Anti-hipertensivo

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QUINTA-FEIRA
Anti-hipertensivo consiste em 7 categorias de fármacos, mas iremos ver duas já que são usadas no ICC. São duas categorias de fármacos que tem os mesmos efeitos farmacológicos que envolve o Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Revisando o SRAA é aquele que envolve o fígado que produz angiotensinogênio; envolve o rim que produz e secreta renina na corrente circulatória, que quebra o angiotensinogênio em angiotensina I, passando pelo pulmão, sofre ação da ECA. Então a ECA converte angiotensina I a angiotensina II.
 Angiotensina II atua através dois receptores (AT1 e AT2). Os receptores AT1 estão nos vasos e, são eles responsáveis pela vasoconstricção produzido pela angiotensina; estão presentes no túbulo proximal, a angiotensina reabsorve sódio no túbulo proximal, isso acontece através do receptor AT1.
A angiotensina age no sistema simpático lá no núcleo do através trato solitário através receptor, age no núcleo supraóptico e paraventricular, que produzem ADH, também através da AT1. A angiotensina é também um potente fator de crescimento, então naquela hipertrofia cardíaca que mostrei tanto na sistólica, tanto na concêntrica como na excêntrica tem a participação da angiotensina que é um potente fator de crescimento. A angiotensina ela faz hipertrofia miocárdica ou proliferação, especialmente, nos rins, prolifera as células mesangiais. No miocárdio normalmente não prolifera, pois hipertrofia. Mas quando ela faz proliferação ou hipertrofia ela produz matriz extracelular, colágeno tipo IV. É a grande produção de colágeno que é responsável pela hipertrofia do miocárdio no caso ICC. Tudo isso acontece através da ativação do receptor AT1. Qual a manobra terapêutica? Inibir a ECA ou inibir receptores AT1, são essas duas manobras terapêuticas. Qual a necessidade de um antagonista AT1 se vai inibir a conversão da angiotensina já poderia resolver? Os protocolos experimentais com os humanos que os dois juntos são os mais eficazes no tratamento do que um e outro sozinho, então já tem médicos que prescrevem um antagonista de AT1 e IECA, pois inibir só a ECA não basta já que tem outra via de síntese de angiotensina, pois existe renina no tecido e enzima conversora no tecido, então cada tecido é capaz de sintetizar sua própria angiotensina, coração sozinho produz, o cérebro sozinho produz, o rim produz e mais recentemente tem se mostrado que o tecido adiposo produz. Então, partes das complicações das síndromes metabólicas acontecem porque o tecido adiposo é capaz de produz angiotensina como também aldosterona. Todos os dois são pro-oxidativos.
O que uma dieta rica em Na faz com o SRAA, ativa ou suprimi? Suprimi. 
E qual sinal fisiológico que faz com que seja ativado? Na baixo e volume baixo, hiponatremia e hipovolemia, respectivamente. 
Então dieta rica em Na suprimi o SRAA, mas dieta rica faz com que o coração e os rins e tecido adiposo produza angiotensina, então, a renina está baixa na circulação, mas o coração e os rins produzem angiotensina. E a angiotensina produzida nos rins faz retenção de fluido, hipertensão. Os dois juntos são mais eficazes, reduzem as doses e efeitos colaterais que podem produzir.
Então um IECA é eficaz por reduzirem a pressão arterial em parte por que aumentam bradicinina, que é vasodilatadora. Então os inibidores da ECA é uma forma de aumentar a bradicinina e pode contribuir para ação anti-hipertensiva desses fármacos. No entanto a bradicinina aumentada lá no pulmão vai fazer tosse como efeito colateral. Inibidores de ECA faz tosse com efeito colateral, é tosse seca ou produtiva. Mas nem sempre fazem tosse com efeito colateral. Bradicinina em parte é responsável por ação anti-hipertensiva e em parte por um efeito colateral principal dos inibidores da ECA. 
IECA:
Aumenta bradicinina que é vasodilatadora;
Previne a hipertrofia compensatória – modelagem cardíaca que acontece na progressão da ICC (Angiotensina é um fator de crescimento);
Previne os inibidores de conversora ou antagonista dos receptores AT1;
Inibe a aldosterona e consequentemente inibi a retenção de líquidos e Na.
Melhora e hemodinâmica renal e previne a proliferação das células mesangiais e retarda insuficiência renal crônica (nenhum outro anti-hipertensivo é eficaz em retardar a proliferação IRC, como os IECA e Antagonista AT1). 
Isso significa que não basta diminuir os níveis pressóricos, todos os anti-hipertensivos diminuem os níveis pressóricos, mas esses (IECA e antagonista AT1) tem efeitos diferenciados por isso são uteis no retardo a IRC. 
IMPORTANTE: os antagonistas do receptor AT1 não aumentam bradicinina.
Porque são eficazes em retardar a DRC? A proteinúria é uma forma de acompanhar a DRC. Então lá na arteríola eferente existe mais receptores AT1 do que na arteríola aferente. Quando a angiotensina aumenta a resistência renal, ela aumenta predominantemente a resistência no segmento eferente que vai aumentar a pressão capilar glomerular, os capilares vão apresentar-se com pressão aumentada que vai fazer proteinúria aumentada, então isso é um efeito Hemodinâmico. 
