4 E CD8 
Imagem: ilustra um 
gráfico que demonstra 
a importância dos 
linfócitos TCD4 e 
TCD8 em uma resposta imune. Principalmente nesse 
exemplo do gráfico acima, tem uma resposta a rejeição 
de enxertos. 
• Eixo Y: taxa de sobrevivência dos enxertos. 
• Eixo X: tempo após o transplante. 
Linha preta: representa o grupo controle, ou seja, 
representa os enxertos que foram transplantados aos 
animais sem administrar nenhum fármaco/tratamento. 
Isso mostra que demorou aproximadamente 15 dias 
para que os enxertos tivessem rejeição total, quando 
não tratados com nada. 
❖ Anti-CD8: quando os animais foram tratados apenas 
com Anti-CD8, o comportamento de rejeição foi 
muito parecido, sem diferença estatística. 
❖ Anti-CD4: aumentou o tempo de sobrevivência dos 
enxertos, a rejeição foi mais retardada. 
❖ Anti-CD8 + anti-CD4: resposta de inibição do 
linfócito TANTO CD4 QUANDO CD8 → tempo de 
rejeição do transplante praticamente quadruplicou 
(passou de 15 pra 60), ou seja, a atividade dos 
linfócitos TCD4 E TCD8 em conjunto são 
fundamentais para resposta imune adaptativa. 
Resposta imune efetora 
Resposta efetora 
do sistema imune 
quando ele 
encontra o 
enxerto ou 
órgão/região que 
ele identifica 
como invasora. 
 
1. O antígeno foi apresentado ao linfócito T. 
2. O linfócito T se diferenciou. 
3. Liberou citocinas, 
4. Se diferenciou e chegou até o tecido. 
No tecido ele pode desempenhar diferentes funções: 
lise enzimática em células que fagocitaram proteínas 
próximas; aumentar a expressão do complexo de 
compatibilidade; pode ser citotóxico à célula/tecido em 
questão; pode funcionar como um alo-antígeno de MHC 
classe 1 ou classe 2 pra provocar danos a membrana; 
pode através do sistema complemento provocar lise a 
essa membrana e destruir esse tecido; ou seja, tem 
diferentes tipos de mecanismos efetores contra um 
órgão ou tecido identificado como invasor/não próprio. 
Imunossupressores 
São drogas que, por diversos mecanismos, inibem a 
resposta imune adaptativa, modificando o curso das 
doenças. 
Aplicação terapêutica 
• Transplantes de órgão e tecidos: renal, cardíaco, 
hepático e pancreático. 
• Doenças autoimunes: Artrite reumatóide, psoríase 
grave, uveíte, miastenia gravis, síndrome 
nefrótica e glomerulonefrite. 
Classes 
 
OBS.: Os antimetabólitos são antitumorais, porém, a 
azatioprina praticamente não é utilizado como anti-
tumoral. 
 
