Anti-inflamatórios esteroides

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Anti-inflamatórios esteroides- correção
Vocês acabaram de ter uma categoria que se chama anti-inflamatórios não-esteroides, agora nós vamos falar de uma categoria que se chama anti-inflamatórios esteroides. As adrenais produzem basicamente dois tipos de esteroides, a aldosterona que é um mineralocorticoide que atua sobre a homeostase hidroeletrolítica e o cortisol que é chamado de glicocorticoide porque atua principalmente sobre o metabolismo de carboidratos. Então, o cortisol, nosso hormônio endógeno, nosso esteroide endógeno, tem ação anti-inflamatória e essa ação anti-inflamatória é explorada terapêuticamente. Então o que a indústria farmacêutica fez ao longo dos anos foi mudar estruturalmente o cortisol para torná-lo mais potente como anti-inflamatório e além disso diminuir a potência mineralocorticoide do cortisol, porque embora ele seja chamado de glicocorticoide, ou seja, atua principalmente sobre o metabolismo de carboidratos, o cortisol faz retenção de fluidos e claro que isso é um efeito colateral importante porque diz respeito ao anti-inflamatório esteroide, então fazer retenção de fluido e fazer edema não é um efeito interessante do cortisol. Então, o que a indústria farmacêutica fez ao longo dos anos foi mudar a estrutura do cortisol para torná-lo um anti-inflamatório mais potente do que o cortisol com uma menor potência em reter fluido, ou seja, diminuir o efeito colateral, então isso que a gente diz de diminuir a potência de reter fluido, significa diminuir a potência mineralocorticoide do cortisol. Embora a aula seja chamada de corticosteroides, na verdade a gente vai falar de glicocorticoide, porque a aldosterona, é um outro corticosteroide, age sobre os mineralocorticoides, então essa aula é anti-inflamatório. Então, o cortisol é um esteroide que é produzido lá na adrenal, na zona fasciculada, na região cortical da adrenal e como eu disse, tem ação anti-inflamatória, e essa ação anti-inflamatória é explorada terapeuticamente. Então, se tratando de um esteroide, o cortisol e seus análogos, sintéticos ou semi-sintéticos,tem atuação em receptores citoplasmáticos, vocês estão lembrados que os esteroides são capazes de se difundir através da membrana plasmática, atua em um receptor citosólico, então basicamente a ação deles se faz através desses receptores citosólicos e aqui lembrando que o cortisol é o nosso principal esteroide endógeno que tem ação anti-inflamatória, se difunde através de membrana plasmática, atua em receptores citosólicos, nesses receptores citosólicos existem estrutura que estão ligadas que se chamam (ritchoq- proteínas??# nao sei escrever), quando o hormônio se liga a esse receptor, ocorre uma transformação estrutural e esse (de novo o nome que eu n sei escrever) é desacoplado e permite que o complexo hormônio-receptor seja capaz de atravessar a membrana nuclear e aí se liga em sítios específicos no DNA e determina a síntese de novas proteínas e quase sempre essa síntese de novas proteínas se trata de enzimas porque todas as ações do cortisol, dos glicocorticoides, se faz através da síntese de novas proteínas, proteínas que tem ação em diversos órgãos de acordo com o órgão com que atua. Então, aqui a gente vai falar deles hoje como um agente anti-inflamatório e vocês verão que eles fazem uma lista enorme de efeitos colaterais, muito mais efeitos colaterais do que os produzidos pelos não-esteroides que vocês acabaram de ver. E obviamente eles se tornam uma alternativa secundária em relação aos não-esteroides que vocês acabaram de ver, ou seja, somente quando se torna refratário o uso daqueles que vocês viram é que se utiliza eles, justamente porque eles fazem muitos efeitos colaterais que são relativamente severos e é uma lista enorme de efeitos colaterais. Para que vocês compreendam esses efeitos colaterais a gente vai falar dos efeitos deles nos diversos sistemas aí fica absolutamente fácil a compreensão dos efeitos colaterais, que são muitos. Então como a própria denominação indica, eles são chamados glicocorticoides porque eles atuam sobre o metabolismo de carboidratos e o saldo é aumentado em seguida, então o tratamento crônico quando o