Inibir a angiotensina ou pelo IECA ou AT1, vai diminuir essa PCG (pressão capilar glomerular). Normalmente agente não deixa passar proteína, e aquilo que passa normalmente metaboliza a degradação da proteína é irrisório em condições normais. Por que a PCG está aumentada em paciente renal crônico? Porque ele vai perdendo massa renal, imagina que os glomérulos vão parando de funcionar a massa renal remanescente é hiperfiltrante. Por que a massa renal remanescente é hiperfiltrante? Porque tem SRAA ativado. Imagine um doador vivo, o rim contralateral vai filtrar praticamente pelos dois e por um determinado tempo o rim assume 75% da função renal inicial, ou seja, o rim remanescente faz hiperfiltração. Por que hiperfiltra? Porque a PCG está aumentada. No caso das perdas progressivas dos nefróns (Glomérulos) acontece isso também, porque a massa renal remanescente vai hiperfiltrar e o SRAA vai está ali contribuindo para isso, com o efeito hemodinâmico. Diminuir a resistência eferente é uma forma de diminuir a pressão no capilar glomerular e diminuir proteinúria, então o efeito hemodinâmico não acontece com qualquer anti-hipertensivo acontecem com essas duas categorias por conta disso e por que esses receptores AT1 predominam na arteríola eferente. A outra razão é que angiotensina atua em células mesangiais, aquelas células no tofo capilar, as células mesangiais se comportam como musculo liso porque tem quitina e miosina nas mesmas quantidades do musculo liso e são altamente reativos a hormônio vasoconstritor, então quando a angiotensina atua nesta s células mesangiais elas proliferam dependendo do estagio ou hipertrofiam dependendo do estágio da DRC. Resumindo: células mesangiais produzindo ME = Proteinúria aumentada. Então inibir a proliferação das células mesangiais é uma forma uma forma de preservar estrutura renal na doença renal.
Um dos quadros da DRC é a trombonesclerose focal que se caracteriza exatamente por cicatrizes que invade o glomérulo. Então inibir a ME das células mesangiais que é produzida e invade a área de filtração, inibir a proliferação das células mesangiais é uma forma eficaz de preservar estrutura do glomérulo. 
Outra razão é a hemodinâmica, o fato de ter receptores AT1 lá arteríola eferente a outra é ação nas células mesangiais. E a terceira razão é os podócitos, esses são a terceira barreira da filtração. A substancia para ser filtrada passa pelo o endotélio que é fenestrado, passa membrana basal e passa podócito. Quando a angiotensina aumentada aí nesses podócitos faz inflamação, faz estresse oxidativo aumentado. Inibir angiotensina é uma forma de diminuir inflamação, diminuir estresse oxidativo e diminuir proteinúria preservar a estrutura dos podócitos. 
Previne hipertrofia e proliferação de células mesangiais, as duas categorias fazem isso, diminuem síntese de ME e preserva a composição da membrana basal dos capilares glomerulares. Lá nos podócitos diminuem os peroxitos e mantem a nefrinaaderida nos podócitos. 
Quem são esses fármacos:
IECA, são três grupos:
Sulfidrilas: captopril (primeiro IECA lançado, ele ainda é utilizado, é um dos mais baratos). 
Dicarboxilicos (são largamente utilizados) enalapril, lisinopril, benazepril, ramipril, cilazapril
Fosforosos: fosinopril
Antagonista AT1 são duas categorias:
Competitivos: losartan(1º antagonista da AT1, sintetizado em 1988)
Não competitivos (têm as vantagens do tipo de ligação que eles fazem com os receptores, mesmo angiotensina elevada não os desloca dos receptores). Essa é a diferença desse um do outro. Eles também têm vantagens em termos de meia vida. O losartan tem meia vida curta e a meia vida desses mais novos tem 12 horas assim eles são usados em doses únicas diárias, isso serve para irbesartan e telmisartan. 
OBS: losartam meia vida de 4 hs e tem metabolitos ativos, e quando ele está sozinho normalmente é duas utilizações. E quando se trata de usos crônico é bom uma meia vida mais longa. 
O captropil e lisonopril é fármacos ativos, os demais precisam passar nos fígado para torna-se ativos, o que se chama atenção desses fármacos é que eles sofrem interferência da presença de alimentos, de uma forma geral, eles são utilizados duas horas antes das refeições por que presença de alimentos diminuem a absorção, isso vala para o enalapril e ramipril. 
Captropil tem meia vida curta, então se ele está sozinho faz mais de duas ou três administrações diárias. Os demais IECA tem 11 a 12 horas de meia vida, normalmente são utilizados em doses únicas diárias.
O losartan tem meia vida de 6h, telmisartan meia vida de 24hs. Losartan duas 2h dele rigorosamnte, mas seus metabolitos têm meia vida de 6 a 9h. Losartam sozinho mais de uma adiministração.
Enquanto, candesartan e telmisartan uma única administração diária. Se tiver captropil mais losartan, vai ser um comprimido de cada.
Eles são uteis para tratamento Hipertensão (desde hipertensão do nível leve), na ICC (se dar preferencias eles, diminui a resistência vascular periférica, diminui o trabalho cardíaco e ainda estabiliza o quadro hipertrofia cardíaca, após infarto miocárdico; quando ocorre arteriosclerose, risco de isquemia cardíaca eles previnem tanto a angina quando ao infarto do miocárdio. Quando o diabético está fazendo nicnúrina é um sinal que ele vai desenvolver nefropatia diabética, então já se justifica o uso de IECA e antagonista AT1, ele nem precisa estar hipertenso, é uma forma de prevenir a IRC, porque eles são os melhores para retardar a doença renal crônica. 