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Glicocorticoides (prednisolona); inibidores da 
calcineurina (ciclosporina, tracolimus); anti-
proliferativos (sitolimo); antimetabólitos (azatioprina, 
leflumide, metotrexato; ácido micofenólico); 
imunobiológicos - biofármacos (Muromonab-CD3, 
basilximabe e daclizumabe) 
Essas classes são divididas nessa forma porque por 
causa dos seus mecanismos: elas diminuem/impedem/ 
bloqueiam a ação/proliferação/ativação da resposta 
imune adaptativa. Cada classe dessa interfere em um 
fator, em um ponto daquela cascata de ativação e de 
efetividade do sistema imune adaptativo. 
• Inibidores da calcineurina: a calcineurina é uma 
proteína intracelular que estimula a liberação de 
IL-2, ou seja, se eu bloqueio uma proteína que é 
importante no processo de síntese da IL-2, e a 
IL-2 é a principal citocina que vai estimular a 
linfoproliferação, eu diminuo a produção de 
linfócitos, consequentemente diminuo a resposta 
imune adaptativa. 
• Antiproliferativo: O sirolimo inibe a 
linfoproliferação, não pela via da calcineurina, mas 
sim bloqueando outra via de linfoproliferação e 
também está relacionado ao IL-2. 
• Antimetabólitos: diminuem/impedem/modificam a 
produção de metabólitos importantes para a 
duplicação celular. No caso a Azatioprina, ela 
dificulta a produção de purinas. Se uma resposta 
imune precisa de alto índice de proliferação 
celular, ou seja, precisa de muito material para 
sintetizar novas células, se é reduzida a oferta de 
material, vão ser sintetizadas em menor 
quantidade. 
• Imunobiológicos: O anti-TNF também é um 
antibiológico; É um fármaco produzido a partir de 
proteínas que tem uma constituição similar ao 
anticorpo. São produzidos a partir de aminoácidos 
que constituem os anticorpos. 
1. Basiliximabe e Daclizumabe: Anti IL-2, ou seja, 
ela vai bloquear a ligação do IL-2 aos 
linfócitos. Dessa forma, existe uma menor 
ativação dos mesmos e, consequentemente, 
menor linfoproliferação; 
2. Monuromonab-CD3: é um anticorpo que se liga 
ao CD3, só que a sinalização do CD3, quando 
ativado, será uma via de destruição celular. 
Então o moromonab não irá impedir o linfócito 
de ser produzido ... ele estimula o linfócito a 
entrar em APOPTOSE diminuindo então a 
resposta imune. 
Antimetabólitos 
Azatioprina 
Foi a primeira droga imunossupressora 
utilizada para transplantes. O primeiro 
artigo mostrando a ação da Azatioprina 
foi em 1960. 
AZA é um pró-farmaco, uma droga que 
ainda não está farmacologicamente 
ativo, sendo necessária uma ação 
química, enzimáticaou não, que irá modificar a 
molécula para ela se transformar na substância ativa. 
Análogo da purina, que reage de forma não-enzimática 
com compostos sulfidrílicos, como a glutationa, 
formando 6-mercaptopurina. A Azatioprina é essa 
molécula superior, que sofre ação química, que cliva 
essa molécula nessa região convertendo-a na 
mercaptopurina (no fígado), o metabólito ativo da 
Azatioprina. 
Principais usos: transplante, artrite reumatóide, LES. 
Um artigo demostrou pela primeira vez a ação da 6-
Mercaptopurina que é o metabólito da Azatioprina. 
Esse estudo foi realizado em coelhos e mostra o 
transplante de enxertos. Foi transplantado uma pele de 
orelha de um coelho para outro. No paciente não 
tratado, 20 dias depois o coelho apresentou um 
aspecto de rejeição. O coelho transplantado e tratado, 
após 24 dias, apresentou aspecto melhor a nível de 
aceitação, aparentemente sem mecanismo de rejeição. 
Gráfico - curva dose 
resposta. Foram 
tratados animais com 
diferentes doses - 6 
mg, 10 mg/kg, 12mg /kg 
e observavam o tempo que esse enxerto demorava para 
ser rejeitado. O coelho controle mostrando que, 
aproximadamente, 8 dias após o transplante, 100% 
do enxerto estava rejeitado. Conforme a dose foi 
aumentado até 12 mg, o tempo para rejeição chegou a 
1 mês. Mostrando assim a efetividade do medicamento. 
 
 
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MECANISMO DE AÇÃO 
INIBIÇÃO DA PRODUÇÃO 
DE PURINAS 
Esquema para explicar a 
ação da Azatioprina, 
mostrando que ela 
interfere na atividade da 
enzima HPRT - 
hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase. Essa 
enzima apresenta a função de sintetizar, entre outras 
etapas, as PURINAS, ou seja, fornece para a célula 
uma informação - a adenina e a guanina - que ela precisa 
para formar seu novo material genético. 
 