paciente tá tratando de doenças imunológicas são altas as doses, então o saldo desse paciente é de glicemia elevada, então, glicocorticoide faz hiperglicemia, porque faz gliconeogenese para o fígado e em parte faz glioneogenese porque ele faz proteólise e glicolise, então, ele supre o substrato para a gliconeogenese, então além de fazer proteólise e glicolise suprindo o substrato da gliconeogenese, ainda ocorre a diminuição da utilização periférica de glicose, o músculo esquelético utiliza menos glicose na presença de glicocorticoides então dessa forma o saldo é hiperglicemia, os glicocorticoides aumentam os níveis de glicemia , então o paciente com diabetes do tipo 2 sofre esse efeito colateral que deve ser levado em consideração, porque os níveis de glicemia de fato se elevam. Então aqui a gente já falou que os glicocorticoides fazem lipólise. A ação principal da lipólise se faz por receptores do tipo beta3, vocês estão lembrando que lá no tecido adiposo a atuação do sistema simpático no beta 3 faz lipólise, então o que os glicocorticoides fazem no sistema simpático se chama de efeito permissivo, isso significa que os glicocorticoides aumentam o número de receptores beta3, então eles são permissivos porque eles aumento a densidade, a quantidade de receptores do tipo beta3, dessa forma a lipólise torna-se aumentada. Além, disso eles induzem um efeito que se chama redistribuição de gordura, quando o paciente trata de doença imunológica em que as doses são altas e o tratamento duradouro, é muito característico que ela tenha uma face redonda que se chama face de lua, então, pensando: Se faz lipólise como é que vai ter gordura na face? Aí outra região também que acontece um adensamento de gorda é na região posterior da nuca, muito característico de paciente que faz tratamento de doença imunológica, então isso se chama se efeito de redistribuição. Então ele faz lipólise em determinadas segmentos mas aumenta a síntese de tecido adiposo nessas 2 regiões em particular, na região facial e na região da nuca. Mas por que isso? Porque eles não diminuem os níveis de insulina, e a insulina estimula a síntese de tecido adiposo e lá nesses tecidos acontece mais rápido, então é por isso que ocorre a quebra de lipídeos na maioria dos tecidos e ocorre síntese de tecido adiposo nessas 2 áreas em particular. Esse efeito colateral na face se chama face de lua e na região da nuca de lombo de búfalo. Então sobre o balanço hidroeletrolítico, o efeito colateral do cortisol é a retenção de fluidos, então vamos ver o que eles fazem no balanço hidroeletrolítico, e foi como eu disse que a indústria ao longo dos anos tentaram diminuir esses efeito colateral, então sobre o sódio, eles aumentam a retenção de sódio e quando se retém sódio, retém água, mas ele retém sódio porque eles atuam na bomba de sódio e potássio ATPase, não é esse o efeito da aldosterona? A aldosterona que é um mineralocorticoide puro, que age lá no tubo distal, na região cortical do ducto coletor, aumentando a atividade da bomba sódio potássio ATPase. (Explicação do esquema dos slides) Então, da mesma forma que age a aldosterona, age o cortisol, claro que ele é menos potente que a aldosterona, mas age nos mesmo receptores da aldosterona para ter essa ação de mineralocorticoide. Então, faz reabsorção de sódio, o sódio é reabsorvido e menos excretado na urina, quando o sódio é reabsorvido, a água é reabsorvida em paralelo, então isso leva a um efeito colateral que é o edema, a retenção de fluido. Sobre o potássio, quando a bomba é ativada, essas células principais fazem ajuste fino de sódio e potássio no organismo, quando a gente não precisa de potássio, o potássio vai ser secretado para a luz e vai ser excretado pela a urina. Quando for ao contrário, quando a gente precisar de potássio, ele vai ser reabsorvido aqui de volta. Então o que é que faz a ativação da bomba sódio e potássioATPase? Ela secreta potássio e como essas células fazem ajuste fino de potássio no organismo, esse potássio daqui vai ser secretado para a luz e vai ser excretado pela a urina (explicando slide). Então, vai fazer hipocalemia, ou seja, ela diminui os níveis de potássio no plasma, ou seja, os glicocorticoides fazem perda de potássio, quando fazem retenção