Efeitos colaterais hipotensão, hipotensão ortostática, tosse só com IECA. Hipercalemia acontece com as duas categorias IECA e antagonista AT1 (não tem aldosterona, excreção de potássio está diminuída e podem se elevar e aí está a interação medicamentosa com os poupadores de potássio, é importante monitorar o nível de potássio). São bons para retardar a DRC, mas podem causar a IRA quando ocorre estenose renal (Fluxo sanguíneo renal diminuído). Quando SRAA é ativado nesta situação ela está protegendo função renal, a tendência é que em determinado tempo ele mantenha a filtração glomerular (FG), porque angiotensina está agindo predominantemente aqui e está fazendo vasoconstricção, aumenta PCG e aumenta a Filtração Glomerular, embora o fluxo sanguíneo esteja diminuído a FG vai ser mantida e por que o sistema está ativo. Entra IECA e aí diminui PCG, FG, e diminuição do fluxo sanguíneo renal vai está de fato acompanhada de diminuição da FG. Diminuição FG nesta circunstância leva IRA, pois podem precipitar a IRA quando o Fluxo sanguíneo renal está comprometido. A hipovolemia, estenose é outra situação. 
 Potencialmente teratogênico inclusive no 2º e 3º trimestre, não se justifica a utilização desses fármacos durante a gravidez. Metildopa é seguro durante a gravidez e hidralazina, são os mais indicados.
Reação alérgica é erupção cutânea mais comum com os que apresentam grupamento sulfidrilas, lá aonde está o captropil. 
Essa proteinúria é de natureza alérgica, angioedema e neutropenia também. Decorrente de reação imunológica. Hepatotoxidade decorrente dos metabolitos. 
A hipertensão do tipo leve (140 a 159 para sistólica e 90 a99 para diastólica), normalmente, é tratada com uma única categoria de fármaco (monoterapia). 
Utiliza-se dentro dessas categorias uma categoria para tratar a hipertensão. Existe um logaritmo para determinar exatamente hipertensão que não seria uma eventual falsa hipertensão. 
É considerada hipertensão do tipo moderada quando a sistólica apresenta 160 a179 e a diastólica entre 100-109, normalmente aumenta a dose ou associa fármacos, mas normalmente não se faz uma única categoria de fármaco no tratamento hipertensão moderada. 
É considerada estágio 3 da hipertensão, hipertensão grave quando os níveis pressóricos da sistólica apresenta superior a 180 e quando a diastólica está superior a 110, esses níveis pressóricos são considerados urgentes, precisa ser diminuído dentro de 24 horas, significa dizer que os níveis pressóricos devem ser imediatamente diminuídos. 
Se chama hipertensão sistólica isolada, quando a pressão sistólica apresenta-se superior a 140 e a diastólica apresenta inferior a 90. Por que hipertensão precisa ser tratada? Porque ela faz consequências. Níveis pressóricos aumentados levam a consequências severas e graves assim ICC é uma delas, DRC é uma outra, hipertensão intracraniana também pode acontecer, AVC também pode acontecer. 
Então as categorias de anti-hipertensivo que existe atualmente são Diuréticos, simpaticolíticos da ação central, Antagonistas alfa1-adrenérgicos, Betabloqueadores, Antagonistas de canais de cálcio, IECA e ARAT1, acrescenta-se ainda o Inibidor da renina (Renina aquela enzima que é secretada pelos rins que deflagra a ativação do SRAA, e é umfármaco que se chama alisquireno (Inibidor de renina) que se mostra mais eficazes dentro dessa categoria). O segundo diz respeito a proteção da função renal. Tem também os vasodilatadores diretos.
Dentro de todas as categorias de fármacos, duas delas não são utilizadas para tratar a hipertensão do tipo leve, são os antagonistas alfa1-adrenérgicos e vasodilatadores diretos. Significa dizer que para tratar hipertensão do tipo leve pode se utilizar um diurético ou Simpaticolíticos de ação central ou beta-bloqueadores ou antagonistas de canais de Ca. Não se justifica o uso dessas categorias porque são normalmente associadas a diuréticos porque elas fazem retenção de fluidos como efeito colateral. O que eu disse do diurético porque ele sozinho pode ser usado no tratamento da hipertensão do tipo leve, ele está associado a outras categorias de fármacos anti-hipertensivo para somar efeitos, pq algumas categorias de anti-hipertensivos fazem retenção de fluidos. Temos categorias que podem fazer retenção de fluidos os simpaticolíticos da ação central podem fazer quando o individuo é idoso, antagonista Alfa-1adrenérgicos não se justifica a utilização dele sozinho, é por isso que não é utilizado para tratar hipertensão de tipo leve. Antagonistas do canal de Ca também podem fazer retenção de fluido. E os vasodilatadores diretos. Essas são as categorias que quase sempre estão associados a diuréticos.
Essa e essa categoria (ela aponto no slide, não sei quais) faz hipotensão ortostática severa. Tem hipotensão ortostática e retenção de fluidos, justifica o fato deles não ser adequados para hipertensão. 
