Anti Hipertensivos e Diuréticos

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wAnti-hipertensivos e diuréticos Farmaco
Profº Zonzo
· Pessoas que ficam com o nível pressórico muito elevado acabam falecendo mais cedo.
· Os problemas da HAS são o dano dela persistente ao longo prazo em órgãos-alvo e os picos pressóricos agudos com agressão imediata e risco de morte imediata (crises e emergências hipertensivas).
· Os determinantes da PA são: DC (débito cardíaco) e RVP (resistência vascular periférica).
· O débito cardíaco depende do volume ejetado e da frequência cardíaca.
· Uma pressão adequada consiste em um nível pressórico no qual, os seus sistemas regulatórios central/renal/periférico/hormonal são responsáveis por mantê-la boa.
· Por conta de fatores genéticos e comportamentais, esses níveis começam a subir.
· Buscamos diminuir a pressão quando isso acontece, seja por tratamento medicamentoso e não medicamentoso (melhora a saúde como um todo, mas é difícil colocar em prática).
· Em muitos casos a mudança do estilo de vida não é suficiente para que a PA se regularize.
· Acaba auxiliando o tratamento medicamentoso em pacientes que não são leves.
· Consegue resolver casos leves, mas é recomendada para todos os pacientes hipertensos.
· Os fármacos não podem prejudicar a hemodinâmica do corpo!
· Por conta disso, vários medicamentos foram descartados.
· A utilização de alguns hipertensivos não diminui a morbimortalidade.
· Por isso, entendemos que, não basta apenas reduzir a PA, mas também temos que proteger os órgãos-alvo.
· Esses órgãos são lesionados devido a alta pressão. 
· Isso levou a busca de novos agentes farmacoterapêuticos e a um repensar acerca do tratamento da HAS.
· A preocupação fica não apenas em abaixar a PA, mas sim deixar a hemodinâmica normal, mesmo com o uso dos fármacos.
· Existem os mais diversos fármacos, cada um sendo adequado para cada caso.
· Os principais controladores da PA são SRAA (caso não haja contraindicação em pacientes diabéticos, seu tratamento deve conter um fármaco que haja aqui) e SNA (principalmente o simpático), além dos rins.
· Os fármacos irão agir por aí.
· A abordagem farmacológica consiste em 5 grupos de fármacos.
· Fármacos que interferem com o SNA simpático; Fármacos que interferem com o SRAA; Vasodilatadores de ação direta; Bloqueadores dos canais de cálcio; Diuréticos.
Bloqueadores de atividade do sistema nervoso autônomo simpático
· A ativação desse sistema induz diversos mecanismos que irão aumentar a pressão, através de aumento da FC, da força de contração do miocárdio, da resistência periférica (via vasoconstricção), liberando renina no SRAA.
· Portanto os medicamentos buscarão reduzir sua atividade.
· Esquemas farmacológicos mais efetivos incluem, pelo menos, UM fármaco que interfere na função simpática, desde que, não haja contraindicação.
· São fármacos que agem reduzindo, de forma direta ou indireta, a atividade simpática.
· Fazem parte do tratamento da HAS moderada a grave.
· Podem produzir respostas compensatórias, como retenção renal de sódio e água (reduz a efetividade do anti-hipertensivo).
· Por conta disso, geralmente, são mais efetivos quando associados a diuréticos.
· Quando diminuímos a atividade simpática, diminuímos a pressão de perfusão a nível renal, o que leva a essa retenção.
· Foram alguns dos primeiros a serem identificados, sendo muito importantes no passado, por serem os únicos durante um tempo.
· Caíram em desuso com o tempo, mas hoje, voltaram a ter certa utilidade.
· São 5 grupos de fármacos simpaticolíticos: Ação central (Metildopa, Clonidina); Ação central de 2ª geração (Rilmenidina, Monoxidina); Bloqueadores ganglionares (Mecamilamina, Trimetafan); Bloqueadores dos terminais adrenérgicos (Reserpina, Guanetidina); Antagonistas de receptores adrenérgicos. 
· 1. Ação central: Não são as mais importantes, sua importância ficou no passado.
· Não bloqueia terminação nervosa.
· Ativa receptores α-2, localizados no tronco cerebral, reduzindo o tônus simpático.
· Consequentemente, há redução da FC, RVP, DC.
· Age na saída do sinal simpático para o restante do corpo.
· Resulta em ação cardíaca (reduzindo a atividade) e vascular (discreta vasodilatação).
· Efeitos colaterais: Psíquicos (depressão e insônia, por atravessar a barreira hematoencefálica); Esfera sexual (impotência, principalmente, em homens); Hipotensão; Entre outros.
· A pessoa fica desanimada, apática.
· Muitas vezes, o paciente prefere voltar a ser hipertenso, já que essa é uma doença assintomática.
· Tem elevada eficácia, servindo até para casos refratários, além de baixo custo e baixa tolerabilidade.
· Na prática, associa-se a situações específicas (aspecto financeiro, gestação, uso crônico, HAS de difícil controle).
· A α-metildopa é o melhor anti-hipertensivo para grávidas.
· Uso isolado ou associado, principalmente, a diuréticos tiazídicos (pela tendência a retenção).
· Dose usual muito variável, pois depende da razão entre efeito X tolerabilidade.
· A sensibilidade para esses medicamentos é muito individual.
· Os fármacos são: Metildopa e Clonidina.
· Podem apresentar efeito rebote com pico hipertensivo, quando seu uso é encerrado abruptamente.
· 2. Ação central de 2ª geração: Foram criados a partir de modificações estruturais da clonidina, visando reduzir os efeitos colaterais.
· Possuem menos efeitos sedativos, por terem menos afinidade por receptores α-2.
· Considerados relativamente recentes (em uso a partir de 2001).
· Sofrem com baixa aceitação e utilização, por serem caras e não muito boas.
· São eles: Monoxidina; Rilmenidina.
· Praticamente, não possuem utilização alguma.
· Caíram no esquecimento, pois, no momento no qual chegaram no mercado, drogas melhores chegaram também.
· 3. Bloqueadores ganglionares: Classe muito utilizada no passado.
· São bloqueadores de transmissão intra-ganglionar, tanto simpático quanto parassimpático.
· O importante, para pressão, é o bloqueio simpático.