de sódio fazem perda de potássio, hipocalemia, então fraqueza muscular vai ser um efeito colateral característico do uso de glicocorticoides, a falta de potássio leva, em parte, a fraqueza muscular. Sobre íons de hidrogênio, ali perto das células principais, junto do coletor cortical, existe uma outra população de células diferenciadas que são as células intercaladas do grupo alfa, essas células tem em sua membrana bombas chamadas de hidrogênio potássio ATPase. Então o que os glicorticoides fazem? Perda de potássio, e perda de potássio faz um mecanismo compensatório que é o aumento da atividade dessa bomba, essa bomba que vai trabalhar, vai gastar ATP para reabsorver potássio porque o potássio vai tá baixo, ai o que ela faz? Secreta hidrogênio e esse hidrogênio vai ser excretado na urina, porque os glicocorticoides fazem perca de hidrogênio e isso pode levar a alcalose metabólica. Então é, ganha de sódio, perca de potássio, perca de íons de hidrogênio. Perdas de íons cálcio, eles diminuem a reabsorção de cálcio, então um dos efeitos colaterais comum é a osteoporose, porque perda de cálcio faz desmineralização óssea. E claro, em crianças vai afetar o crescimento e nos adultos, osteoporose. Então resumindo, ganho de sódio, perda de potássio, perda de hidrogênio e perda de cálcio.
Obs: 30% dos usuários de glicocorticoides fazem hipertensão como efeito colateral.
Então, sobre o sistema cardiovascular, hipertensão em parte por causa da reabsorção do sódio, e em parte por conta daquela ação permissiva que eu chamei atenção em relação aos receptores beta3 acontecem também em receptores alfa1, então eles aumentam a densidade de receptores, não só do beta3 em tecido adiposo mas também de alfa1 nos vasos, então acontece vasoconstrição. Então, ao existe pelo menos 2 razões para que os glicocorticoides façam hipertensão: aumenta a densidade de receptores alfa1 que faz vasoconstrição e retém sódio. Além disso, ainda age no coração aumentando a força de contração cardíaca, mas os 2 fatos anteriores é que explicam o fato da hipertensão. Então, novamente me reportando ao tratamento de doença imunológica, cerca de 30% dos pacientes fazem hipertensão como efeito colateral, e isso é uma incidência alta. Aí claro que juntamente com a hipertensão vem as sequelas da hipertensão, que são: insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão craniana, mas a principal é insuficiência cardíaca congestiva. No músculo esquelético eu falei que faz hipocalemia e hipocalemia leva a fraqueza, faz proteólise também, então tanto a hipocalemia e a proteólise faz fraqueza muscular, então é um efeito colateral. Na sequência, miopatia, que também é um efeito colateral que pode acontecer com o uso de glicocorticoide. No sistema nervoso central, pacientes que fazer uso crônico de glicocorticoide podem apresentar sintomas que se assemelham a esquizofrenia. No início da aula eu falei pra vocês que são esteroides e que se tratam de esteroides agem em receptores citoplasmáticos, essa é a regra, mas lá no sistema nervoso central eles agem na fenda sináptica como se eles fossem neurotransmissores. Eles atuam em receptores na membrana citoplasmática, geralmente, mas no sistema nervoso central ação deles é como neurotransmissores nas sinapses, e isso explica os sintomas esquizófrenos, como efeito colateral. Os neurotransmissores clássicos são: a serotonina, por exemplo, a dopamina, a noradrenalina. 
Atuam sobre os elementos figurados do sangue, então agem a nível de eritrócito, age lá na medula óssea aumentando a formação de eritrócitos, e eles podem fazer hipóxia, eles reduzem o número de linfócitos, então além de serem anti-inflamatório eles são imunosupressores e parte da ação dos imunosupressores se faz pela diminuição de linfócitos. Então eles diminuem o número de linfócitos, basófilos, monócitos e eosinófilos e aumenta o número de leucócitos polimorfonucleares.
Então, finalmente a utilização deles se deve pela sua ação anti-inflamatória e imussupressores. 
Então vocês viram agora a pouco os inibidores que atuam aqui (explicando slides) O ácido araquidônico é precursor de prostaglandinas, dos leutienos e hidroperox, e esses são responsáveis pela regulação de fluidos e por resistência vascular.