Antagonista do Canal de Ca 
Os canais de Ca são aqueles do tipo L. Estão presentes na musculatura lisa dos vasos e eles estão presentes no coração também. Os protótipos deles são esses três: NIFEDIPINA (dihidropiridina), VERAPAMIL (fenilalquilamina), DILTIAZEM (benzotiazepina). São de grupos químicos distintos, a nifedipina é de dihidropiridina, ou seja, atuam preferencialmente nos vasos. Verapamil e diltiazem atuam preferencialmente no coração. Os que atuam preferencialmente nos vasos são antagonistas do canal de Ca e são utilizados para tratar hipertensão. Esses dois fármacos que atuam no coração, são preferencialmenteutilizados para tratar arritmias. 
Quem age em vasos são uteis para tratar hipertensão que é útil também para tratar angina. Angina acontece por vasoconstricção das coronarianas ou fluxo coronariano inadequado. Como eles atuam em vasos, vão fazer vasodilatação coronariana.
Dentre esses todos, o Bepridil é similar do diltiazem e os demais são poucos derivados de dipiridinico. Qual um fármaco bom para tratar a hipertensão? Que tenha duração ação de 24 horas como é o caso de difenipina? Por isso foram sintetizados esses outros que tem longa duração de ação, então a difenipina é utilizado para tratar angina, é aquele comprimido sublingual, angina é uma dor precordial e é uma dor cardíaca. Então para tratar a angina é preferencialmente com nifedipina, por que é um fármaco que tem inicio de ação muito rápida e dura pouco, por isso a Nifedipina não é melhor para tratar hipertensão, por isso foram sintetizados fármacos que tem longa duração de ação são melhores para tratar hipertensão. Antagonista de canal de Ca faz retenção de fluido, esses que tem duração de ação mais longa eles não fazem retenção de fluido porque ocorre ajuste dos barorreceptores, então eles são melhores do que a nifedipina, não somente por causa longa duração de ação, mas porque eles têm menos efeitos colaterais. 
Dois fármacos surgiram depois e por isso são chamados de antagonista dos canais de Ca de segunda duração (manidipina e benidipina). 
Então essa tabela resumem os efeitos farmacológicos daqueles três protótipos. Que de alguma forma esses efeitos farmacológico são validos para os demais, ou seja, os demais tipos piridinico. Então aqui prestando a atenção para a nifedipina que está no meio, que é dipiridinico, então o nó sinoatrial. Então niferipina não deprimi o nodo sinoatrial, pelo contrario pode fazer taquicardia em reflexa. Por que? Pela ativação do simpático. Quem manda no simpático fazer taquicardíaca reflexa? Vai ser pela via dos barorreceptores, núcleo que faz a regulação da PA e o principal é o núcleo do trato solitário, faz ativação reflexa. O simpático ativado faz taquicardia reflexa. Então isso é uma das causas da morbidade da niferipina. Então ativação do simpático, na sequencia vem o SRAA. Simpático ativado o SRAA é ativado, o ADH é ativado na sequencia, o aparelho justa glomerular lá no rim tem receptores beta, se o simpático é ativado, ativam os receptores beta na parede da justa glomerular e secreta renina e o SRAA é ativado. No núcleo do trato solitário o ADH é sintetizado. Então a niferipina faz taquicardíaca reflexa. Como não age no coração, não atua na condução do nodo atriventricular, não altera ECG, não diminuem a contratilidade cardíaca, mas fazem vasodilatação periférica e isso é útil pata tratar a hipertensão e faz vasodilatação coronariana que também é útil para tratar angina.
Por que niferipina faz retenção de fluido? Porque ativa o SRAA e ativa ADH
Por que os de longa duração não fazem? Porque ocorre ajuste dos barorreceptores, então um dos primeiros lançados de longa duração foi Amlodipina, e é um fármaco que não faz retenção de fluido diferente com as características da niferipina faz.
Farmacocinética: a niferipina quando é administrado por via sublingual, tem inicio de ação é 3 min. e aí é utilizada para angina, a meia vida é muito baixa, inferior a 4 horas. Quando administrada por via oral tem inicio de ação rápida em 20 min, mas tem uma meia vida que é baixa por isso que não é interessante. Existe niferipina que encapsulada, é a Niferipina retard, isso leva a meia vida para 7 horas, mas isso ainda não é suficiente, porque ela precisaria de mais de duas doses diárias. Amlodipina é um dos primeiros, que tem meia vida de 36 horas, que tem duração de ação até 24 horas, Aqueles de segunda geração que é manidipina e benidipina, também tem meia vida longa e duração de ação de 24 horas, então, um fármaco de uso diário e repetido. Esses fármacos de longa duração levam a ajuste de barorreceptores, então a ocorrência de taquicardia reflexa é rara, assim como a ocorrência de retenção de fluido devido ao ajuste dos barorreceptores. Então eles são uteis não apenas para tratar hipertensão, mas também nas doenças cardiovasculares. Os antagonistas dos canais de Ca são uteis para tratar a angina, uteis para tratar arritmias, especialmente, Diltiazem. Na cardiopatia hipertrófica e ICC eles estabilizam o quadro de hipertrofia além de diminuir o trabalho cardíaco, claro por que eles diminuem a resistência vascular periférica. A síndrome de Reynaud caracteriza-se pela presença de placas ateromatosas nos membros inferiores, os efeitos vasodilatadores deles melhoram a perfusão dos membros inferiores. A síndrome de Reynaud é conhecida como deficiência arterial periférica e são uteis após hemorragia dos vasos cerebrais, nos procedimentos cirúrgicos.