· Assim, temos a redução da RVP e do retorno venoso.
· Não causa uma taquicardia leve, pois os barorreceptores (que percebem a vasodilatação, através da redução da PA, causada por fármacos) estimulam um reflexo para aumentar a atividade simpática.
· Como esse vaso já está dilatado, a resposta do receptor ocorre no coração, estimulando-o a bater.
· Contudo, nessa classe, como há um bloqueio simpático, os impulsos nervosos não conseguem chegar ao coração, logo, não há taquicardia.
· Usado de forma IV, com lenta infusão (15 minutos).
· Usos: Casos de crise hipertensiva (no aneurisma dissecante de aorta, devemos causar uma hipotensão sem estimular o coração, por isso essa é a droga de escolha), hipotensão controlada (para cirurgias, nas quais se deseja reduzir o sangramento), ensaios.
· Efeitos colaterais: São simpáticos ou parassimpáticos.
· Simpáticos: Hipotensão, disfunção sexual, redução da transpiração.
· Parassimpáticos: Constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca.
· Os fármacos são: Mecamilamina, Trimetafan.
· São drogas de uso pontual, específico.
· 4. Bloqueadores dos terminais adrenérgicos: Atua no terminal que libera o transmissor adrenérgico.
· Concentram-se nos terminais sinápticos, inibindo o transporte de noradrenalina para vesículas sinápticas.
· Causa uma maior metabolização da noradrenalina pela MAO, levando a uma redução progressiva da noradrenalina neuronal periférica.
· Junto com os de ação central, foram os primeiros anti-hipertensivos a serem disponibilizados no mercado.
· A Reserpina penetra na vesícula, expulsando a catecolamina para fora.
· No lado de fora, o transmissor é degradado por enzimas específicas.
· Isso diminui a quantidade de catecolaminas liberadas, reduzindo a atividade simpática e todos seus dependentes.
· Efeitos colaterais: Hipotensão, sedação, depressão GRAVE (suicídio).
· A depressão de catecolaminas, na membrana pós-sináptica, faz com que haja um aumento na quantidade de receptores, estando ligado ao surgimento de casos depressivos.
· É eficaz, de baixo custo, mas limitado pelos seus efeitos colaterais. 
· A Guanetidina bloqueia a liberação do neurotransmissor no neurônio periférico, causandoredução da atividade cardíaca e venodilatação.
· Efeitos colaterais: Hipotensão, ejaculação tardia e retrógada.
· Retarda a ejaculação e produzia a ejaculação retrógada, que gera uma dor brutal no paciente.
· Também tem seu uso limitado.
· Funciona como um “anestésico local” no terminal adrenérgico, impedindo a liberação adequada de catecolaminas.
· Usos: Usados quando existia apenas eles para serem recomendados.
· 5. Antagonistas de receptores adrenérgicos: São bloqueadores periféricos dos receptores adrenérgicos.
· São exemplos desse grupo: Prazosin (principal); Doxazosin; Terazosin.
· Fazem o bloqueio de receptores α-1 pós-sinápticos, reduzindo o tônus da musculatura vascular arterial e venosa.
· Dessa forma, o receptor não se ativa, gerando vasodilatação (por diminuição do tônus e redução da RVP).
· Foram um fracasso, uma vez que também bloqueavam o α-2 pré-sináptico, que é inibitório.
· Eles são responsáveis pela sinapse, como se fosse um freio.
· Em seu uso, bloqueamos os pós (dilatando o vaso), que indica aos barorreceptores que a PA caiu. Esses liberam descargas adrenérgicas, que vão ao coração, aumentando a FC.
· O bloqueio do freio, aumenta em MUITO essa atividade, causando uma elevada taquicardia.
· Esse problema durou até que chegaram medicamentos seletivos para α-2 pós.
· Gera todos os efeitos positivos, sem fazer com que haja uma taquicardia elevada, já que reduz a hiperativação reflexa.
· Efeitos colaterais: Fenômeno da primeira dose (pode haver hipotensão bem acentuada) e custo alto.
· Quando o tratamento se inicia, recomendamos ao paciente que não saia de casa no dia, por conta de possíveis síncopes.
· Usos: Casos de HAS leve ou moderada, com bom perfil metabólico (ajuda a melhorar o controle glicêmico), porém de baixa aceitação geral (pois chegou ao mesmo tempo que outros bons fármacos).
· Dose usual de 1-20 mg/dia em dose única (boa adesão ao tratamento).
Betabloqueadores
· Bloqueiam receptores β, antagonizando os efeitos de catecolaminas endógenas e reduzem a liberação de renina (interferindo no SRAA).
· Reduzem o DC, consequente à inibição do inotropismo e cronotropismo cardíacos.
· Dose usual: Variável para cada congênere, sendo de 1, 2 ou 3 tomadas/dia.
· Efeitos benéficos secundários: Reduzem o consumo de O² miocárdico (efeito antianginoso); Efeito antiarrítmico (prevenindo morte súbita pós-IAM); Ação cardioprotetora; Entre outros.
· Isso eleva a quantidade de vezes que é recomendado (principalmente na atualidade), podendo até ser usado em patologias concomitantes a HAS.
· A longo prazo, com seu uso, a sobrevida dos pacientes foi maior, eventos cardiovasculares tiveram seu número reduzido.
· Identificado na década de 60, agindo diretamente no coração, diminuindo a atividade das catecolaminas nele.
· Não é a ideia mais inteligente para redução de PA, por isso nunca é considerado uma droga de primeira escolha para tratamento da HAS.
· Pode levar a disfunção cardíaca se usado em altas doses.
· Como exemplos, podemos citar o Metoprolol, Carvedilol, Bisoprolol, Nebivolol.
· Podem ou não serem seletivos para β-1 (o interessado a bloquear).
· Não-seletivos: Inibem receptores β-1 e β-2 (ao interferir com esses últimos, podem acarretar: Broncoespasmo; Claudicação intermitente; Tendência à hipoglicemia).
· Ruim em pacientes com asma, DPOC, por conta do broncoespasmo.
· β-1 seletivos: Inibem, seletivamente, os receptores β-1.
· 
· Temos que saber que a primeira geração tem bloqueio em β-1 e β-2 que são contraindicados contra pacientes com asma, DPOC.
