Farmacologia II - Contratilidade Cardíaca

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Farmacologia da contratilidade cardíaca
Thainá Moreira Penna
FARMACOLOGIA II – P1 – AULA 9 – 13.09 – TRANSCRIÇÕES MED 8 2021
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ESTRUTURA DO MIÓCITO
Lembrando sobre a estrutura do miócito cardíaco, composto de unidades proteicas chamadas miofibrilas e mitocôndrias, envoltas por uma membrana chamada de sarcolema, que ainda sofre invaginações no túbulo T (canais de Ca+ que facilitam a entrada do íon na célula). Esses túbulos são responsáveis por permitir o influxo de Ca+ deixando armazenados no retículo sarcoplasmático, para ser liberado quando a célula sofrer despolarização, para que as estruturas proteicas nas miofibrilas (sarcômeros) possam fazer aproximação da actina com a miosina e realizar a contração muscular. Além da miosina e da actina, conhecidas como filamento espesso e filamento fino, existem outras proteínas dentro dessas miofibrilas, por exemplo, a tropomiosina (estrutura envolta da actina) impedindo que a miosina se aproxime da actina em repouso, ou seja, ela sustenta essas fibras de actina. E também o complexo da troponina com suas 3 isoformas: 
Troponina T (ajuda a tropomiosina na sustentação da actina)
Troponina C (Ca+) que quando ativada facilita o influxo de Ca+ para que haja contração.
Troponina I (inibitória) que quando está ativada inibe uma ação, por exemplo, inibindo o influxo de Ca+ impedindo a contração muscular. 
Essas troponinas são marcadores de lesão miocárdica nas injúrias cardiovasculares, no IAM. Sendo utilizadas para diagnóstico de Angina, Infarto, etc.
Fisiologia da contração cardíaca:
3 principais estruturas reguladoras da contração: 
1) Ativação Simpática dos receptores B-adrenérgicos (noradrenalina ativando os receptores beta1 despolarizando essa célula para o resto acontecer).
2) Fluxo de Ca+ (a partir dessa despolarização, regulando a contração e o relaxamento).
3) Proteínas contráteis (atuando no processo final da contração).
REGULAÇÃO POR RECEPTORES B-ADRENÉRGICOS
Aumentam a contratilidade, mas também intensificam o relaxamento.
Quando um agonista beta adrenérgico se liga aos receptores, ex: noradrenalina se ligar a beta1 (receptor metabotrópico, ou seja, quando ativado ele ativa proteína G excitatória, que ativa adenilato ciclase. Ela vai transformar o ATP em AMPc, que é essencial para fazer ativação da proteína quinase A (PKA), e essa PKA tem duas ações principais: 
1) Ativa canais de Ca+ (↑ influxo Ca+ para dentro da célula)
2) Fosforila (ativa) fosfolambana (que ativada permite o influxo de Ca+ do citoplasma para o retículo sarcoplasmático, para armazenamento)
REGULAÇÃO DO FLUXO DE Ca2+ NO MIÓCITO CARDÍACO
● CONTRAÇÃO
Despolarização aumenta influxo de Na+ dentro da célula que:
Ativa o transportador NCX despolarizado que joga 3Na+ pra fora e Ca+ pra dentro.
Ativa canais Ca+ tipo L pela PKA (canais de Ca+ regulados por voltagem) permitindo maior influxo de Ca+
Ativa transportador RiR2 pela PKA que faz retirada do Ca+ armazenado, trazendo-o para a célula, para fazer contração.
● RELAXAMENTO
Ativa transportador SERCA2 que tem a fosfolambana ativada pela PKA, que traz o Ca+ intracelular e leva para dentro do retículo para ser armazenado.
Ativa transportador NCX polarizado que joga o Ca+ para fora e traz o Na+ para dentro da célula.
Ativa Bomba Ca+ ATPase que reconhece o aumento de Ca+ intracelular e joga para fora.
PROTEÍNAS CONTRÁTEIS
Para que haja contração precisa da ativação dos receptores B-adrenérgicos, precisa do influxo de Ca+ que precisa ativar essas unidades proteicas. 