Quando se trata do uso de anti-hipertensivo eles são escolhidos conforme suas propriedades, ou seja, representam boa escolha. Quando se trata de pacientes asmáticos que são seguros, os beta-bloqueadores, são fármacos que não são seguros, mesmo os beta-bloqueadores seletivos não são seguros em pacientes asmáticos porque podem fazer broncoconstrição, os antagonistas dos canais de Ca, pelo contrario, não que ele não seja broncodilatadores, mas foram conjuntados para tratar a asma, claro que bloquear canais de Ca do tipo L na musculatura lisa poderia fazer broncodilatação, eles são seguros para tratar hipertenso asmático. Eles são também são escolhas adequadas quando tratar hipertensos que tem dislipidemias. Ca é responsável em parte pela formação das placas ateromatosas, então inibir canais de Ca do tipo L é uma forma de diminuir a formação de placas ateromatosas. Eles são seguros quando se trata de pacientes diabético porque eles sofrem metabolismo hepático, porque chegam aos rins na forma inativa. Se existir a chance do paciente fazer nefropatia diabética, eles não são os melhores, pois não vão diminuir a progressão da DRC, então são bons por que são seguros, mas se houver nefropatia diabética eles não representam melhor escolha e isso também vale para insuficiência renal. Se a função renal estiver em rápido declínio, obviamente o paciente vai se beneficiar mais daqueles que preservam a função renal.
Então os efeitos colaterais também estão resumidos numa tabela: Hipotensão ortostática faz por que diminuem a resistência vascular periférica, por que os anti-hipertensivos fazem de forma geral; bradicardia não, por que, pelo contrário, taquicardia reflexa é o que a nifedipina pode fazer, os de longa duração muito menos, taquicardia reflexa. Cefaleia acontece devido a vasodilatação cerebral, na nifedipina é muito característica, aqueles de longa duração já que ocorrem ajuste de barorreceptores, causam menos cefaleia o que se relata é que ocorrem tolerância a esse efeito colateral, ao longo do tempo e depois de algumas semanas de tratamento já não ocorre mais cefaleia. Rubor fácil, devido a vasodilatação cerebral; reação alérgica, a nefidipina faz; edema, retenção de fluido, SRAA; diminuem cálcio na musculatura lisa gastrointestinal e pode fazer constipação como efeito colateral. Podem atuar na medula diminuído a produção de leucócito fazendo leucopenia. 
Nifedipina, fármaco de morbidade elevada, trata hipertensão sim, os níveis pressóricos vão diminuir, mas vai acontecer taquicardia reflexa e isso pode levar a risco de IAM se o paciente já tiver as complicações, o que é isso? Induz morbidade elevada, mas baixa os níveis pressóricos. Retém fluido, mas os níveis pressóricos vão diminuir. Não é só os antagonistas que fazem, os vasodilatadores e outras categorias também fazem (retenção de fluido!!). Quando acontece usa-se diuréticos, por isso que são associados a diurético. O efeito é diminuir pressão. No caso, especifico, da nifedipina. Se tiver área infartada corre o risco de ampliar essa área infartada por que causa da taquicardíaca reflexa. 
Nifedipina, vida curta, pode fazer mais de uma administração, mas se tiver outro anti-hipertensivo em paralelo só faz umaúnica de nifedipina. Dar preferência da nifedipina para tratar angina porque quando se desenvolve a dor, se utiliza o efeito imediato. Tratamento crônico dar preferencia o de longa duração, cloripidina um dos mais utilizados, a Nigodipina de carpina é também utilizada, e recentemente também raniditina.
 Vasodilatadores diretos.
Os vasodilatadores diretos não é útil para tratar a hipertensão. Nitroprussiato de Sódio é o mais potente de todos anti-hipertensivos, quando ele é metabolizado ele libera oxido nítrico, que é um metabolito ativo do Nitroprussiato de Sódio e o oxido de nítrico faz vasodilatação, e quando ele é metabolizado também libera o grupamento cianeto que é responsável pelos efeitos colaterais que se observa. Tem uma farmacocinética que não se ajusta para uso oral, portanto, não tem uso crônico, é um fármaco de emergência para tratar a crise hipertensiva. Então, por que ele é muito potente? Porque o oxido nítrico age em arteríolas e vênulas, fazendo vasodilatação. É um fármaco que pode ser útil na ICC e essas duas frases diz respeito da ICC (slide). Nessa situação primeira a função do ventrículo esquerda normal, (essa frase diz respeito a ICC) ou seja, quando não acontece ICC ocorre retorno venoso reduzido. Por quê? Porque a complacência venosa aumentada diminui o retorno venoso, e a diminuição do retorno venoso causa diminuição do débito cardíaco (DC). Quando a função ventricular esquerda está comprometida, aí sim sofreu ação de ICC, o efeito que predomina é no segmento arteriolar e reduz a pós- carga e aí o DC não é diminuído. O que agente viu na ICC? Não deve diminuir o DC. E o Nitroprussiato, quando se tratar de paciente com ICC não diminui o DC, então, ele pode e é utilizado na ICC. Por quê? A função ventricular esquerda comprometida prevalece uma redução na pós-carga e o DC não é diminuído. 