· Alguns da segunda perdem a seletividade dependendo da dose (os mais seletivos, mesmo com dose considerável, são os em negrito).
· Podem ou não serem lipossolúveis.
· Lipossolúveis: Passam pela barreira hematoencefálica, podendo acarretar efeitos adversos no SNC, como: Insônia; Pesadelos; Humor deprimido.
· Esses efeitos são mais comuns com o Propranolol.
· Não lipossolúveis: Não atravessam a BHE, logo, possuem pouco ou nenhum efeito colateral sobre o SNC.
· Apresenta atividade simpaticomimética intrínseca.
· Alguns β-bloqueadores possuem ASI, isto é, são agonistas parciais β.
· Esses, possuem menor efeito adverso cardíaco e menor interferência no perfil lipídico.
· Consideráveis a pacientes que possuem acentuada bradicardia ao uso de β-1 normais.
· Em pacientes menos sensíveis, isso não é tão importante.
· O principal exemplo é o Pindolol (não é β-bloqueador de primeira escolha).
· 
· Peculiaridades dos β-bloqueadores: Mais eficazes em hipertensos jovens e brancos, apenas para hipertensão (relativa menor resposta em afrodescendentes); Mais eficazes em pacientes com síndrome hipercinética (taquicardia e aumento do DC, são pacientes agitados, nervosos).
· Indicações além da HAS: Pós-IAM (β-1 seletivos); DAC sintomática; Insuficiência cardíaca; Enxaqueca; Tremor essencial; Hipertireoidismo; Taquiarritmias.
· Efeitos adversos: Broncoespasmo (+ importante, reservado para não seletivos); Bradiarritmias (por ela, nunca introduzimos esses fármacos em doses altas); Claudicação intermitente; Alteração do perfil lipídico (aumento de triglicerídeos e redução de HDL); Redução da capacidade física; Impotência sexual (em cerca de 13% dos pacientes).
· Temos que ter cuidado com efeito rebote, decorrente de suspensão abrupta.
· Deve ser gradual e progressiva.
· Contraindicações: Asma/DPOC (contraindicação relativa); Insuficiência arterial periférica; Bloqueios atrioventriculares; DM (contraindicação relativa, necessitando de atenção).
· Podem contribuir para hiperglicemia no DM tipo 2, ao bloquear os receptores β-1 das ilhotas pancreáticas e, assim, reduzir a secreção insulínica.
· No DM tipo 1, essas drogas podem precipitar hipoglicemia de jejum pelo bloqueio β-2 do hepatócito.
· Podem mascarar a reação adrenérgica da hipoglicemia.
· Paciente começa a suar frio, ter palpitações, tremores, que são sintomas associados a descarga adrenérgica.
· Caso ele esteja em uso de β-bloqueadores, há uma sonegação desses sintomas.
· O diabético pode ter uma progressão dessa hipoglicemia e entrar em um coma hipoglicêmico.
· Não foi um sucesso muito importante, tendo maior destaque pelo seus efeitos adjuvantes do que por sua ação anti-hipertensiva em si.
Fármacos que interferem com o SRAA
· Existem 3 tipos: Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA); Bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA); Inibidores diretos da renina.
· É o principal grupo de anti-hipertensivos.
· Surgiu através de uma pesquisa sobre um veneno de cobra que causava hipertensão.
· Tal pesquisa, pertencia ao instituto Butantan, mas logo foi vendida para uma farmacêutica multinacional.
· Houve então, o desenvolvimento da molécula de Captopril (IECA).
· Quando foi lançado, entrou-se em um acordo que seria usado apenas em pacientes que tivessem HAS por hiperatividade na produção de renina. 
· Atualmente, é a primeira escolha, pois é bom para muitos perfis de hipertensos.
· Esses pacientes viviam melhor, apresentavam menos efeitos colaterais.
· 
· Em nível renal, temos a liberação de renina, responsável pela clivagem de angiotensinogênio.
· O resultado é a angiotensina I (não possui efeitos fisiológicos importantes), que sofre ação da enzima conversora de angiotensina, virando angiotensina II.
· A angiotensina II tem ampla ação pelo corpo.
· É vasoconstrictora direta; Age diretamente no rim, retendo sódio e água; Age na suprarrenal, liberando aldosterona, que retem sódio e água; Aumenta a atividade simpática corporal; Aumenta atividade cardíaca.
· Seu bloqueio, desencadeia em uma série de efeitos.
· 1. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA): Impedem a conversão de angiotensina I em angiotensina II, dessa forma, reduz a atividade vascular, cardíaca e renal da mesma.
· Leva a vaso e venodilatação (levemente) com ausência de aumento reflexo da atividade cardíaca e sem causar retenção hídrica.
· Excelente perfil metabólico (ajuda no controle de glicemia e de gordura).
· Usos: HAS em todos os graus; ICC; Proteinúria (em especial na nefropatia diabética, por serem nefroprotetores).· Inúmeros congêneres disponíveis com dose usual variável, indo de dose única a até 3x/dia.
· Benefícios secundários: 
· Prevenção dos efeitos deletérios da Angiotensina II no remodelamento vascular (reduz risco de HVE e de rigidez vascular);
· Efeito nefroprotetor: Vasodilatação preferencial das arteríolas eferentes, reduz a hiperfiltração glomerular, retarda a progressão para glomerulesclerose.
· No paciente diabético, há uma tendencia por lesão glomerular decorrência da liberação de proteínas. Essas, puxam água, que vai levando a uma glomerulesclerose.
· 
· A angiotensina II contrai tanto as arteríolas eferentes (mais) e aferentes. Ao dilatar mais a eferente, tem-se uma redução da pressão hidrostática glomerular, reduzindo a hiperfiltração. Com isso, temos a redução da microalbuminúria e da nefrosclerose.
· Se essa arteríola eferente é excessivamente dilatada, pode-se ter uma queda grande da pressão efetiva interglomerulítica de filtração, causando prejuízo da função renal.
· Por isso, devem ser administrados em doses baixas. Em pacientes idosos, deve-se fazer uma reavaliação precoce (paciente se queixa de ausência de micção com edema de MMII).
· Não é regra, mas é uma possibilidade de que ocorra.
· Reduz a microalbuminúria no paciente diabético, reduzindo a progressão para insuficiência renal.
· Exemplos: Captopril; Enalapril.
