Mediadores químicos da inflamação

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-Mediadores da inflamação
	A resposta inflamatória é uma resposta fisiologicamente necessária, que acontece quando o organismo está exposto a diferentes estímulos nocivos, capaz de induzir a resposta inflamatória e pode ser tanto de natureza física (deformação da membrana), bem como substâncias químicas que podem desencadear essa resposta ou biológicas (vários micro-organismos podem produzir toxinas, substâncias que podem ser capazes de desencadear essa resposta).
	A resposta inflamatória é um conjunto de eventos muito bem coordenados, que tem como propósito único livrar o organismo daquele agente que tá provocando aquele estresse, aquele estímulo flogístico. Então ele vai envolver ativação do sistema complemento, envolvimento de várias células inflamatórias (neutrófilos, macrófagos, mastócitos) e liberação dos chamados mediadores químicos da inflamação, que são as primeiras substâncias que são liberadas perante esse estímulo e vão provocar a famosa tríplice reação de Lyons: dor, calor e rubor e mais recentemente foi introduzido também, a dor e perda de função. A resposta inflamatória é extremamente benéfica para o nosso organismo, desde que ela seja capaz de eliminar aquele agente nocivo. Quando o organismo é incapaz de fazer essa resolução, ou seja, de livrar o organismo daquele agente agressor, essa resposta inflamatória progride para outras fases da inflamação e ela vai ser chamada de processo de cronificação.
	A resposta inflamatória é caracterizada pelo período agudo, onde vai acontecer aumento da permeabilidade vascular, extravasamento de fluidos, saída de leucócitos em direção ao agente agressor e aí nesse momento, o organismo lança mão desses recursos imediatos, caracterizados principalmente por eventos vasculares, que é o aumento dessa permeabilidade vascular, permitindo saída, migração leucocitária e quando isso é resolvido, ocorre uma resolução, onde percebemos que esse estímulo esteve presente no nosso organismo. Então, diariamente, estamos sendo expostos a agentes capazes de desencadear uma resposta inflamatória, mas nosso organismo faz essa resolução. Quando essa resposta inflamatória está comprometida, ou seja, esse organismo não é capaz de fazer essa resolução, ele passa para um processo de cronificação, envolvendo outras células inflamatórias e comprometendo a função de órgãos e tecidos.
	Esses mediadores químicos que são liberados pelas células inflamatórias, sobretudo pelos neutrófilos (inicialmente), mastocitos presentes nos tecidos e outras células presentes na corrente circulatória, eles vão liberar mediadores químicos ou farmacológicos que vão ser representados pela histamina, bradicinina, derivados do ácido araquidônico, entre outros mediadores como a serotonina e a angiotensina. Esses mediadores químicos da inflamação agem sobre os vasos, promovendo aumento da permeabilidade vascular, aumenta a frenestração nas células endoteliais, permite extravasamento de fluidos do espaço intravascular para o espaço extravascular, formando edema. Esses mediadores químicos da inflamação também são agentes audogênicos, ou seja, que induz dor. Essa ação desses mediadores sobre nossos receptores que estão na periferia do nosso corpo, captam estímulos dolorosos e ai a sensação de dor. O rubor é decorrente da vasodilatação e aumento de aporte de sangue para aquele local. E o calor é também representado por um maior aporte de sangue naquele local. Além disso, esses mediadores também estão envolvidos na indução de febre, então normalmente a resposta inflamatória, a inflamação, está associada a dor e febre. Eles além de induzirem dor (substâncias audogências), também induzem febre (pirógenos endógenos).