O comprimido de Azatioprina é administrada; esse 
ativo sofre uma reação e se transforma no metabólito 
ativo Mercaptopurina, que funciona como um metabólito 
para a enzima HPRT (no sangue/órgão linfóide). Tal 
enzima converte a mercaptopurina em tioinosina 
monofosfato, que pode tomar 2 caminhos: (1) sofrer 
uma nova ação enzimática e funcionar como um inibidor 
da síntese de melasporinas ou (2) ser transformada em 
tioguanina de nucleotídeo e ser incorporada ao DNA de 
forma errônea, levando à apoptose. 
O linfócito que era para ser funcional (papel na 
resposta imune adaptativa), não irá funcionar. Muitas 
vezes nem chega a finalizar a divisão. 
FARMACOCINÉTICA 
É um fármaco muito bem absorvido por via oral, atinge 
a oxidação máxima em tempo de 1 a 2 horas; 
• O metabolismo é basicamente hepático provocado 
pela xantina oxidase (XO), que converte 
mercaptopurina em ácido tioúrico (6-TU). 
Uma interação medicamentosa importante é com o 
alopurinol (comum no tratamento de gota, reduz o ácido 
úrico) que é um inibidor de XO, substância que 
metaboliza a Azatioprina., Então se existe um fármaco 
que inibe a ação dessa enzima, irá inibir a 
metabolização do medicamento em questão. A 
consequência é o aumento da toxicidade, no caso da 
Azatioprina é uma toxicidade hepática. 
• A excreção ocorre por via renal; 
• Os principais efeitos adversos são supressão da 
medula óssea e hepatotoxicidade. A supressão da 
medula ocorre porque é uma região do corpo que 
ocorre muita síntese de DNA, produção 
hematopoiética grande. Dessa forma, essa 
supressão ocorre na maioria dos quimioterápicos. 
O uso combinado de azatioprina (antimetabólito) e 
prednisona (corticoide) foi a base de esquema 
imunossupressor entre 1960 e 1983. 
Necessário saber para a prova: ONDE ACONTECE, 
QUEM SÃO OS AUTORES, O QUE ELES PROVOCAM e 
QUAL A CONSEQUÊNCIA. 
Inibidores de calcineurina 
Esse medicamento irá promover a imunossupressão, sem 
negar ao linfócito o substrato essencial para a 
construção do mesmo. 
HISTÓRICO E DEFINIÇÕES 
• A ciclosporina veio como 
uma forma de revolucionar a 
imunossupressão clínica. 
Apesar de ter sido 
descoberta em 70, ela 
demorou 13 anos para ser 
aprovada, e quando foi 
aprovada substituiu o esquema básico de 
imunossupressão; 
• A imunossupressão de forma inadequada é 
responsável por um grande número de rejeições em 
enxertos e transplante. Então, deve-se controlar o 
nível de imunossupressão com exames de sangue, 
para garantir um número menor de rejeição; 
• A ciclosporina é polipeptídio cíclico. Os 
componentes das moléculas vão se repetindo ao 
longa da estrutura molecular. Ela foi isolada de 
fungos. 
 