· Efeitos adversos: Hipotensão na 1ª dose (principalmente em pacientes hipovolêmicos ou tomando diuréticos); Tosse seca em cerca de 10% dos casos (é muito absurda, impedindo até o sono) e broncoespasmo leve em 5% dos casos (elevação dos níveis de bradicinina, que também é metabolizada pela ECA); Hipercalemia; IRA (reversível com suspensão da droga, insuficiência renal aguda).
· No captopril, podemos ter pancreatite, rash cutâneo e leucopenia (raros).
· É o pior IECA, não sendo muito recomendado atualmente.
· Só tinha uso justificado, pois era o único gratuito, mas agora não é mais, tendo em vista que temos o enalapril gratuito hoje em dia.
· Tirando ele, todos os outros podem ser usados tranquilamente.
· Contraindicações: Hipercalemia; Estenose bilateral de artéria renal ou unilateral em rim único; História de tosse seca ou angioedema; Gravidez (pode causar danos fetais e morte fetal, quando administrados no último trimestre de gestação).
· 2. Bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA): Responsáveis por bloquear a capacidade da angiotensina de se ligar aos receptores. 
· Apresentam aspectos farmacodinâmicos idênticos aos IECA.
· Dose usual de, geralmente, 1/2x ao dia.
· Exemplos: Losartana (boa medicação, sendo gratuita atualmente); Valsartana; Irbesartana; Candesartana.
· A Losartana é uma droga BBB, boa, bonita e barata.
· Peculiaridades: Estão no grupo das 5 drogas anti-hipertensivas consideradas de primeira linha para monoterapia da HAS.
· Usos: HAS em todos os graus; ICC; Proteinúria (em especial na nefropatia diabética, por serem nefroprotetores).
· Ou seja, os mesmos dos IECA.
· Efeitos adversos: Hipotensão; Hipercalemia; IRA.
· São menos associados a tosse e broncoespasmo.
· Contraindicações: Hipercalemia; Estenose bilateral de artéria renal ou unilateral em rim único (por questões hemodinâmicas).
· 3. Inibidores diretos da renina: Atuam bloqueando a clivagem do angiotensinogênio em angiotensina I.
· Considerados o maior fiasco dos últimos anos da farmacologia cardiovascular.
· Exemplo: Alisquireno.
· Pensava-se que, ao bloquear a cascata do SRAA no início, teríamos o mais efetivo fármaco e que teria um perfil de ação mais contundente.
· Imaginava-se que o bloqueio mais completo desse sistema, teria uma melhor prevenção de complicações cardiovasculares, renais e metabólicas da hipertensão arterial em relação a IECA e BRA.
· Estudos colocam em pauta a relação entre eficácia e segurança.
· Foi retirado do mercado em alguns países.
· Dose: 150mg/dia em uma única tomada diária.
· Seria a melhor droga para redução de proteinúria.
Vasodilatadores de ação direta
· Responsáveis por dilatarem diretamente os vasos.
· OFF: Zonzim risco alguns na aula, mas não deu para ver na gravação.
· 1. Hidralazina: Mecanismo de ação → Relaxamento direto do músculo liso vascular, provavelmente devido à queda das concentrações intracelulares de cálcio e/ou aumento de NO (óxido nítrico).
· Dilata o músculo liso, por redução do conteúdo de cálcio associado a não liberação de NO, fazendo com que a PA caia “na marra”.
· Usada em pacientes com HAS refratária, persistente.
· 2. Minoxidil: Mecanismo de ação → Ação vasodilatadora pela ativação de canais de potássio ATP-sensíveis, resultando em potente vasodilatação arterial associada a hiperpolarização.
· Mais radical ainda do que a Hidralazina.
· Causa hipotensão em frequência muito grande.
· Leva ao aumento de crescimento de cabelo, por isso é usado como loção para calvície.
· Características de 1 e 2: 
· Potentes vasodilatadores arteriais, reduzindo significativamente a resistência vascular.
· Vasodilatação arterial direta estimula os barorreceptores e ocorre uma hiperatividade adrenérgica reflexa, com taquicardia + aumento do DC + aumento da atividade do SRAA (leva a intensa retenção líquida que ocorre com uso isolado).
· Por isso, associa-se com β-bloqueadores (pela taquicardia).
· Retém muito líquido (associado a diuréticos).
· Não são utilizados como monoterapia.
· Usos: Pacientes graves, com HAS refratária, persistente.
· Efeitos adversos: Cefaleia; Rubor facial; Taquicardia reflexa (absolutamente contraindicado em dissecção aórtica).
· Hidralazina: Síndrome lúpus-símile // Minoxidil: Hirsutismo.
· 3. Diazóxido: Mecanismo de ação → Hiperpolarização, determinando vasodilatação arteriolar (abre canais de K+).
· Isso leva a uma redução da RVP com aumento reflexo da atividade cardíaca.
· Efeitos colaterais: Retenção hídrica; Hiperglicemia; Hipotensão grave; Taquicardia reflexa.
· Uso: Emergências hipertensivas (droga de uso IV, sendo contraindicada no aneurisma dissecante de aorta).
· Dose usual: 300-900 mg IV, em “mini-bolus”.
· Considerado como um Minoxidil de uso IV.
· Caiu totalmente em desuso, muito pelo seu elevado preço e difícil manejamento.
· 4. Nitroprussiato de sódio: Mecanismo de ação → Atua através de óxido nítrico que ativa a via Guanilatociclase (GMPc), levando a uma vasodilatação não-seletiva (vasos arteriolares e de capacitância.
· Reduz a RVP e o RV (retorno venoso); Alteração variável do DC; Pouco aumento da FC; Redução de consumo de O².
· Causa hipotensão imediata e dramática.
· Efeitos colaterais: Hipotensão severa; Acúmulo de cianeto e tiacianato (são substâncias tóxicas); Hipoxemia na DPOC (por dilatação da circulação pulmonar).
· Toxicidade: A intoxicação por cianeto, via conversão hepática do fármaco, pode levar a acidose lática grave com desenvolvimento de agitação psicomotora, confusão mental, fadiga, vômitos, coma (principalmente em pacientes em uso por mais de 48h).
· Mais comum em pacientes hepatopatas.
· Tratamento: Suspensão da droga e aplicação de Tiossulfato de sódio (converte o cianeto em Tiocianeto, menos tóxico que o primeiro).