Então, os glicocorticoides previnem a formação do ácido aracdônico, a partir dos fosfolipideos. (explicando isso da inibição nos slides) inibe a via das lipo e das ciclooxigenases.
Então, eles são potentes anti-inflamatórios, em parte, porque eles inibem a síntese de prostaglandinas. E são imussupressores porque inibem a síntese de percussivos. 
Então, a nível de monócitos e macrófagos inibe a síntese de ácido aracdônico, como eu mostrei a vocês, além disso inibe a síntese de interleucina 1-6-m-f-alfa. A nível de células endoteliais inibe a síntese de moléculas de adesão, essas moléculas de adesão servem para recrutamento de novos monócitos, Então diminuir a síntese dessas moléculas de adesão é uma ação anti-inflamatória.A nível de basófilo, estabilizam a membrana e com isso leucotrienos e histamina não são liberados. A nível de fibroblasto a mesma coisa daquela ação de diminuir o ácido aracdônico. A nível de linfócito além de diminuir sua síntese, também inibe a síntese daquelas interleucinas que são responsáveis pela resposta imunológica, interleucinas 1-2-3-m-f-alfa. Então eles são potentes anti-inflamatórios e potentes imunossupressores.
A hidrocortisona, é sinonímia de cortisol, e o cortisol é o nosso esteroide endógeno, nosso glicocorticoide endógeno, que é anti-inflamatório mas pouco potente. Explicando slide: Então de cima para baixo aconteceu um aumento da potência anti-inflamatória e diminuição da potência mineralocorticoide.ate a betametasona, mantem a estrutura do cortisol...fruticazona e midazolida, sao sinteticas (explicando os slides, mostrando os nomes e falando deles)
Então eles são utilizados por diversas vias, por via oral, por via tópica, porque mesmo quando eles são utilizados por via tópica eles alcançam concentrações séricas e podem induzir os efeitos colaterais que eu vou chamar atenção ali adiante. Também pode ser por: via inalatória quando se utiliza para o tratamento da asma, via intramuscular, via intravenosa e via intraarticular, quando necessário em algumas artrites, mas não é uma via comum de administração.
 (mostrando de novo os nomes dos slides e falando das características)
( mostrando uma tabela no slide e explicando ela ) obs: ela disse que os que apresentam 0 em reter sódio não é bem verdade, pois em tratamentos longos acontece essa retenção mas em menor escala em comparação ao que não apresentam 0 em reter sódio.
Então, eles são utilizados em doenças reumáticas e como eu tinha dito eles são de escolha secundária em relação aos não-esteroides, eles só são escolhidos quando há refratariedade aos anti-inflamatórios não-esteróides, são utilizados em doenças renais, especialmente quando essas doenças renais tem origem imunológica, e se utiliza por causa da sua ação imunossupressora, são utilizados também em doenças alérgicas, quer seja doença alérgica sistêmica, quer seja doença alérgica de pele, pelo mesmo motivo. Nasasma brônquica eles também são utilizados, mas NÃO fazem broncodilatação, mas eles são fundamentais no tratamento da asma. Então quem utiliza glicorticoide no tratamento da asma também vai usar um broncondilatador em paralelo, porque eles ao fazem broncodilatação, mas auxiliam no tratamento da asma diminuindo a quantidade utilizada de broncodilatador, e o broncodilatador faz tremor e taquicardia como efeito colateral, então a grande vantagem dos glicocorticoides é a ação anti-inflamatória deles, resulta em diminuição da dose do broncodilatador,então eles são associados porque eles tem ação anti-inflamatória e imunossupressora (dimuem a síntese de leucotrienos). NUNCA PENSEM QUE ELE TEM AÇÃO BRONCODILATADORA (ela enfatiza isso)
Doenças oculares de cunho inflamatório, se for de origem viral ou bacteriana nao é indicado, vão exacerbar o processo. Ja que sao imunossupressores.
Esses glicocorticoides são utilizados em psoríase, que é uma doença de pele, em doenças hepáticas quando tem origem imunológica, edema cerebral sarcoidose, muito específico isso, porque eles fazem retenção de fluido mas apresenta um aumento de cálcio e como o uso de glicocorticoide diminui o cálcio, então é utilizado, não é em todos os edemas cerebrais mas no de sarcoidose. Também são utilizados em trombocitopenia, uma doença imunológica, pela sua ação imunossupressora. Então realmente naquelas doenças de origem imunológicas eles são utilizados e em doenças de origem inflamatória. 