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• O uso de Tacrolimus 
(FK506), um inibidor de 
calcineurina, que também é 
extraído de fungos, 
Streptomyces tsukabaensis. 
É um macrolídeo. Alguns 
antibióticos são macrolídeos; 
• Tacrolimus foi aprovado pelo FDA em 1994; 
• Tacrolimus é 100 vezes mais potente que a 
ciclosporina, ou seja, para atingir o mesmo efeito 
que a ciclosporina é necessário doses 
extremamente menores, porém também apresenta 
maior toxicidade. 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
Função da calcineurina: é a CaN. Essa substância em 
condições normais, ou seja, sem supressão, está no 
citoplasma do linfócito T. Uma vez que o LT recebe o 
sinal para se proliferar e produzir IL2, ela vai liberar 
mediadores intracelulares que vão se ativar na 
calcineurina. Uma vez ligados e com a presença do íon 
cálcio, formará um complexo cálcio e calcineurina 
ativada, que vai desfosforilar um fator de transcrição 
nuclear chamado NF-ATc. Na imagem, é possível ver o 
fósforo saindo dessa molécula. O NF-ATc 
desfosforilado consegue acessar o núcleo do linfócito, 
e sendo um fator de transcrição, ele vai estimular 
algumas regiões nucleares a serem lidas. O NF-ATc é 
um fator que estimula a transcrição do gene IL-2 que 
irá atuar na proliferação. 
❖ Inibição do CAN: se existe um bloqueio da 
formação do IL2 terá um bloqueio na proliferação; 
❖ Ciclosporina (CsA) e Tacrolimus: os 2 fármacos 
inibem a calcineurina, porém formando complexos 
diferentes; 
❖ Ciclosporina (CsA): quando entra no LT, se liga a 
uma imunifilina - ciclofilina (proteína do LT) e 
forma um complexo que bloqueia a ligação do cálcio 
a calcineurina. Se a calcineurina não é ativada, não 
fosforila o NF-ATc e não forma a IL2; 
❖ Tacrolimus: inibe a calcineurina ao se ligar à 
proteína FKBP, que é um ligante proteico que vai se 
complexar com o tacrolimus. Esse complexo 
formado irá inibir a ativação da calcinuerina. Sem 
a calcinuerina ativada, não terá desfosforilação do 
NF-ATc e não terá transcrição da IL2. 
Necessário saber para prova: Se eu perguntar o 
mecanismo de ação dos tacrolimus, vocês vão ter que 
me falar o local que as coisas acontecem, o que vai deixar 
de acontecer e qual a consequência final disso. Não basta 
vocês falaram que o tacrolimus se liga a proteína FKBP 
resultando na diminuição da produção de IL2. 
Imagem: Ciclosporina e 
tacrolimus. Complexo 
ciclosporina ciclofilina, e o 
complexo tacrolimus FKBP. 
Acontece a inativação da 
calcineurina e, com isso, não 
há ligação do cálcio. Se não 
liga cálcio, o NFAT não é 
ativado e não estimula a 
transcrição de IL2. 
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS 
• A absorção da ciclosporina e dos tacrolimus varia 
bastante de indivíduo para indivíduo. Pode variar de 
4-89% de pessoa para pessoa, sendo em média de 
20-25%. E é incompleta. 
• Cmáx de CsA e tacrolimus é alcançada em 1-4h e 
circula ligada a proteína plasmática, linfócitos e 
hemácias. 
• CsA e tacrolimus sofrem metabolização hepática 
(CYP3A), resultando em mais de 14 metabólitos. 
• Excreção hepática (biliar pelas fezes) e somente 
6% é excretado por via renal. 
MONITORAMENTO FARMACOCINÉTICO NA IMU NOSSU PRESSÃO 
Gráfico abaixo: variabilidade possível das 
concentrações de ciclosporina. Cada linha preta é um 
paciente. Grande variação da biodisponibilidade. A linha 
vermelha de baixo representao paciente que teve a 
 
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menor biodisponibilidade, 
e a linha vermelha de cima 
representa o paciente que 
teve a maior 
biodisponibilidade. A 
janela terapêutica é de 
150 até 400mg/ml, ou seja, tudo que for abaixo a 
chance de rejeição é maior, e tudo que for acima o 
impacto nefrotóxico é maior. 
INTERAÇÃO DE DROGAS 
• O clearance da CsA e tacrolimus é aumentado pela 
coadministração com indutores do CYP p450: 
Fenobarbitúricos, fenitoína ou rifampicina. 
Metabolização mais rápida. 
A ciclosporina e o tacrolimus são metabolizados pela 
CYP3E4. Quando esse fármaco é administrado com 
indutores enzimáticos, aumenta o clearance. Quando 
uma enzima é induzida a trabalhar mais por outros 
fármacos, o fármaco que é metabolizado por essa 
enzima vai ser metabolizado mais rapidamente, ou 
seja, vai ser eliminado mais rapidamente. 
• O clearance da CsA e tacrolimus é diminuído quando 
ele é administrado com inibidores do CYP p450: 
eritromicina ou cetoconazol. Quando 
coadministrado com inibidor enzimático, o clearance 
é diminuído. Então, aumenta a concentração 
plasmática e aumenta chance de o indivíduo ter 
um efeito tóxico. 
 