· Ação imediata e de curta duração (requer administração IV por bomba de infusão contínua.
· Usos: Indicado, exclusivamente, na urgências e emergências hipertensivas (IV) e na hipotensão cirúrgica.
· Dose usual: É muito variável, dependendo da relação dose-resposta.
Bloqueadores dos canais de cálcio
· Mecanismo de ação → Bloqueiam os canais de cálcio tipo L (voltagem-dependentes) presentes na membrana celular (artérias, arteríolas e miocárdio), reduzindo o influxo de cálcio e promovendo vasodilatação + redução da atividade cardíaca (elétrica e mecânica).
· No coração, temos a redução da força contrátil do músculo e redução da FC + do estímulo da passagem elétrica no nó atrioventricular.
· Bloqueia o transporte transmembrânico do cálcio para o interior da fibra muscular lisa dos vasos sanguíneos e do músculo cardíaco, inibindo a contração.
· O cálcio é importante para, além das questões ósseas e dos dentes, a contração muscular, processos fisiológicos a níveis cardíacos.· Existem 2 classes, que são muito distintos entre si, por isso, devem ser separados.
· 1. Diidropiridínicos: Possui como droga clássica, a Nifedipina.
· Atuam, exclusivamente, a nível vascular (especialmente em artérias e arteríolas).
· Reduzem a entrada de Ca++ nos vasos, diminuindo a RVP e, consequentemente, a PA.
· Produz taquicardia reflexa e induz retenção hídrica.
· Exercem efeito anti-hipertensivo pela propriedade vasodilatadora periférica (por redução da RVP).
· Ação marcante em pacientes afrodescendentes.
· A Amlodipina vem crescendo no mercado.
· 2. Não Diidropiridínicos: Possui 2 representantes, Verapamil e Diltiazem.
· Têm ação contra os canais de cálcio cardíacos e vasculares.
· Produzem efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos.
· Possuem ação vascular menos intensa, porém, têm uma importante ação cardíaca (cardioseletividade), resultando em redução da FC + condução atrioventricular.
· Seu efeito anti-hipertensivo é dado pela associação do efeito vasodilatador periférico com redução do DC (propiciada pela ação inotrópica e cronotrópica negativas).
· São utilizados mais para outras finalidades que não sejam HAS (não pensamos neles como medicamentos anti-hipertensivos).
· 
· Efeitos benéficos secundários: Efeito antianginoso (nos de atividade cardíaca) devido às suas propriedades de vasodilatação coronariana (pouco, não gerando tanta vantagem), mas principalmente com Diltiazem e Verapamil, que, pela ação inotrópica e cronotrópica negativas, reduzem a demanda metabólica miocárdica.
· Peculiaridades: Antagonistas de cálcio têm uma excelente ação anti-hipertensiva em idosos; População de raça negra possuem eficácia superior aos β-bloqueadores e aos IECA.
· Nifedipina: Diidropiridina de curta duração (desvantagem de provocar uma rápida vasodilatação arterial, que pode desencadear uma taquicardia reflexa).
· Sua duração é de, aproximadamente, 6h, o que complica muito sua dosagem e aderência ao tratamento.
· Surgiram outras fórmulas de Nifedipina, que auxiliam nesse aspecto.
· Por isso, prefere-se formas de liberação lenta.
· Usos: Hipertensos negros; Taquiarritmias (Diltiazem e Verapamil); Angina estável (Diidropiridina + β-bloqueador obrigatoriamente, por conta da taquicardia reflexa); Angina de prinzmetal (angina específica de vasoespasmo coronariano); Fenômeno de Raynauld (Nifedipina).
· Efeitos adversos: Edema de MMII, sobretudo na Diidropiridinas (mas o Diltiazem também pode causar isso); Nifedipina de ação rápida: Contraindicada na Angina, IAM, AVE (devido a rápida queda da PA e redução da perfusão coronariana e cerebral); Diltiazem/Verapamil: Podem descompensar a insuficiência cardíaca e causar bradiarritmias sinuais, ou até BAV grave; Cefaleia (por dilatação vascular).
· Contraindicação: Pacientes com disfunção ventricular sistólica grave.
· A associação de Diltiazem ou Verapamil com β-bloqueador é complicada.
· Associamos duas classes terapêuticas que são cardiossupressoras.
· Pode resultar em bradicardia severa.
Diuréticos
· Possuem diferentes indicações, não sendo restritos para tratamento da HAS.
· Vários diuréticos não possuem relação alguma com tratamento da HAS.
· Não podemos visar reduzir a PA apenas reduzindo a volemia. 
· A PA é definida pela multiplicação da RVP e DC (está intimamente ligado a volemia).
· Portanto, ao reduzir a volemia, reduzimos o DC e a PA.
· Caso isso ocorra, estamos desidratando o paciente para conseguir reduzir a pressão. Possui aspecto negativo sobre a pessoa.
· São distintos em potência, duração, tipo de urina produzida, tipo de modificação eletrolítica.
· Drogas que, através de diferentes mecanismos básicos de ação, determinam um aumento da excreção urinária de água, geralmente, acompanhada de eletrólitos.
· Aumentam o volume urinário.
· Existem diferentes perfis de excreção eletrolítica.
· Quando interferimos na eliminação de eletrolíticos, temos uma repercussão na homeostasia interna.
· Pode corrigir desequilíbrios ou produzir efeitos indesejáveis.
· A regulação renal hidroeletrolítica influencia no conteúdo líquido corporal intra e extracelular e no conteúdo de eletrólitos.
· A regulação da água corporal, em especial a extravascular, e da natremia são definidores básicos da pressão arterial e se associam diretamente a alterações na função cardíaca.
· Para um diurético poder ser aplicável como anti-hipertensivo, ele deve ser de baixo impacto (capaz de produzir aumentos discretos na diurese e na espoliação de sódio).
· Se for muito potente, leva a um distúrbio hidroeletrolítico importante, desidratando e tornando a pessoa hiponatremica.
· Alguns são considerados como espoliadores de sódio, que é um eletrólito que leva a hiper-reatividade vascular, além de ser um íon que retem líquido.
· Ao diminuir a carga orgânica total, podemos reduzir a hiper-reatividade vascular, reduzindo o tônus vascular periférico e a PA, consequentemente. 