	Dentro desses mediadores químicos da inflamação, a gente vai ter os derivados do ácido araquidônico, que são substâncias que vão ter importante participação no inicio e na manutenção da resposta inflamatória, no aparecimento da dor e da febre durante uma resposta inflamatória não resolvida. Dessa forma, esse efeito pirogênico é decorrente da capacidade dessas substâncias, que são liberadas a partir de pirógenos exógenos, representados por toxinas, substâncias que são produzidas por bactérias. Esses pirógenos exógenos, por sua vez, vão estimular os leucócitos e outras células inflamatórias que começam então a estimular a biossíntese que libera mediadores químicos da inflamação. Todos os mediadores químicos da inflamação são biossintetizados e liberados a partir do momento da chegada do estímulo, exceto a histamina que é armazenada em cânulos nos mastócitos ou nos enterócitos. Todos os outros são biossintetizados e liberados nas células a partir do momento que ela é estimulada. Eles são liberados e agem na própria célula que os produziu ou na sua síntese, então eles tem ação parácrina, diferente dos hormônios verdadeiros que agem à distância. E aí esses pirógenos endógenos apresentados aqui, principalmente pelas prostaglandinas, mas existem outras também que podem funcionar como pirógenos, mas as prostaglandinas são o principal deles, vão agir lá no nosso termostato, no hipotálamo, mas especificamente no nosso centro termorregulador, que funciona como um termostato, fazendo a sintonia fina da nossa temperatura, de modo que ela permaneça com 36ºC e essa temperatura é compatível com todas as reações bioquímicas necessárias. Na presença desses mediadores químicos da inflamação, então, eles fazem desajustes, provocando distúrbios nesse termostato, que deixa de ser capaz de ler e ajustar essa temperatura qnd nosso organismo é exposto a frio ou calor intenso. Esses pirógenos vão agir nos neurônios nociceptivos, diminuindo seu limiar de disparo, pq aí eles despolarizam mais rapidamente e levam até o SNC o estímulo da dor.
	O ácido araquidônico é um ácido graxo poliinsaturado, que possui 20 átomos de carbono e 4 duplas ligações, ele faz parte da nossa membrana biológica na forma de fosfolipídios de membrana, então, quando chegam estímulos capazes de desencadear uma resposta inflamatória, esse ácido araquidônico, que se encontrava sob a forma de fosfolipídio, ele é liberado dessa sua forma, deixa de ser um fosfolipídio e dessa forma, ele pode então ser metabolizado e dar origem a diferentes mediadores químicos de extrema importância no inicio da manutenção da resposta inflamatória. Como é liberado dessa membrana?? Com a chegada do estímulo, ocorre a ativação de uma enzima presente na membrana celular que é chamada de fosfolipase A2, que vai agir sobre os fosfolipídios de membrana, liberando ácido araquidônico. Uma vez liberado, não mais na forma de fosfolipídio de membrana, ele é submetido a várias vias metabólicas. Mas fisiologicamente até então as mais estudadas e que tem consequências fisiológicas importantes são as vias da: cicloxigenases e lipoxigenases, pq ambas as enzimas são isofóbicas.
	O acido araq. Qnd submetido a ação das cicloxigenases, ele vai dar origem a intermediários altamente instáveis que são os (PG G2, PG H2), praticamente todas as células do nosso tecido são capazes de produzir derivados de ácido araquidônico. E esses derivados instáveis, dependendo do tipo de células que estão, essas células vão produzir metabólitos subsequentes que são específicos para determinadas células, por exemplo, nas plaquetas, esses derivados instáveis são transformados num derivado mais instável que tem participação na resposta inflamatória que é chamado de tromboxano A2. E pq que nas outras células não é formado? Pq elas não possuem um enzima que agindo sobre esses intermediários dê origem ao tromboxano A2. Somente as plaquetas possui a enzima chamada tromboxano sintetase, que agindo sobre esses intermediários, vai dar origem ao tromboxano A2.
	O tromboxano A2 é um importante agregante plaquetário, ou seja, ele é extremamente importante no processo de coagulação sanguínea, ele contribui para a agregação plaquetária e obviamente para a formação do tampão que vai permitir o extravasamento de sangue e é um potente vasoconstrictor. Do outro lado, a gente vai ter outro produto metabólico, também provenientedesses mesmos derivados instáveis, mas agora que são produzidos por uma enzima agindo sobre esses intermediários que é denominada de prostaciclinas sintetase e que existe, sobretudo na membrana celular das células endoteliais. E aí, agindo sobre esses intermediários vai dar origem as prostaciclinas. As prostaciclinas, contrariamente ao tromboxano A2, vai ser um antiagregante plaquetário e um vasodilatador. Então, curiosamente, a gente observa que produtos de uma mesma via metabólica, dependendo da célula em questão, vai dar origem a compostos completamente antagônicos.