Pré-carga é determinada pelo retorno venoso e pós-carga é determinada pela resistência na aorta, na artéria. Então com a pós-carga aumentada o DC diminuiria. Então, quando não ocorre comprometimento de função ventricular prevalece diminuição da pré-carga, prevalece a diminuição do retorno venoso e causa complacência venosa aumentada. Retorno venoso diminuído -> DC diminuído. Quando a função ventricular esquerda está diminuída, ou seja, na ICC quem vai prevalecer é o efeito arterial e o DC não irá vencer a nessa situação. 
Quando se trata de função ventricular esquerda normal. Diminuição do consumo de O2 é uma forma de preservar a estrutura cardíaca. O que acontece aqui nesta situação, função cardíaca preservada. Então, (Nitroprussiato) é administrada por infusão continua, então precisa de bomba de infusão contínua, o inicio de ação muito rápida e duração de ação também muito curta, dura 3 min. após o final da infusão. Cianeto se transforma em tiocianato que é secretado pelos rins, então será completamente secretado pelo rim, desse modo na DRC pode haver elevação de tiocianato. Então, na DRA requer ajuste de dose para evitar a toxicidade produzida pelo tiocianato. 
OBS: Na ICC o que prevalece é a diminuição da pós-carga, que é uma vantagem, pois diminuir a pós-carga é uma forma de não diminuir o DC. O DC não pode ser diminuído em paciente com ICC 
Vai existir um pico hipertensivo em paciente que não tem ICC, e o paciente com ICC pode está no quadro com hipertensão severa e ele pode precisar de um anti-hipertensivo agressivo e o utilizado é o nitroprussiato, ou seja, é um fármaco utilizado com segurança na ICC a mensagem é essa, Por quê? Porque não diminui DC. Diminui níveis pressóricos sem diminuir DC essa é a mensagem!!! 
Uso em emergência hipertensiva, no aneurisma da aorta; na ICC, pois o paciente pode fazer níveis pressóricos elevados em estagio 3; Por que é útil no procedimento cirúrgico, Por quê? Porque mantem os níveis pressórico diminuído uma vez terminado o procedimento cirúrgico suspende a utilização do fármaco. 
Os efeitos colaterais, o cianeto faz acidose láctica e o tiocianato faz um conjunto de efeitos colaterais, a toxicidade do tiocianato é aumentada quando a função renal está diminuída, causa anorexia, náuseas, vômitos, fadiga, desorientação e psicose tóxica e hipotireoidismo. O grupamento cianeto inibi o co-transporte sódio e iodo. E pode fazer hipotensão de rebote depois quando terminada a infusão. Por quê? Porque vai fazer taquicardia reflexa porque vai fazer ativação do sistema simpático, diminui de forma importante a RVP.
A Hidralazina (VO) que é outro vasodilatador direto, diferente do Nitroprussiato de sódio, os demais vasodilatadores diretos agem somente em arteríolas. Faz resistência vascular diminuída de uma forma generalizada, faz na coronariana de modo a tratar a angina, age no cérebro, rins, pele, musculatura e em todos os vasos de modo geral, então, fazendo isso, diminuído a RVP. 
O que os anti-hipertensivos devem fazer para diminuir os níveis pressóricos? Reduzem resistência ou reduzem o DC ou os dois em paralelo, reduzem a RVP de forma importante e aí vai acontecer aquele efeito imediato pelos Barorreceptores, vai tiver ativação simpática, aí vai haver aumento da frequência cardíaca, vai haver aumento da contratilidade cardíaca e naquela morbidade que falei que é característico da nefedipina podem acontecer com esses vasodilatadores diretos, ou seja, pode exacerbar isquemia cardíaca. E a atividade do SRAA vai está ativada, então faz retenção de fluido. É de uso oral, a meia vida é de 1 h e pico de efeito anti-hipertensivo também é curto, em torno de 2hs. Mas é um fármaco seguro na hipertensão da gravidez, embora não tenha uma excelente farmacocinética, é seguro no que diz respeito da teratotoxicidade, então é de escolha para tratar hipertensão da pré- eclampsia, por exemplo. Uso cauteloso para pacientes idosos por causa do risco da hipotensão ortostática; paciente com doença coronariana, por quê? Por causa da taquicardia reflexa; paciente com aneurisma dissecante da aorta, enquanto o nitroprussiato é útil para tratar, porque o nitroprussiato age nos dois segmentos, a hidralazian é um risco para aneurisma dissecante da aorta a diferença é essa. 
Os efeitos colaterais vasodilatação cerebral, cefaleia, náusea, rubor devido vasodilatação periférica, hipotensão ortostática, palpitação decorrente da FC e angina do peito se o paciente tiver doença coronariana. Faz reações Imunológicas em relação a sintomatológica: doença RE+, doença do soro (formação de anticorpo antinucleares e aí leva um quadro inflamatório na região dos vasos, normalmente hepático e também nas articulações), anemia hemolítica e esse quadro clinico pode levar a vasculite e glomerulonefrite.