· Ao administrar uma droga diurética, aumentamos a produção de urina visando reduzir a pré-carga e o DC.
· Com isso, reduzimos a volemia, o retorno venoso, o DC.
· A redução volêmica, reduz o conteúdo de sangue orgânico como todo.
· Leva a redução da pressão hidrostática em capilares pulmonares e sistêmicos.
· Resulta em diminuição da retenção hidrossalina.
· Existem pacientes doentes, que a própria doença retem excesso de líquido.
· Ocorre uma retenção excessiva de água, que faz parte da fisiopatologia da doença.
· O líquido, em quantidade mais consistente, deve ser “jogado” para fora do corpo, fazendo o uso de diuréticos necessário. 
· Nessas pessoas, não estamos fazendo diuréticos de alta potência como anti-hipertensivos, mas sim a retenção excessiva de água + eletrólitos.
· Temos que colocar líquido para fora de acordo com a necessidade do paciente.
· Esquema que mostra os locais primários de ação de diuréticos em relação ao tipo do fármaco no néfron.
· Filtrado glomerular: As xantinas são usadas como broncodilatadoras na prática (bem fraco), nem sendo discutidas como diuréticos.
· Aumenta atividade cardíaca, melhorando a perfusão renal e o ritmo de filtração glomerular.
· Substância presente em café (a cafeína é uma xantina), chá preto.
· Túbulo contornado proximal: Ação dos inibidores da anidrase carbônica, que foram abandonados como diuréticos, sendo utilizados na redução da produção de humor aquoso em pacientes com aumento da pressão intraocular.
· Também temos os não eletrólitos osmóticos (Manitol), que são moléculas filtradas, mas não absorvidas.
· Como tem atividade osmótica, segura água, aumentando a diurese por questões físicas.
· Mecanismo similar ao açúcar nos diabéticos.
· Atualmente, o principal uso é, por essa atividade osmótica, é o uso via oral para preparo intestinal para cirurgias e colonoscopias (por ficar no lúmen, atrai líquido, levando a diarreia osmótica, limpando o trato digestivo).
· Temos que nos atentar a uma possível desidratação (se o paciente for vulnerável a isso, podemos fazer soro IV).
· Alça de Henie: A maioria dos melhores diuréticos, com o mais famoso sendo a furosemida (principal).
· São chamados de diuréticos de alça, tendo alta eficácia.
· Bloqueiam o sistema multiplicador contracorrente, reduzindo a hiperosmolaridade do interstício medular e, consequentemente, reduzindo a absorção de água no ducto coletor.
· Resulta em aumento rápido e vigoroso da diurese.
· Segmento diluidor: Temos os tiazídicos e as xantinas (pouco).
· Os tiazídicos determinam discreto aumento da diurese associado com salurese (eliminação de eletrólitos junto com água).
· Perdemos água e eletrólitos de forma de baixo impacto.
· São os grandes diuréticos anti-hipertensivos.
· Pode ser usado de forma isolada (primeira molécula em casos leves), mas também em conjunto, pois vários anti-hipertensivos produzem retenção de sódio e água como efeito colateral).
· Usados para contrabalancear o efeito indesejado de retenção e para potencializar a ação do anti-hipertensivo.
· Também podem ser utilizados em estágios iniciais da IC ou em associação com outros fármacos em estágios mais avançados.
· Túbulo distal:São os diuréticos poupadores de potássio, que retem esse eletrólito.
· Os outros diuréticos, como os de alça, colocam potássio para fora, podendo causar hipopotassemia.
· Uma das formas de compensar é fazer uso de suplementação de potássio oral para reposição.
· Outra ideia é associar a um fármaco poupador, que incrementa o potencial diurético e equilibra a questão do potássio.
· Não são uteis isoladamente, não são potentes.
· Um deles, a Espironolactona e apenas ela, que é bloqueadora antagonista da aldosterona, tem utilidade em situações específicas por bloquear a atividade da aldosterona.
· Útil na IC, pois bloqueia a atividade dessa molécula no coração.
· Vários anti-hipertensivos acabam retendo sódio e água.
· Reduz a eficácia anti-hipertensiva dos remédios.
· Por isso associamos com um diurético tiazídico, que potencializa a ação do primeiro fármaco, além de equilibrar a retenção.
· Existem empresas que já unem alguns anti-hipertensivos com esses diuréticos em uma mesma apresentação.
· 1. Tiazídicos: Aumentam a excreção de Na+, Cl- e água no túbulo contornado distal.
· Mecanismo de ação: Inibição do cotransporte (faz reabsorção) de Na/Cl no TCD.
· Há certo grau de variável de inibição da anidrase carbônica.
· O bloqueio do cotransporte resulta em aumento a diurese, pois passamos a eliminar mais cloreto.
· Outros efeitos: Aumentam a excreção de K+ e reduzem a de ácido úrico; Relaxamento do músculo liso vascular (leva a vasodilatação, reduzindo a PA).
· Faz certo grau de inibição da anidrase, aumentando a excreção de bicarbonato
· A alteração é sequenciada com a atividade exclusiva de potássio e inibição da anidrase carbônica (coloca bicarbonato para fora).
· São os mais importantes em termos de uso clínico diário.
· São de baixa potência e ação limitada (diurético “de teto”).
· Ao aumentar a dose, não aumentamos a diurese produzida por ele.
· Tem tendencia a aumentar a eliminação de mineralocorticoides, que faz com que haja eliminação potássio.
· Como gera aumento da diurese, seguido de sódio, cloro, potássio e bicarbonato, é considerado um salurético (diurético que elimina sais).
· A redução da reabsorção de sódio, ao longo prazo, reduz a hiper-reatividade do músculo liso vascular, apesar do fármaco não ser vasodilatador.
· Trata-se de um grau discreto de vasodilatação, que seria o mais importante mecanismo de abaixar a PA.
· Faz um reequilíbrio do sódio corporal.
· É um processo demorado, com cerca de semanas de tratamento para ocorrer.
· Exemplos: Hidroclorotiazida (12,5-50mg/dia); Clortalidona (12,5-50mg/dia); Indapamida (1,25-2,5mg/dia).
· Os dois primeiros, por serem drogas de baixo custo e até gratuitas, são os mais utilizados.
· O último é mais moderno, sendo um pouco mais caro.