	As plaquetas e o endotélio do vaso são dos tipos de células que tem uma íntima relação. E essa ação contrária (um é agregante plaquetário o outro é antiagregante; um vasodilata e outro faz vasoconstrição), parece ser extremamente importante para manter o tônus da microvasculatura, um tônus ideal que seria o ajuste fino, onde ele é adequado para irrigação, oxigenação e nutrição dos tecidos. Já inúmeras outras células sob ação de isomerases vão dar origem a outras prostaglandinas, chamadas de prostaglandinas da série a, b, c, d... Essas letras estão relacionadas ao tipo de solvente que os pesquisadores utilizaram pra isolar e estudar essas substancias, enquanto que o índice 1,2,3,4.. é o número de duplas ligações. 
	O ácido araquidônico só vai dar origem a derivados com uma ou duas duplas ligações.
	Essas prostaglandinas de maior envolvimento no processo inflamatório são, sobretudo as prostaglandinas da série E 1 e 2 e da série F. Essas prostaglandinas vão ser pró-inflamatórias, pirogênicas e augogênicas, contribuindo para o desencadeamento da resposta inflamatória, o aparecimento de rubor e elevação da temperatura corporal.
	Já quando o ácido araquidônico é submetido a ação das lipoxigenases, ele vai dar origem também a intermediários instáveis, só que de curtíssima meia vida no organismo, sendo rapidamente metabolizados aos chamados leucotrienos, que são produzidos pelos leucócitos. A gente vai ter tipos de leucotrienos: Leucotrienos a, leucotrienos b, leucotrienos c e leucotrienos d.
O leucotrieno c e o d são potentes broncoconstritores e estão bastante envolvidos em distúrbios do trato respiratório, estão relacionados com broncoconstrição, por exemplo, a asma brônquica. Então o Lpc e o lpd era o que antigamente se conhecia como substância de reação lenta da anafilaxia, então, o antichoque anafilático está envolvido na biossíntese de liberação maciça desses leucotrienos e são eles juntamente com outros mediadores, mas eles tem um efeito preponderante no desencadeamento da broncoconstricção que juntamente com a síncope, ou seja, a queda brusca da pressão arterial, caracteriza o que a gente chama de choque anafilático. Os outros também tem uma ação broncoconstrictora, mas essa ação é extramente significante nesses dois tipos aqui (acho que ela apontou no slide). O leucotrieno D é um subproduto do C e o B é um subproduto do A e o leucotrieno B, por exemplo, é um potente agente quimiotático (APROXIMADAMENTE EM 21:23 MIN DO ÁUDIO), ou seja, que atrai leucócitos em direção ao estimulo que provocou a resposta inflamatória.
	Existe uma via da metabolização de ac araquidônico que é aquela catalisada pela ciclooxigenases que vai servir como importante alvo farmacológico para várias substâncias classificadas como anti-inflamatórios, então, drogas que são capazes de inibir a produção desses compostos, elas vão reduzir a resposta inflamatória. Então, as ciclooxigenases vão ser subdivididas em isoformas também.
	O ácido araquidônico presente nos fosfolipídios de membrana, sofrendo a ação da fosfolipase A2, promovendo a liberação do ac araquidônico propriamente dito, submetida a duas vias e dando origem aos chamados prostanóides, que são todos os derivados da via das ciclooxigenases e, de modo geral, os produtos derivados das lipooxigenases e das cicloxigenases em conjunto são denominados de eicosanoides.
	As prostaglandinas estão envolvidas com as cólicas menstruais, sendo agentes que tem potente ação na musculatura lisa uterina. Algumas substâncias são capazes de reduzir a produção de prostaglandinas, sendo utilizadas para o tratamento da cólica menstrual.
	Existe a COX 1 e a COX 2. Normalmente o nosso organismo produz derivado do ácido araquidônico, mas não necessariamente para atender a uma resposta inflamatória, ele produz pq eles são importantes juntamente com outras substâncias produzidas endogenamente para manutenção da nossa homeostase, independente de inflamação ou não, vamos ter produção de derivados de ac araquidônico que vão ter participação em várias funções fisiológicas.