O filamento de actina possui a Tropomiosina que envolve esse filamento sustentando a actina e impedindo que a miosina se aproxime no estado de repouso. Além disso, existem complexos de Troponinas (I,C,T).
Quando há despolarização da célula a miosina é capaz de fazer hidrólise de ATP ADP, quando isso acontece, ela faz com que a tropomiosina se afrouxe (pare de sustentar a actina) e a cabeça da miosina fique energizada. Quando aquele influxo de Ca+ ocorre faz com que a cabeça da miosina se aproxime da actina e ative troponina C (devido ao aumento do influxo de Ca+), ocorrendo a aproximação, que é o complexo de contratura, fazendo aproximação e inclinação dessa cabeça para que elas possam se aproximar. 
FORMAÇÃO DO COMPLEXO ATIVO: miosina energizada + troponina C ativada + influxo de Ca+
Quando isso acontece há dissociação do ADP (ADP que estava coladinho na miosina, sai, ocorrendo contração), há formação de novas moléculas de ATP se distanciando e fazendo relaxamento da célula. Quando isso ocorre, há ativação da troponina I que faz o afastamento da actina e miosina, impedindo a sua aproximação.
OBS: TROPONINA I SÓ É ATIVADA QUANDO TEM ATP
A troponina T possui função de sustentar a tropomiosina, ajudando a tropomiosina a sustentar o filamento de actina, para que a miosina não se aproxime dela em repouso.
No Infarto, se faz mensuração das troponinas, que são marcadores de lesão cardiovascular. Quando encontram em altas [ ] no sangue indica lesão celular, essa lesão faz com que haja extravasamento dessas proteínas para circulação, e assim conseguimos mensurar essas proteínas, que são marcadores mais sensíveis e rápidos.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
É uma síndrome, não é uma patologia isolada, que pode estar relacionada a outras doenças cardiovasculares, geralmente sendo consequência de uma hipertensão não controlada, dislipidemia, arteriosclerose... Fazendo com que esses ventrículos tenham dificuldade de se encherem e esvaziarem.
Por isso, escutamos falar em Insuficiência Cardíaca Congestiva, porque realmente ocorre uma congestão (estase do sangue), não conseguindo perfundir os tecidos, ou seja, a força de ejeção desse coração é reduzida na maioria das vezes, além de também perder a capacidade de se encher novamente. 
Pode existir redução da força de ejeção fazendo baixa perfusão tecidual, e os órgãos que são mais perfundidos sofrem mais, por isso vemos pacientes com Insuficiência Cardíaca ter como consequência uma Insuficiência Renal. 
E também a Insuficiência Cardíaca pode acontecer quando esse coração precisa gastar muita energia para contrair da forma normal, assim, não há diminuição da força de ejeção, mas ele faz MUITA força para contrair e encher novamente. A longo prazo pode ocorrer redução da força de ejeção, porque o coração faz tanta força que acaba ficando enfraquecido.
Coração com dificuldade de ejetar e se encher novamente = sobrecarga hídrica intravascular intersticial. É como se estivesse parado, não conseguindo circular com esse sangue. Essa sobrecarga produz como sintomas: dispneia, crepitações e edema periférico (por conta do retorno que não está acontecendo). 
E como o coração não está conseguindo perfundir os tecidos devido a força de ejeção diminuída, isso vai causar fadiga, capacidade de exercício diminuída e disfunção renal (pois o rim é um órgão muito perfundido). Chamada de perfusão tissular inadequada.
OBS: confusão mental pode ocorrer principalmente na insuficiência aguda.
	AGUDA
	CRÔNICA
	IAM extenso, Miocardite aguda
	IAM, HAS, Cardiomiopatias dilatadas, Valvopatias
Causas crônicas são geralmente consequência por outros distúrbios.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: CLASSIFICAÇÃO
Lado esquerdo é mais prevalente
Biventricular = Insuficiência Cardíaca Congestiva (geralmente é uma evolução da insuf. cardíaca esquerda não tratada). Congestão pulmonar e de membros inferiores, por conta da estase, o sangue não consegue retornar e nem voltar.