· Sempre feitos pela manhã, em dose única diária (o que permite boa adesão), para não ocasionar a diurese noturna (noctúria).
· Excelente resposta anti-hipertensiva em vários grupos.
· Indicados como monoterapia na hipertensão estágio I (PAS 140-150 e/ou PAD 90-99).
· Tem efeito sinérgico a todos os outros anti-hipertensivos.
· Diuréticos mais indicados para tratamento crônico da HAS, pois reduzem a cota adequada de volemia para um adequado controle da PA e promovem novo balanço de Na+.
· Não deixam a pessoa desidratada.
· A queda de PA por anti-hipertensivos não-diuréticos pode acarretar na inibição do mecanismo de natriurese pressórica, com retenção de líquido.
· Associação com Tiazídicos pode prevenir ou reverter este problema.
· Efeitos colaterais: São doses-dependentes, com a dosagem diária acima de 500mg/dia não sendo recomendada.
· São 4 “Hipo” e 3 “Hiper”.
· Hipo: Hipovolemia; Hipocalemia; Hiponatremia (merece atenção especial, pois não são potentes espoliadores de sódio, mas quando um paciente tem instabilidade cardiovascular pode ser um problema, levando a coma); Hipomagnesemia.
· Hiper: Hiperglicemia (discreta); Hiperlipidemia; Hiperuricemia.
· DM e dislipidemia não chegam a ser contraindicações.
· Doses > 50mg/dia aumentam o risco de interferência na glicemia e lipidograma e de morte súbita por FA (secundária a hipocalemia).
· Efeito hipocalciúrico: Tiazídicos aumentam a reabsorção de cálcio no TCD, estando indicados na hipercalciúria idiopática e contraindicados no Hiperparateireoidismo primário.
· Pode levar a impotência sexual em cerca de 13% dos casos (mais com a Clortalidona).
· Usado na face inicial da IC e na fase mais crítica, quando associado a um de alça.
· Gota é contraindicação formal.
· 2. Diuréticos de alça: Quanto queremos que o paciente perca líquido, a ação mais potente vem desses medicamentos.
· Inibe o sistema transportador contracorrente.
· Quando bloqueado, reduzimos a hiperosmolaridade do líquido intersticial, fazendo com que o interstício fique menos hiperosmolar.
· A água é reabsorvida por essa hiperosmolaridade.
· Quando ela não existe, a água pode passar livremente.
· Essa hiperosmolaridade acontece, pois na alça de Henie, temos esse transportador que joga sódio + cloro + potássio para o interstício.
· Entram no segmento descendente da alça, indo para o ascendente em looping, sempre repetindo esse trajeto, mantendo o interstício hiperosmolar.
· Os diuréticos de alça bloqueiam esse transportador, impedindo a atuação que leva a hiperosmolaridade.
· A furosemida também aumenta a velocidade de fluxo dos vasos retos, que começam a remover soluto do interstício medular, acelerando a queda de sua osmolaridade.
· Quando o hormônio antidiurético age no duto coletor, abrindo o canal aquaporínico, a água não volta.
· Independe da ação do ADH, dependendo apenas da osmolaridade.
· Próxima etapa da iniciativa para melhorar a PA com excreção de água.
· Ex: Furosemida (dose depende da indicação e da via); Bumetamida (0,5-2mg/dia em 2 tomadas); Piretanida (6-12mg/dia em 1-2 tomadas).
· No Brasil, temos apenas a Furosemida.
· São filtrados e agem na luz tubular.
· Inibem a bomba Na-K-2CL presente no túbulo distal e no túbulo coletor cortical.
· Aumenta a produção de PGs vasodilatadoras, aumentando o fluxo sanguíneo medular renal e reduzindo a hiperosmolaridade medular, com consequente redução na reabsorção de água.
· Aumentam a excreção de Na+, Cl-, K+ e água de forma rápida e intensa.
· Considerados diuréticos de “alto teto”.
· Outros efeitos: Aumentam a excreção de K+, Ca++, Mg++ e reduzem a de ácido úrico; Relaxamento do músculo liso vascular por redução do Na+ (vasodilatação).
· Redução da PA rápida pela intensidade do efeito, mas que leva a depleção volêmica.
· Por isso não são indicados para tratamento de HAS de forma contínua.
· Usados em casos de pessoas com retenção hidrossalina importante.
· Eram usados em emergências de forma IM para abaixar a pressão de forma rápida.
· Era ruim, pois a queda de pressão era ligada a uma hipovolemia.
· Só existem 3 indicações dos diuréticos de alça no paciente hipertenso.
· 1. Crise hipertensiva (se associada a retenção de líquido, como EAP);
· 2. ICC descompensada;
· 3. IR com creatinina > 2,5mg/dl (quando os Tiazídicos não têm muito efeito).
· São coadjuvantes no tratamento de ICC grave (classes III ou IV) com sinais e sintomas de “síndrome congestiva”.
· Em casos de descompensação da IC, o paciente deve ser internado e receber diuréticos de alça de forma IV.
· Essencial para compensação de pacientes com ICC e retenção hídrica.
· Em casos graves, iniciar IV e converter para VO quando possível.
· Cuidado com doses excessivas, levando a redução acentuada da volemia e do DC, precipitando uma síndrome de baixo débito franca.
· A dose de Furosemida IV que possui efeito máximo diurético em um paciente com ICC sem disfunção renal é de 120mg/dia.
· A dose VO deverá ser o dobro ou triplo da IV (240-360mg/dia).
· Pois a absorção oral não é o ideal.
· Sua administração não é feita uma vez ao dia pois quando aplicamos pela manhã, temos mecanismos que compensam essa retenção no decorrer do dia.
· Para isso, fracionamos a dose entre a manhã e à tarde.
· Efeitos adversos: Hipovolemia acentuada (cuidado com síndrome de baixo débito); Hipocalemia (pode ser acentuada,por isso, temos que ter cuidado com pacientes em uso de digitálicos); Hiponatremia; Hipocalcemia/Hipercalciúria (aumentam a excreção renal de cálcio, sendo contraindicados em litíase renal).
· Dose excessiva pode colocar potássio para fora (pior ainda em uso de digitálicos, pois aumenta o risco de intoxicação).
· O digital compete com o potássio, por isso que, potássio baixo, aumenta o risco de intoxicação.