	A COX 1 está envolvida no metabolismo do ac araquidônico, que vai dar origem aos eicosanoides fisiologicamente necessários para atender a nossa demanda fisiológica de participação na manutenção da nossa homeostase. Então a COX 1 é uma enzima constitutiva.
	A COX 2 é uma enzima que diferente da COX 1 não vai existir em todas as células, existe apenas em algumas células pontuais, que produzem Cox 2, como por ex algumas células do tecido renal. Essa isoforma (Cox 2) vão ter a sua expressão gênica aumentada durante a resposta inflamatória, como se houvesse uma super expressão. Como ela não é encontrada em todos os nossos tecidos, ela é a forma indutiva da Cox 2, pq tem sua ação induzida pelo processo inflamatório, a simples presença do processo inflamatório já é um estimulo para expressão gênica.
	A resposta inflamatória é benéfica se fizer a resolução, mas se ela persistir, ela vai liberar citocinas, radicais livres e vão começar a lesionar as células normais. Então, se ela não tem essa retroalimentação e essa capacidade de fazer a resolução, ela vai ser desvantajosa para o nosso organismo. Então, todas as prostaglandinas produzidas a partir da ação da Cox 2 sobre o ácido araquidônico ela é dita Pro-inflamatória, ela vai mediar a produção de AC araquidônico, que vai induzir inflamação e como eles são pirógenos, vai induzir febre e como são augogenicos, vão produzir a dor.
	As funções fisiológicas desses derivados são variadas, vários tecidos vão utilizar esses derivados para exercer uma série de funções. As plaquetas vão produzir o tromboxano a2, que é um agregante plaquetário, que obviamente durante as reações envolvidas na coagulação sanguínea, não se tem apenas agregação plaquetária, tem os fatores de coagulação. Então eles não são anticoagulantes, eles apenas vão contribuir para que a coagulação sanguínea ocorra. 
	As prostaglandinas da série 2 e as prostaciclinas são potentes vasodilatadores e sendo vasodilatadores elas vão contribuir para o aumento da permeabilidade vascular, extravasamento de fluidos e migração leucocitária, mas essa migração não é tão simples, envolve uma série de eventos para fazer a marginação e migração leucocitária.
Já as prostaglandinas da série S ??? e o tromboxano a2 são vasoconstrictoras. Então, esses efeitos são importantes para o tônus e para o aumento de aporte sanguíneo, oxigenação e nutrição tecidual.
Já as prostaglandinas da série PG F2, leucotrienos C e P ?? (APROXIMADAMENTE EM 32:00 MIN) e o tromboxano a2 são broncoconstrictores, dificultando a passagem de ar para as vias aéreas e contribuindo para os distúrbios que envolvem o aparelho respiratório, sobretudo a asma.
Já as prostaglandinas da série PG E2 e prostaciclinas são broncodilatadoras, então, pq elas não são usadas no tratamento da asma? Pq apesar de serem potentes broncodilatadores, a sua ação é extremamente rápida.
Os derivados do ac araquidônico representados pelas prostaglandinas da série E e as prostaciclinas são extremamente importantes para manter o fluxo sanguíneo renal. Alias, é um dos tecidos que mais sofre impacto quando ocorre interferência na produção desses mediadores químicos.
Essas prostaglandinas são vasodilatadoras e se contrapõem a ação de substâncias vasoconstrictoras como a noradrenalina, angiotensina. 
Drogas que vão inibir a ação dessa substância (prostaglandinas) vão ter importante impacto no tecido renal. Outra função importanteé a indução da contração uterina, tanto as prostaglandinas da série E (1 ou 2), qnt as prostaciclinas da série PgF2Alfa, são potentes utetrópicos. Ou seja, induz contração uterina, tanto é que esses compostos vão ter uso terapêutico em função dessa potente ação sob a musculatura uterina. Diferente da ocitocina cuja sensibilidade do útero vai aumentando ao longo da gestação, no caso das prostaglandinas, essa sensibilidade existe durante todos os estágios da gestação, então tem mulheres que usam clandestinamente para induzir aborto no sexto ou sétimo mês. Terapeuticamente ela é utilizada mais com restrita orientação médica, são inibidores de febre, que é um evento fisiológico também de sinalização de que algo não está bem no nosso organismo, é uma resposta fisiológica importante; promovem hiperaugesia, ou potencialização dos mediadores da dor, elas vão agir lá nas terminações, diminui limiar de disparo, a célula nervosa despolariza mais rapidamente e carreia esse estímulo muito mais rapidamente do que numa situação em que essa concentração é basal.