▪ Administrado com um indutor: 
❖ O indivíduo clinicamente pode ter rejeição; 
❖ Concentrações plasmáticas baixas; 
❖ É eliminado rapidamente. 
 
▪ Administrado com um inibidor: 
❖ Pode levar a uma toxidade, porque foi 
metabolizado mais lentamente. 
❖ O clearance é menor. 
Concentrações elevadas de CsA e tacrolimus durante 
os primeiros 30 dias reduz marcadamente a incidência 
de rejeição aguda; 
Para o ciclosporina: 
❖ Conc. < 150ng/mL → rejeição; 
❖ Conc. > 400ng/mL → toxicidade. 
Para o tacrolimus: 
❖ Conc. < 5ng/mL → rejeição; 
❖ Conc. > 15ng/mL → toxicidade. 
EFEITOS ADVERSOS 
▪ Nefrotoxicidade (tacrolimus > CsA); 
▪ Neurotoxicidade (tacrolimus > CsA); 
▪ Hipertensão; 
▪ Susceptibilidade a infecções oportunistas. 
 
Imagem: microscopia 
de varredura do 
glomérulo de um 
animal que não fez 
uso da ciclosporina, 
comparado a um que 
fez por 14 dias. O que se nota é que o glomérulo vai 
perdendo sua estrutura funcional o que dá a 
característica de nefrotoxicidade. 
NEFROTOXICIDADE REVERSÍVEL 
Nível de creatinina 
sérica é um 
importante marcador 
da função renal. No 
gráfico, o paciente começou a fazer uso da ciclosporina 
e 2 anos depois o nível de creatinina estava super alto. 
Depois que foi tirada a ciclosporina, o indivíduo voltou 
a níveis normais de creatinina. 
USO TERAPÊUTICO 
Rejeição aguda a transplantes sólidos: renal, 
cardíacos, hepáticos, pancreáticos e pulmonar. 
Doenças Auto-imunes: psoríase graves, uveíte, 
síndrome nefrótica, artrite reumatóide, 
glomerulonefrite, diabetes tipo 1. 
 
Imagem: pessoa 
com psoríase antes 
e depois do uso de 
inibidores da 
calcineurina. 
 
 
 