Insuf. cardíaca sistólica é mais comum (coração não consegue ejetar) podendo falar também que é uma insuf. cardíaca com baixa fração de ejeção. Se eu tenho baixa força de ejeção eu tenho baixo débito cardíaco.
Pode ter insuf. cardíaca de alto débito cardíaco e diastólica? SIM. Geralmente é aquele coração que está fazendo muita força para ejetar e manter esse débito cardíaco alto.
SINAIS E SINTOMAS 
Insuficiência cardíaca esquerda: 
Confusão, dificuldade de concentração, cefaleia, insônia e ansiedade: acontece devido a diminuição da perfusão.
Cardiomegalia, taquicardia, pulso alternante, arritmias, baixa reserva;
Oligúria e nictúria;Dispneia, ortopneia, dispneia paroxística noturna, respiração de Cheyne-Stokes, edema agudo;
Fadiga e astenia.
Insuficiência cardíaca direita:
Confusão, dificuldade de concentração, cefaleia, insônia e ansiedade;
Cardiomegalia, taquicardia, pulso alternante, arritmias, baixa reserva;
Nictúria;
Derrames cavitários, edema em MMII, cianose;
Estase jugular – é um dos sinais clínicos desse paciente;
Hepatomegalia, dor pulsátil e esplenomegalia;
Fadiga e astenia.
A maioria desses sintomas são comuns, mas alguns são mais específicos.
ESTÁGIOS 
A sociedade americana de cardiologia classifica a insuficiência cardíaca em estágios, e isso está relacionado a gravidade.
O tratamento é pautado em cima do estágio. 
No estágio A, ele não tem a doença, mas tem fator de risco. Então geralmente o tratamento é cuidar das patologias presentes – hipertensão, dislipidemia, etc...
No estágio B, tem uma doença cardíaca estrutural, ou seja, ele já tem uma deficiência ali daquela contração, mas ele não apresenta sintomas. Tratamento já é farmacológico.
No estágio C, ele tem os sintomas da IC estabelecidos, então faz o tratamento clássico. 
No estágio D, ele trata a IC mas ainda não melhora. Então aqui existe todo o tratamento que é feito na C e mais algumas possibilidades, como intervenção.
FISIOPATOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Então na IC eu posso ter essas alterações na Homeostase do Ca2+, nos filamentos contrateis e na via de sinalização da Adenilil ciclase. 
Na homeostase do Ca2+, o miocárdio tá normal e vemos que ele está funcionando direitinho (entrando cálcio, a bomba NCX tá funcionando, a fosfolambana ativada colocando cálcio pra dentro...) Já no miocárdio em falência nós temos uma ativação menor dos canais de cálcio e um mal funcionamento da bomba NCX, pois ela para de funcionar a favor do gradiente de concentração. Eu só coloco cálcio pra dentro se eu tiver muito sódio e vice-versa, é como se ele não conseguisse seguir essas concentrações e então ele começa cálcio-sódio-cálcio-sódio...
Também não temos a ativação da fosfolambana, então a gente não consegue armazenar cálcio, e isso leva a falência.
Disfunção dos filamentos contráteis: a miosina perde essa ação da hidrólise do ATP, ela não consegue hidrolisar direito mais. Se ela não hidrolisa, não tem a cabeça da miosina energizada, não tem ativação da troponina C, podendo haver um aumento da ativação de tropomiosina T, que é aquela que fica segurando a actina junto com a miosina. Acontece também uma maior ativação de proteína I, que acontece por conta do ATP que não está sendo hidrolisado.
Pergunta: então nesse caso não vai ter contração? Não.
A tropomiosina T e a I ficam mais ativadas pois elas são ativadas pela ATP, por isso que na isquemia e no infarto, elas estão em maiores concentrações. Se não está acontecendo hidrólise, não tem ativação de troponina C.