	Já tá bem comprovado cientificamente que alterações tanto para mais quanto para menos na biossíntese e liberação desses compostos está associada com várias situações fisiopatológicas. A deficiência de prostaglandinas está envolvida com doenças como a aterosclerose, isquemia cardíaca e das extremidades. Então, a deficiência de produção dessas substâncias vai ta muito associada com esse tipo de doença ou de patologia, onde a irrigação e o aporte de sangue estão prejudicados. O excesso nessa produção também vai estar associado a condições fisiopatológicas, é o caso da artrite reumatoide do processo inflamatório crônico, onde se observa um excesso de produção de prostaglandinas pelas células inflamatórias de modo geral. Então, distúrbios na produção basal de derivados do ac araquidônico pode ter consequências fisiopatológicas, tanto se for para mais quanto se for par menos.
	Os derivados do ac araquidônico exercem seus efeitos fisiológicos e ou farmacológicos através da interação com receptores de membrana. Esses receptores que interagem com os derivados do ac araquidônico são receptores de membrana acoplados a proteína G, que está presente na membrana das células e toda série de prostaglandina, todos aqueles derivados, têm receptores específicos. E quando interagem com receptores, eles ativam toda a cascata de reação bioquímica que vai terminar, no caso dos derivados do acido araquidônico, na produção de segundos mensageiros, o IP3 e o DAG, e além disso o AMPc, que estão envolvidos na ativação dos receptores relacionados a ativação por derivados do ac araquidônico.
	Outro uso é no aborto terapêutico, especificamente nas prostaglandinas da série PGF2 E PGE12? Essas prostaglandinas são utilizadas muito isoladamente, mas também são associadas com outras substâncias também, só até o primeiro trimestre da gravidez e sob orientação médica.
	Outra aplicação terapêutica dos derivados do ac araquidônico é a utilização das prostaglandinas e das prostaciclinas para manter do canal arterial do feto aberto, pq ao nascimento esse conduto é fechado. Algumas crianças nascem com doenças, algumas cardiopatias e para que essa cirurgia seja feita logo após ao nascimento é preciso manter aberto esse canal e por isso utiliza essas prostaglandinas, pq elas são vasodilatadoras.
	As prostaglandinas da série E2 são importantíssimas para manter a integridade da mucosa gástrica, pq todos sabem que a integridade da mucosa gástrica é mantida no equilíbrio entre agentes de agressão e de proteção. Se eu tiro o de proteção, o de agressão vai persistir. As prostaglandinas naturalmente produzidas no nosso organismo vão agir nas nossas células parietais, que são células que produzem ácido clorídrico, elas agem nos receptores presentes nessas células e diminuem a produção de ácido clorídrico, além de estimular a produção do segundo fator de proteção, promovem a vasodilatação. Alguma situação onde essas prostaglandinas são reduzidas, eu vou ter consequências em termos de integridade da mucosa gástrica, pq uma vez reduzida a sua ação no estomago, vai tirar a ação de um importante fator de proteção, expondo a mucosa gástrica à agressão constantemente.
	O quarto uso terapêutico é para evitar a agregação plaquetária, as prostaciclinas que são produzidas pelas células endoteliais vão ter um efeito melhor do que o da própria heparina na circulação extra corpórea. Pode ainda ser utilizada para o tratamento da impotência masculina. Então se essa impotência masculina não está relacionada com distúrbios cardiovasculares, ai ela age nessa impotência, pq ela vai injetar diretamente no corpo cavernoso, provocando uma vasodilatação, um aporte de sangue, pq o órgão genital masculino precisa de sangue.