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Antiproliferativos 
Se parar para pensar, a azetioprina também é anti-
proliferativa, assim como os inibidores da calcineurina, 
porém, o mecanismo de antiproliferação do sirolimo é 
diferente. 
Sirolimo (Rapamicina) 
Aspectos gerais 
• Macrolídeo (anel cíclico 
grande, com diversos 
componentes) derivado do 
Streptomyces hygrospicus com 
estrutura similar ao 
tacrolimus; 
• Liga-se a uma imunofilina da família FK, mas não 
inibe a calcineurina; 
• Inibe a enzima mTOR, uma serina-treonina quinase 
(crítica para a transdução da sinalização da IL-
2). Os mecanismos conversam ente si, por isso é 
importante não confundir quanto aos mediadores, 
pois o final é comum, mas o meio não; 
• Inibe a proliferação e diferenciação dos linf. T; 
• Apresenta um sinergismo potente quando associado 
a outros imunossupressores: porque ele atua por via 
diferente, por exemplo, do inibidor da calcineurina, 
isso potencializa a imunossupressão. 
Para sinalizar a transcrição de um gene é preciso 
vários constituintes funcionantes, por isso não adianta 
a calcineurina fosforilar o NFAT, se a mTOR estiver 
inibida. 
MECANISMO DE AÇÃO 
mTOR é um sinalizador enzimático, 
uma quinase, que precisa estar 
atuante para que ocorra a 
transcrição do RNAm referente a 
produção de IL-2. 
O Sirulimo, quando se liga ao FKBP, a macromolécula 
criada não vai ter afinidade pela calcineurina, mas sim 
pela mTOR, inibindo-a. Essa inibição vai reduzir a 
transdução de sinalização de IL2. 
• FKBP + tacrolimus → gosta de calcineurina; 
• FKBP + sirulimo → não gosta de calcineurina. 
FARMACOCINÉTICA 
• Baixa absorção oral; 
• Metabolismo hepático pelo CYP450 3A4 (interação 
com drogas similar aos inibidores da calcineurina, 
pois interagem com a mesma enzima); 
• Meia vida longa (60 horas). 
U SO TERAPÊUTICO 
• Rejeição aguda a transplantes sólidos (renal e 
cardíaco principalmente, mas também pulmões e 
fígado); 
• Ação sinérgica com ciclosporina; 
A ação sinérgica se dá apenas com a ciclosporina, 
porque o Sirulimo vai competir pelo mesmo alvo, mesma 
enzima (FKBP) com o tacrolimus. Apesar do fato de que 
depois de formado o complexo eles irão agir em vias 
diferentes, eles vão competir inicialmente com a 
mesma enzima para formar seus complexos. 
• Sirolimo → FKBP -- mTOR --- IL-2: sinalização pós 
...... independe a sinalização do antígeno. É tardio, 
• Ciclosporina → Ciclifilina -- NFAT --- IL-2 
• Tacrolimus → FKBP -- NFAT ---- IL-2 
EFEITOS ADVERSOS 
A maioria dos efeitos correspondem à atividade 
antiproliferativa... 
▪ Trombocitopenia: redução da proliferação de 
plaquetas; 
▪ Leucopenia: redução de leucócitos em geral; 
▪ Hiperlipidemia (aumento de colesterol e 
triglicerídeos); 
▪ Disfunção gastrointestinal: diminui a renovação do 
epitélio do TGI, gerando diarreia; 
▪ Hepatotoxicidade: muito ligada ao metabólito que o 
Sirolimo gera; 
▪ Vantagem: apresenta baixa toxicidade renal. 
Nefrotoxicidade do sirolimo vs ciclosporina em 
pacientes com transplante renal: O nível de creatinina 
nas primeiras semanas foi praticamente a mesma. A 
partir da 10º semana tem uma inversão da creatinina 
desses pacientes. O sirolimo fez o órgão transplantado 
ser melhor aceito. A ciclosporina é mais nefrotóxica - 
depois de diminuir, o nível de creatina volta a subir. 
 
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Imagem: mostra alguns tipos de imunossupressores e o 
local do ciclo celular que eles atuam. Para uma célula 
se dividir/proliferar ela precisa passar por essas fases 
e depois seguir para a divisão propriamente dita, 
transformando-se em duas células. “Vocês vão 
encontrar alguns outros quando forem estudar...” “se o 
senhor não disse, não existe!” 
O importante aí é entender o porquê que uma classe, seja 
antiproliferativa ou antimetabólita, se encaixam como 
imunossupressores. 
Assim como tem o inibidor das purinas (azatioprina), 
também tem o inibidor das pirimidinas, inibidor da 
síntese de GMP... 
 