 Os dois outros tem efeitos farmacológicos similares, então eu passo logo para farmacocinética. Os dois outros agem também nas artérias, fazem diminuição da RVP de forma generalizada, o Minoxidil é também de uso oral, a diferença do Minoxidil é que ele tem duração de ação de 24hs, enquanto que a duração de ação da hidralazina é curta, Minoxidil é longa; sofre metabolismo hepático, faz edema de efeito colateral; os efeitos cardiovasculares são similares aqueles da hidralazina, decorrente do consumo de O2 aumentado, ou seja, doença coronariana. Normalmente é de restrição na doença coronariana. Diferente da hidralazina, a minoxidil faz hipertricose (crescimento de pêlos, isso acontece porque faz vasodilatação dos folículos pilosos). Intolerância à glicose (resistência à insulina), minoxidil e diazóxido ativam os canais de K que são sensíveis ao ATP, que faz hiperpolarização e diminuem o influxo de Ca e por isso diminuem a RVP. Efeitos totalmente ao contrario do que é necessário para secreção de insulina lá nas células beta. Para secretar insulina é preciso que esses canais sejam inibidos para despolarizar, para aumentar o influxo de Ca e a insulina ser secretada. Então, tanto Minoxidil quanto diazóxido pode fazer intolerância a glicose como efeito colateral. A hidralazina não faz hipertricose e nem intolerância a glicose. Igual a hidralazina também pode fazer doença do soro e trombocitopenia.
Daizóxido,diferente a minoxidil e hidralazina, via endovenosa somente, a duração de ação é longa de 4 a 20 horas e a concentração plasmática de meia vida 20 - 60 horas. Tem os efeitos colaterais assemelham ao do minoxidil, faz edema, faz hiperglicemia, faz taquicardia por conta do efeito reflexo, pode fazer isquemia aí vêm o inicio das doenças coronarianas e, diferente dos outros dois, pode fazer isquemia cerebral. É um fármaco de longa duração e tem o ajuste de barorreceptores. Outros efeitos colaterais: Distúrbios gastrointestinais, alteração do paladar, salivação, dispneia e hiperticose. 
Beta-bloqueadores
É mais importante ser seletivo ou não ser seletivo? Ser seletivo, obviamente é preciso ser seletivo para os receptores do beta-1 que predominam no coração. Quem são os seletivos? O metoprolol, bisoprolol foi um dos últimos dentro dos beta-1seletivos. Dentro dos não seletivos temos o propranolol. A outra propriedade dos beta-bloqueadores é a solubilidade. A solubilidade em parte determina a duração de ação deles. O propranolol, ele é o mais lipossolúvel de todos eles, o Atenolol é o menos lipossolúvel e mais hidrossolúvel, depois vem o nodolol. A meia vida do propranolol é baixa, porque ele sofre metabolismo hepático e a biodisponibilidade é baixa. O propranolol tem a desvantagem de ter duração de ação curta. O nadolol tem meia vida de ação mais longa, embora sendo não seletivo, é uma boa escolha por conta da duração da meia vida que é longa, necessitando de uma dose única diária. O bisoprolol tem biodisponibilidade oral alta e que tem uma duração de meia vida também alta e duração de ação de 24 horas. Então, bisoprolol reuni duas vantagens: é seletivo e tem duração de meia vida longa que garante uma única dose diária. O propranolol é usado para hipertensão, porém é mais usado para tratar as arritmias, não é o melhor anti-hipertensivo.
Outras propriedades que se chama atenção é sua atividade intrínseca ou não. Atividade intrínseca é ser antagonista parcial significa dizer que em determinada situação e dose ele age agonista isso vale para pindolol. Tem restrições, por exemplo, na arritmia aqueles que têm atividade intrínseca não representa uma melhor escolha. Atividade estabilizadora de membrana também é útil no que diz respeito a arritmias eles são mais adequados em tratar as arritmias.
Os beta-bloqueadores tem uma lista longa de efeitos terapêuticos, nas doenças cardiovasculares não tem apenas efeito só para tratar hipertensão, usado para tratar angina, embora não faça vasodilatação, mas diminuem o trabalho cardíaco; diminuem o cronotropismo por isso são uteis para tratar as arritmias; previne a recorrência do infarto agudo de miocárdio, porque diminuem o trabalho cardíaco, estabiliza o quadro de hipertrófica cardíaca por que diminuem cálcio; pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, betabloqueadores diminuem ao DC porque diminuem a FC, mas nos estagio inicial de ICC eles são muito importante, porque o simpático está ativo. Todavia quando o DC está comprometido aí avalia a condição de usá-los ou não os beta-bloqueadores, pois quando o DC diminuído o paciente não se beneficia isso piora o quadro da ICC. Previne a taquicardia que é induzida pelos hormônios tireoidianos, hipertireoidismo faz taquicardia; trata enxaqueca; síndrome do pânico; tratamento para glaucoma porque diminuem supressão ocular. 