	Os inibidores dos derivados do ac araquidônico, que são os antagonistas dos leucotrienos vão também ter efeitos terapêuticos. Na asma brônquica, medicamentos que são capazes de inibir a ação broncoconstrictora dos leucotrienos, são utilizados para promover a broncodilatação.
	Diferente da histamina e semelhante ao que a gente viu com o ac araquidônico, a bradicinina e as ciclinas correlatas também são produzidas no nosso organismo e a medida que o estímulo flogístico chega, ela é produzida.
	A bradicinina e as ciclinas correlatas também são produzidas ou biossintetizadas à medida que acontece os estímulos flogisticos, da mesma forma que estímulos que são capazes de desencadear a libração de derivados do ac araquidônico, da histamina, também podem provocar a liberação de bradicinina e ciclinas correlatas. Então todos esses eventos aqui são capaz de acionar reações proteolíticas. 
	Esses mediadores químicos da inflamação, a bradicinina e as ciclinas correlatas são produtos derivados de reações de proteólise, ou seja, de quebra de proteínas que dão origem a proteínas menores que são chamadas de peptídeos.
	A bradicinina e a calidina são substâncias augogênicas, mas que não é capaz de induzir febre como as anteriormente faladas, mas ela continua sendo uma substância augogenica, onde esse efeito é potencializado na presença de derivados do acido araquidônico, como as prostaglandinas. Então é duas coisas promovendo dor, uma potencializando o efeito da outra.
	A bradicinina, a calidina e outras cininas também tem efeito vasodilatador, só que diferente do que a gente viu com os derivados do ac araquidônico, é um efeito indireto. A bradicinina age nas células endoteliais e induz essas células a biossintetizarem e liberaremm subst vasodilatadoras, no caso as prostaciclinas e o oxido nítrico. É capaz de aumentar a permeabilidade vascular, podendo facilitar a formação de edema, facilitar a migração leucocitária e contribuir para o inicio da reação inflamatória. Também são capazes de induzir síntese das prostaglandinas que sob as células endoteliais induzem a produção de prostaciclinas que vão promover um efeito vasodilatador.
	Sistema calicreina-cininogênio-cinina-endógena (do inglês, “sistema kkk”). Existe tanto no plasma, na corrente circulatória, como nos tecidos, uma enzima que se encontra sob uma ação forminativa, chamada de pre-calicreina plasmática e pre-calicreina tecidual. Essas enzimas vão ser ativadas juntamente com a chegada do estimulo flogístico ou estímulo inflamatório; e por sua vez, vão ativar os chamados ativadores dessa enzima. O principal ativador dessa enzima é o fator 12 da coagulação sanguínea.
	Uma vez que a pré-calicreína plasmática é ativada, vai ativar a enzima que passa a ser chamda de calicreina plasmática ou tecidual. 
A calicreina plasmática vai agir num substrato que é chamado de ciminogênio de alto peso molecular, ou seja, é uma grande proteína produzida no fígado, de alto peso molecular em comparação a uma outra globulina produzida no fígado, mas de peso molecular menor. Então o substrato da bradicina é o ciminogênio de alto peso molecular e o substrato para formar a calicreina é o ciminogênio de baixo peso molecular.
A calicreina plasmática agindo sobre o ciminogêniode alto peso molecular, e a tecidual agindo sobre o ciminogenio de baixo molecular, vão catalisar uma reação de proteólise. Essa grande proteína vai ser clivada em proteínas menores, gerando como produto no plasma a bradicinina e nos tecidos a calidina. A calidina pode ser convertida a bradicina. Essa conversão se da através da ativação de uma enzima chamada aminopeptidase, que vai retirar o resíduo da calidina e transformá-lo em bradicinina. Ambas, bradicinina e calidina são metabolizadas a fragmentos menos ativos denominados de metabolitos da bradicinina e da calidina menos ativos, através da ação de cininases, que são enzimas que também vão existir sob isoformas.
A bradicinina é a principal cininina presente no nosso organismo.
A cininase 2 é a ECA (Enzima conversora de angiotensina), que é envolvida em duas vias metabólicas.
A angiotensina 1 é transformada em angiotensina 2, sob a ação da ECA. A Angiotensina 2 é um potente vasoconstrictor. Essa mesma enzima vai pegar a bradicinina e outras enzimas e vai produzir fragmentos menos ativos.