Esse esquema mostra o resumo de tudo que foi visto 
A sinalização bloqueada pelo complexo tacolimus + 
FKBP é a via de sinalização pós célula apresentadora 
de antígeno. A via de sinalização inibida pelo sirolimo 
+ FKBP é a via estimulada a partir a IL-2. 
Então, para um linfócito se proliferar ele pode receber 
diferentes estímulos, por exemplo, a apresentação de 
um antígeno por uma célula apresentadora de antígeno 
e a sinalização do IL-2. A célula apresentadora quando 
apresenta para o linfócito, o receptor ativado é o 
receptor T e as vias de sinalização ativadas são 
diferentes da do IL-2. Dentre as sinalizações pós 
apresentação tem a sinalização da calcineurina, uma 
fosfatase, que vai desfosforilar o fator de transcrição 
nuclear, NFAT. O NFAT ativado vai sinalizar, dentro do 
núcleo, para ativação da transcrição. 
Já a via do IL-2 independe da apresentação de 
antígenos, o que faz com que ela, provavelmente, seja 
ativadamais tardiamente, porque o antígeno já foi 
apresentado, os linfócitos já começaram a produzir 
IL-2 e o efeito cascata de IL-2 em novos linfócitos é 
sinalização através dos receptores de membrana, 
ativação da mTOR que vai estimular a linfoproliferação. 
OBS.: a maioria dos efeitos adversos dos 
imunossupressores são decorrentes de inibição de 
proliferação que não de células T. Então, esses 
fármacos não são seletivos a células T, o receptor 
usado pode ser encontrado em outras células. 
Imagem: mostra onde cada classe atua. Os 
antimetabólitos diretamente na etapa de expansão 
clonal e os ligantes de imunofilinas na ativação dos 
linfócitos, porque é fundamental a presença de IL-2. 
 
Imunobiológicos 
Muromonab-CD3, BasiliXimabe e DacliZumabe. 
Imunobiológicos são anticorpos que podem derivar-se 
de diferentes espécies. Então, pode ter os que são 
100% de humanos ou podem ser feitos de forma 
quimérica, mistura de camundongos com o humano. 
 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
Farmacologia – Imunossupressores – Aula 5 
• Anticorpos são macromoléculas que tem uma cadeia 
invariável e uma porção variável (círculo verde). 
• Quando um imunubiólogico é 100% de murinos → 
Omanab. Ex.: murobonab. 
• Quando é quimérico, ou seja, porção constante 
humana e porção variável de murino → -xi-. Ex.: 
rituximab. 
• Quando tem anticorpo murino com a região 
determinante de complementaridade, é chamado de 
anticorpo humanizado → -zu-. Ex.: natalizumab. 
• Quando é 100% humano → -u-. Ex.: adalimumab. 
Existem anticorpos que agem como: 
▪ Antagonista: vai se ligar ao receptor e vai impedir 
que o ligante acesse o sítio desse receptor, 
impedindo a sinalização intracelular. A maioria 
funciona assim, principalmente o Daclizumabe. 
▪ Sinalização: funciona como agonista, vai se ligar no 
alvo molecular e vai sinalizar o que precisa ser 
sinalizado. 
▪ Complemento dependente de citotoxicidade - CDC: 
funciona como uma ponte entre o receptor e o 
complemento. Uma vez que esse complexo é ativado, 
ativa a citotoxicidade, a lise celular. 
▪ Citotoxicidade mediada por anticorpo: vai se ligar 
às moléculas do complemento, porém a fração 
instável vai ficar exposta par ligação à célula T. 
Célula T + imunobiológico + complemento = lise 
celular. 
O muromonab–CD3 (OKT-3) é 
um anticorpo monoclonal 
100% murino dirigido contra o 
antígeno CD3 de células T 
humanas; 
Liga-se especificamente ao 
complexo CD3 na superfície do linfócito, levando a uma 
rápida remoção destas células a circulação. Quando o 
complexo CD3 é ativado, estimula-se a degradação 
dessa célula. Vai agir como um sinalizador, agonista. 
Utilizado principalmente para o tratamento da rejeição 
aguda a transplante (renal, cardíaco e hepático). 
Efetivo na rejeição aguda resistente a 
glicocorticoides. 
Existe uma grande combinação de imunossupressores 
para a rejeição de transplantes principalmente e que 
pode acontecer em determinados fármacos, como por 
exemplo, glicocorticóides. Devendo-se optar por outras 
alternativas para o tratamento. 
Com a introdução de uma macromolécula estranha no 
organismo, corre-se o risco de o próprio sistema imune 
reconhecer esse imunobiológico como estranho e 
desencadear uma outra resposta imune contra ele. Por 
isso, o grande desafio deles é reduzir as respostas 
imunes contra eles. 
O murobonabe tem uma característica interessante que 
é a de que aproximadamente 85% dos pacientes 
tratados com OKT-3 desenvolvem anticorpos humanos 
reativos anti-murino que, com o tempo, pode levar a 
taquifilaxia e neutralização do OKT-3. Assim, o 
próprio sistema imune encontra estratégias para 
neutralizar o anticorpo. Quanto mais extra-espécie 
for o anticorpo, maior a chance de o sistema imune 
querer combater. 
Os efeitos adversos mais comuns do OKT-3 incluem 
uma síndrome aguda clínica conhecida como Síndrome da 
Liberação de Citocinas (SLC). SLC, atribuída à 
liberação de citocinas pelos linfócitos T ativados. É 
caracterizada por sintomas semelhantes aos da gripe, 
incluindo febre, tremores, dor de cabeça, náusea, 
vômitos, artralgia, fraqueza muscular e mialgia. 
Imagem: possibilidades 
pós ligação do anti-CD3. 
Então, após se ligar ao 
receptor existem dois 
caminhos: (1) Sinalização 
efetiva do fármaco de 
morte celular e diminuição do número de células T 
efetoras ou (2) pode haver a modulação antigênica, em 
que o linfócito T desativa receptores CD3 e/ou ele 
internaliza esse complexo formado, sem sinalizar a 
morte linfocitária. Quanto maior o tempo, maior a 
chance do indivíduo se adaptar e desenvolver 
respostas ao imunobiológico. 
Basiliximab e Daclizumab 
• São anticorpos monoclonais 
dirigidos contra o receptor da 
IL-2 (CD25) de células T 
humanas; 
• Ambos funcionam como 
antagonistas se ligando ao 
receptor IL-2, impedindo que a 
 