A insuficiência adrenal aguda é um efeito colateral dos glicocorticoides por causa do efeito de feedback que faz com que não haja produção de cortisol,e essa insuficiência acontece quando há uma interrupção abrupta da utilização de glicocorticoides, então não se retira glicocorticoide abruptamente, se diminui a dose, ou seja, se retira gradativamente, para se prevenir a insuficiência adrenal aguda. O princípio é: o hormônio elevado na circulação, vai suprimir o eixo hitotálamo-hipófise e o hormônio da hipófise que atua na adrenal é o ACTH então níveis elevados de glicocorticoides suprime ACTH, então quando se retira abruptamente a glândula adrenal não tá funcionando, então isso leva a insuficiência adrenal aguda. E a interrupção gradativa serve para que a glândula funcione gradativamente e assim previna a insuficiência. E quando ocorre insuficiência adrenal aguda os sintomas são desidratação, então o cortisol é importante para manter a volemia, então a falta dele ocorre desidratação, perda de sódio também, porque a gente viu que ele faz retenção de sódio, então na falta dele vai haver uma perda de sódio, que se chama hiponatremia. Outro sintoma é o potássio alto, porque a gente viu que com ele há hipocalemia, então com ele vai haver hipercalemia, e tanto hipocalemia quanto hipercalemia vai fazer fraqueza muscular, que pode ter repercussão na função cardíaca. Outros sintomas, também são fraqueza muscular, claro, letargia e hipotensão. Mas os principais efeitos colaterais são aqueles que acontecem no tratamento crônico, quando se utiliza o fármaco cronicamente, especialmente quando são doses elevados no tratamento de doenças imunológicas. 
Hipertensão também como eu já tinha dito que 30% dos usuários fazem hipertensão.
Hiperglicemia, isso é importante especialmente quando se trata de pacientes diabéticos.
Susceptibilidade a infecção, naturalmente porque eles são imunossupressores.
 E vocês viram que os não-esteróides não-seletivos podem fazer úlcera como efeito colateral, esse aqui pode fazer também porque ele diminui a síntese de prostaglandinas e é muito mais grave por conta da ação de imunossupressor.
Osteoporose pela questão do cálcio.
Miopatia por proteólise e hipocalemia.
Distúrbios de comportamento: sintomas de esquizofrenia.
Catarata como efeito colateral, risco baixo.
Retarda o crescimento pela diminuição do cálcio.
Redistribuição de gordura, aquilo eu falei da face de lua e no lombo de búfalo.
E eles podem aumentar a produção androgênica pela adrenal e com isso a ocorrência de acne, como efeito colateral.
Esses efeitos são mais visíveis em uso prolongado.
(mostrando slides)
Quando esses fármacos são utilizados em tratamento de asma, a inibição desse eixo hipotálamo-hipófise pode fazer como efeito colateral a insuficiência adrenal aguda. 
(mostrando os slides)
Afetam a reabsorção óssea, osteoporose. Causam efeitos modestos. Num adulto jovem nenhum problemas, mas numa mulher com osteoporose é preciso monitorar.
No metabolismo de carboidratos e lipídeos são evidenciados por hiperglicemia e redistribuição de gordura.
Proteolise responsável pelo estiramento da pele.
Disfonia, na administração inalatória, pelo edema na região das cordas vocais.
Candidíase oral pela ação imunossupressora.
A asma per si já retarda o crescimento em crianças então é difícil discernir se a dificuldade no crescimento se deve a asma ou ao fármaco.
(respondendo as questões nos slides)
1-proteólise, lipólise e gliconeogênese. Miopatias, hiperglicemia....
2-diminuição de calcio.
3- Ação Antiinflamatoria-inibição de fosfolipase A2 , que fazem inibição de derivados do AC. Araquidônico. E ação imunossupressor a pq inibe as interleucinas...
4- diminui a ação antiinflamatória e imunossupressora.
5- via inalatória. Mais segura para o uso crônico.