Contraindicação: paciente asmático, beta-bloqueadores seletivos devem ser utilizados com cautela, não seletivo não são recomendados, porque bloqueia os beta2 e faz broncoconstricão. DPOC contraindicado pela mesma razão; quando ocorre disfunção sistólica na ICC em estágios avançados é contraindicação. Uso cauteloso significa que deve ser monitorado. Paciente diabético do tipo 1, porque pode mascarar sintomas de hipoglicemia, essa se manifesta principalmente com taquicardia. E o paciente pode ir a coma porque ele não detecta os sintomas da hipoglicemia. Não devem ser retirados abruptamente em pacientes com isquemia cardíaca, porque pode fazer isquemia rebote. Broncoespasmos, aqui é contraindicação, uso cauteloso; Insuficiência arterial periférica (síndrome de Reynaud), porque causa vasoconstricção periférica, os vasos de musculo esquelético ocorrem a presença de receptores beta-2, e o seu bloqueio favorece a vasoconstricção. Então antagonista de canais de Ca é mais seguros nesta situação do que beta-bloqueadores, especialmente quando é não seletivo. Além disso, fadiga, insônia, ICC, redução de tolerância ao exercício físico (diminui FC também diminui a tolerância a exercício físico). 
Existem beta-bloqueadores que são chamados de mistos, porque agem no beta 1 e 2 e adicionalmente agem no alfa1. O Labetalol é um antagonista misto, pois bloqueia beta 1 e 2 e adicionalmente alfa1. Ainda está em uso e é administrado por via EV. Mas surgiu o Carvedilol usado por via oral, antagonista 1, 1, 2 e adicionalmente propriedade antioxidante. Reduz PAM; reduz RVP; não afeta o debito cardiaco; inibi SRAA, porque existem receptores beta1 lá na justa glomerular e nunca faz retenção de fluido. 
Efeito dos beta-bloqueadores na hipertensão é poque inibie SRAA e diminuem RVP.
Carvedilol inibi o SRAA, não faz retenção como efeito colateral, tem a vantagem de não alterar o metabolismo de carboidrato, de princípio os beta-bloquedaores podem afetar a insulina. Uso oral e sofre interferência da presença de alimentos.
Simpaticolíticos da ação central
São chamados assim porque agem no SNC. A alfa-metildopa utiliza a dopa descarboxilase para sintetizar metildopamina que vai levar a síntese de meltinoradrenalina, então forma-se um composto, por isso a alfametildopa é chamada de pró-droga ela precisa se transformar em um fármaco ativo que é a metilnoradrenalina.
A metilnoradrenalina é agonista do receptor alfa2. A clonidina que é um fármaco, a guanfacina, quanabenzo também são agonista dos receptores alfa2. Quando os receptores alfa2 são ativados na no núcleo do trato solitário. O que acontece com o sistema simpático? Quando esses receptores são ativados acontece inibição da secreção da noradrenalina na fenda sináptica, então ativação dos receptores alfa2 no trato solitário leva a inibição do sistema simpático na periferia. No núcleo VMN lá no Bulbo existe uma predominância de receptores que são chamados de imidazolínicos ( receptores do tipo I1). A ativação desse receptor também leva a inibição do sistema simpático na periferia. 
Por isso que ao conjunto dos receptores afa2 e receptores I1 são chamados simpatomiméticos de ação central. Porque ativação desses receptores implica em inibição do sistema simpático na periferia.
Alfa-metildopa precisa se transformar no falso neurotransmissor!!!!
Metildopa, fármaco de uso oral, sofre metabolismo hepático, tem duração de ação de 24 horas e é o fármaco por excelência utilizado na hipertensão na gravidez, é seguro porque o que diz a respeito da teratogenicidade. É também utilizado em outros pacientes, normalmente pacientes jovens não aderem a alfa-metildopa, é mais comum quando se tratar de pacientes idosos. 
SNC, efeitos colaterais que acontece com a metildopa e alguns deles são comuns a Clonidina, então ambos podem fazer: Sedação (bloqueio alfa), xerostomia (bloqueio alfa tbm), redução de libido (paciente abaixo de 40 anos não aderem), sinais Parkinsonianos (só na metildopa, pq tem a formação do falso neurotransmissor), prolactinemia elevada (só por metildopa). Ambos podem fazer bradicardia em pacientes com distúrbios do ritmo sinusal. Metildopa faz hepatotoxicidade, então faz reações imunológicas, como: anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, síndrome semelhante ao lúpus. 
Moxonidina age no núcleo VMN lá no bulbo, como agonista dos receptores do tipo I1. Pouco usado. Fármaco de uso oral tem duração de ação de 12 horas, mas faz dose única diária. Os efeitos colaterais observados foram xerostomia, vertigem, cefaleia, sonolência, podem acontecer tosse com frequência baixa que não tem correlação com os efeitos farmacológicos. 
Os antagonistas alfa1 seletivos 
O antagonistaalfa não seletivo são fármacos praticamente que não utilizados para tratar hipertensão, só trago para vocês os seletivos.
Protótipos dos seletivos são Prazosin, depois surgiu esse que tem duração de ação maios longa: Terazosin, Doxazosin. Ação de duração do prazosin é de 1 a 2 horas, os outros tem duração de ação de 18 horas de dose única diária. 
Essa é a categoria que falei que não são usados na hipertensão do tipo leve. Diminuem resistência tanto na arteríola quanto nas veias, então eles fazem hipotensão ortostática severa é isso que limita o uso dele como monoterapia. Fazem retenção de fluido. Se eles diminuem RVP agindo nos dois segmentos eles vão fazer taquicardia reflexa e ativação do SRAA. Assim diminuem potencialmente o DC e por isso leva a hipotensão ortostática. Recomenda-se que seja administrada a noite para diminuir a chance de hipotensão ortostática e que dentro de algumas semanas pode acontecer intolerância a hipotensão ortostática severa.