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molécula se ligue e sinalize a produção de mais 
IL-2, divisão celular; 
• Basiliximab é um anticorpo quimérico com 
constituição proteica 25% murina e 75% humana; 
• Daclizumab é anticorpo humanizado com 
constituição proteica de 90% humana; 
• Ligam-se especificamente a porção alfa do 
complexo CD25, na superfície dos linfócitos 
ativados, bloqueado a sinalização da IL-2; 
• Administração por via intravenosa em quase 100% 
dos casos; 
Meia vida longa 
❖ Basiliximab → 7 dias 
❖ Daclizumab → 20 dias 
Pelo fato de o Basiliximab ter mais frações murinas e, 
por isso, o organismo montar meios para tirar esse 
anticorpo, sua meia vida se torna menor. 
U SO TE RA PÊUT ICO DOS IMUNO SSUP RESSO RES EM T RANSP LANTES 
 
Existem 3 fases do tratamento para transplantados: 
indução da imunossupressão, manutenção da 
imunossupressão e rejeição aguda. Das 3 fases, tanto 
os inibidores da calcineurina, quanto os antimetabólitos, 
os corticosteróides, os imunobiológicos, podem ser 
usadas para induzir a imunossupressão. Pós indução, 
não é comum a utilização de anticorpos para manter 
a imunossupressão pré-transplante. Prefere-se usar os 
outros. As doses de corticosteróides vão sendo 
decrescentes durante a imunossupressão até o 
momento do transplante. Depois do transplante, pode 
voltar a usar o imunobiológico ou manter os outros e 
adicionar novamente os corticóides. Isso é só para 
entender que todos eles podem ser combinados 
independente dos estágios. 
 
 
Revisão 
 Glicocorticoides: prednisolona; 
 Inibidores da calcineurina: ciclosporina, tacrolimus; 
 Anti-proliferativos: sirolimo; 
 Antimetabólitos: Azatioprina, leflunomide, 
Metotrexato, Ácido micofenólico; 
 Imunobiológicos (bifásicos) muromonab – CD3 
Basiliximabe e Daclizumabe. 
OBS.: Azatioprina é um pró-fármaco metabolizado no 
fígado.