· Insuficiência pré-renal (agravada pela desidratação).
· Ototoxicidade (surdez, zumbido, vertigem).
· Nem sempre são reversíveis, estando frequentemente associados com infusão intravenosa rápida.
· Ou por uso prolongado (mais comum no venoso).
· Hiperuricemia e gota (não chega a ser contraindicado como os tiazídicos).
· 3. Poupadores de potássio: Divididos em antagonista de aldosterona (apenas Espironolactona no Brasil) e bloqueadores do canal de Na+ (Amilorida e Triantereno).
· Existem indicações específicas para bloqueio da aldosterona.
· O que não bloqueia a aldosterona não é indicado para certas situações.
· São filtrados e agem na luz tubular.
· Mecanismo de ação distinto: Espironolactona antagoniza a aldosterona; Amilorida e Triantereno inibem diretamente a reabsorção de Na+ no TCD.
· Causam discreto aumento da diurese, leve natriurese, alcalinização da urina e redução da excreção de K+.
· Reduzem um pouco a reabsorção de sódio e a excreção de potássio (o paciente retem mais potássio).
· Espironolactona: Absorção com administração oral rápida, com lento início de ação (2-4 dias).
· A resposta terapêutica pode demorar semanas.
· Triantereno: Duração do efeito de 14h.
· Amilorida: Duração do efeito de 1 dia.
· Quando indicados para HAS, sempre usar em associação a outros diuréticos, como Tiazídicos e de alça para evitar hipocalemia.
· Uso pontual, não sendo considerados na monoterapia, por não terem potência.
· Na IC, indicamos a espironolactona para bloquear os receptores de aldosterona e não por conta de seus próprios efeitos.
· Esse bloqueio reduz a degeneração de fibras, apoptose e a fibrose intersticial (reduz o remodelamento miocárdico).
· Sempre indicados em casos de Hiperaldosteronismo secundário (ICC, cirrose, síndrome nefrótica).
· Efeitos adversos: Toxicidade relativamente rara.
· Espironolactona: Pode levar a hipercalemia ainda mais se o paciente usa IECA ou BRA, que facilitam a ocorrem do acúmulo.
· No homem, pode levar a ginecomastia e redução da libido.
· Na mulher, leva a hipersensibilidade das mamas e irregularidades menstruais.
· Triantereno e Amilorida podem levar raramente a hipercalemia.
· Contraindicação formal: K > 5,5mEq/l.
· Não deve ser usado em pacientes com insuficiência renal.
Aspectos gerais da terapêutica
· São indicações para tratamento medicamentoso: 
· Qualquer hipertensão em estágio 2; 
· Diabéticos com PA > 130x80mmHg;
· IRC com PA > 130x80mmHg;
· ICC com PA > 130x80mmHg;
· Hipertensos leves com lesão de órgão alvo (comprometimento cardíaco, renal, oftalmológico, neurológico);
· Hipertensos leves não controlados apenas com mudanças de estilo de vida inefetivas em 6 meses.
· O tratamento é a longo prazo, sendo de uma doença, em maioria, assintomática.
· O anti-hipertensivo de escolha deve ser eficaz por VO, ser bem tolerado, permitir a administração em menor número possível de tomadas.
· Utilizar as menores doses efetivas possíveis, aumentando-se gradativamente.
· Quanto maior a dose, maior a incidência de efeitos colaterais.
· Recomendações: 
· Considerar uso combinado de anti-hipertensivos em pacientes com hipertensão em estágios II e III que, na maioria das vezes, não respondem a monoterapia.
· Na prática, a associação quase sempre se sobressai em relação a aumento de dosagem.
· Quando apenas aumentamos a dose, aumentamos a chance de efeitos colaterais aparecerem e da ação de mecanismos compensatórios ser efetiva.
· Ao associar, conseguimos compensar efeitos colaterais, conseguimos efeitos sinérgicos e evitamos usar doses maiores.
· Utilizado por, no mínimo, 4 semanas.
· Exceto em situações especiais, para aumento de dose, substituição da monoterapia ou mudança da associação de fármacos.
· Estratégia na hipertensão leve (estágio I): 
· 1. Caso indicada a terapia medicamentosa, iniciar como monoterapia, geralmente com diuréticos Tiazídicos (se não houver indicação específica para outro grupo).
· A dose inicial deverá ser baixa (menor ainda em idosos).
· 2. Se, após 4-6 semanas não foi atingida a “pressão-alvo”, a conduta deverá ser:
· Aumento da dose (podendo chegar até a dose máxima recomendada);
· Trocar o anti-hipertensivo, em caso de ausência de resposta com a dose média-máxima ou intolerância ao fármaco;
· Associar uma segunda droga.
· Sempre preferir as seguintes associações: Tiazídico + IECA ou BRA ou Beta-bloqueador ou Bloqueador do canal de cálcio.
· 3.Se mesmo com associação de uma segunda droga, ainda não foi atingida a “pressão-alvo”, adicionamos uma terceira droga.
· Estratégia na hipertensão moderada/grave (estágio II):
· A recomendação é iniciar o tratamento com associação de diuréticos tiazídicos + Beta-bloqueador ou IECA ou bloqueador do canal de cálcio ou BRA.
· Tiazídico, pois condensa efeitos colaterais e potencializa a ação anti-hipertensiva do outro medicamento.
· Indicações específicas: Existem situações em que determinadas classes de anti-hipertensivos trazem benefícios significativos, com redução da morbimortalidade em estudos controlados randomizados.
· 1. Hipertensão sistólica isolada (idosos): Tiazídico/Bloqueador do canal de cálcio (2ª).
· 2. Insuficiência cardíaca sistólica: IECA ou BRA + Beta-bloqueador + Tiazídico + Espironolactona.
· 3. Pós-IAM: Beta-bloqueador beta-1 seletivos + IECA + Espironolactona.
· 4. Nefropatia diabética: IECA ou BRA.
· 5. Nefropatia crônica não diabética: IECA ou BRA.
· 6. Diabético não-nefropata: IECA ou BRA ou Tiazídico ou Beta-bloqueador ou Bloqueador do canal de cálcio.
· 7. FAC de alto risco: Beta-bloqueador + IECA (pode-se usar bloqueador de canal de cálcio ou Tiazídico).