Os inibidores da ECA contribuem para redução do vasoconstrictor e para uma metabolização mais lenta de um vasodilatador. O efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA tem a participação além de outros mecanismos aqui, diminuindo a metabolização da bradicinina.
	A bradicinina tem uma participação importante no efeito anti-hipertensivo de drogas que são capazes de interferir na ECA.
	A bradicinina tem 9 aminoácidos, enquanto que a calidina tem 10. A conversão da calidina em bradicinina se dá através da ação da aminopeptidase nesse segmento aqui, retirando o aminoácido lisina. A calidina é igual à bradicinina tirando esse segmento. Então a calidina é chamada também de lisyl-bradicinina, que é a bradicinina acrescida de lisyl. Tanto a calidina quanto a bradicinina e seus metabólitos exercem seus efeitos fisiológicos e farmacológicos e também tem interação com receptores.
	A bradicinina vai interagir com dois tipos de receptores: B1 E B2, isso vai diferencia-los dos receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2. A bradicinina tem uma atividade muito maior nos receptores de b2, esses receptores são o que existem normalmente nas nossas células e é através da interação com esses receptores que a bradicinina desencadeia seus efeitos fisiológicos. Esse receptor B2 é do tipo constitutivo. O receptor B1, como a COX 2, é do tipo indutivo.
	A bradicinina tem uma afinidade muito maior para o B2 do que para o B1. Já a calidina não faz diferença entre B1 E B2. Como os anteriores, também agem com receptores de membrana acoplados a proteína G, também ativam segundos mensageiros (Ip3 e o dag), só que o outro era o ampc, e nesse caso aqui é o cálcio. Também ativam fosfolipase A2.
	A estimulação dos receptores do tipo B2 está muito relacionado a dor aguda. Enquanto que a dor da inflamação crônica está relacionada com a ativação dos receptores do tipo B1, que é o tipo indutivo.
	Uma das células inflamatórias que mais aumenta a expressão gênica do B1, ou do receptor do tipo indutivo, são os macrófagos. Uma vez ativado, esse receptor b1 nos macrófagos, ocorre a liberação de interleucina 1 e de fator de necrose tumoral. Ocorre retroalimentação positiva e negativa de acordo com as necessidades.
	Os indivíduos que são hipertensos e tomam inibidores da ECA, tem seus níveis de bradicinina normalmente.. Quem toma o capitropil desenvolve uma tosse chata, que esta relacionada com o efeito broncoconstrictor da bradicinina. Ai a maioria dos quimicos dão anti-histaminicos que não é bom para o idoso, pq vai deixar ele mais sonolento. Aí o melhor é tirar o capitropil e da o enalapril, que bloqueia diretamente o receptor da angiotensina 2.
	A bradicinina tem uma outra função no sistema reprodutor masculino, sendo capaz de aumentar a espermatogênese e a mobilidade dos espermatozoides.
	Os usos terapêuticos da bradicinina e das ciclinas correlatas. A bradicinina é usada para administração concomitante com quimioterápicos, pois ao ser administrada com esse medicamento, ela aumenta a permeabilidade dos vasos cerebrais e aí esse medicamento pode passar a barreira hematoencefálica. Ela vai facilitar essa penetração através da barrerira hematoencefálica. A utilização para infertilidade masculina é restrita para indivíduos que tenham uma diminuição na produção de espermatozoides e aí ela induziria um aumento da produção desses espermatozoides e auxiliaria na motilidade, facilitando a fecundação.
	Outra possibilidade é naqueles quadros onde ocorre um aumento na produção de bradicinina e aí vai usar um inibidor da enzima que vai fazer a proteólise. Casos: pancreatite aguda, onde o pâncreas produz uma quantidade exagerada de bradicinina. Tanto que esses indivíduos vão ficar impotentes. É utilizado também para evitar edema cerebral.
	Antagonistas das cininas agem nos seus receptores, impedindo que as mesmas os estimulem. Usa na hipotensão, choque séptico, broncoconstrição, alivio da dor, antiinflamatório.