Em relação as alterações na Via de Sinalização da Adenilil Ciclase: a proteína G excitatória ativa vai ajudar na formação de AMPcíclico e formação de PKA. No miocárdio em falência a gente fala que essa proteína β-arrestina fica mais ativada e ela é responsável pela dessensibilização da proteína G. Acontece então que a proteína G não fica ativada, então não ativa a adenilato ciclace, não há formação de AMPc, não proteína quinase e não tem fluxo de cálcio, então não acontece o resto.
β-arrestina é uma proteína especializada em dessensibilizar a proteína G excitatória. 
OBS: Essa β-arrestina é comum, mas no miocárdio em falência ela fica super-ativada e é capaz de dessensibilizar.
MECANISMOS COMPENSATÓRIOS
Quando diminui a força de contração, nosso organismo ativa as vias acessórias. Este é o problema da insuficiência cardíaca, porque a maioria das complicações da IC advém dos mecanismos compensatórios. Trata-se muito mais os mecanismos compensatórios, impedindo-os de acontecer do que realmente trata a força de contração.
A gente tem a ativação do SNAS que aumenta a força de contração e a FC, faz uma vasoconstrição para aumentar o DC cardíaco (fazendo o coração trabalhar mais) e piorando a IC a longo prazo. 
E também a hipertrofia miocárdica, onde ocorre o espessamento da parede fazendo com que o ventrículo tenha mais dificuldade para relaxar e isso diminui o DC.
E tem a ativação do SRAA, que acontece porque não está chegando sangue nos rins. Aumenta a volemia, e como consequência há edema pulmonar e periférico. Quando esse sistema é ativado, temos a ação dos peptídeos natriuréticos que são liberados pelos ventrículos todas as vezes que eles se encontram em uma situação de estresse ou que eles fiquem tensionados, então a ação deles tenta compensar isso com uma ação vasodilatadora.
Essa contra-regulação em resposta a ativação, gera natriurese (eliminação de Na+) por aumento da tensão ventricular.
Peptídeos Natriuréticos = ação vasodilatadora (para diminuir a resistência, tensão). 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
O tratamento crônico da insuficiência cardíaca é tentar impedir os mecanismos compensatórios porque eles vão piorar a força de contração desse coração.
Em relação ao mecanismo compensatório: existe o comprometimento da função cardíaca, acontecendo a diminuição da pressão arterial, então porque o paciente com insuficiência cardíaca pode ter hipertensão? 
Por causa desse mecanismo compensatório. A princípio o debito cardíaco diminui a pressão, mas quando isso acontece há a ativação dos barorreceptores, ativação do simpático que agindo em alfa faz uma vasoconstrição (aumentando a resistência), que vai aumentar a pós carga, aumentando a demanda de O2 do miocárdio, agravando a insuficiência cardíaca.
O aumento desse simpático em β, nas células da mácula densa, faz a ativação da renina, aumentando a angiotensina II, aumentando a aldosterona, gerando uma retenção de sódio, que aumenta o volume, aumenta a pré-carga, que aumenta a demanda de O2 do miocárdio e agrava a IC.
Então como eu posso tratar essa IC?
Posso usar um antagonista β para bloquear a renina, porque se ela for bloqueada, o processo inteiro não acontece.
O vasodilatador para diminuir a resistência, já que tem o aumento do volume, eu estou aumentando a pré-carga que vai agravar a insuficiência cardíaca.
Pode ser utilizado o antagonista da aldosterona para diminuir sódio e o volume.
Posso utilizar a IECA e BRA para impedir o aumento de Angiotensina II.
TRATAMENTO CLÁSSICO DA IC: β-bloqueador, IECA ou BRA e antagonista da aldosterona, sendo os 3 principais.
Principalmente o Enalapril, que pode ser bem mais utilizado do que o Captopril, porque reduz mais a mortalidade. Tem também o Losartana, Valsartana e Espirolactona. São os principais pensando no tratamento de uma insuficiência cardíaca sistólica, com baixa força de ejeção.
COMO TRATAR?
 Reduzir a pré-carga (volume): diuréticos, antagonistas da Aldosterona e venodilatadores.
 Reduzir da pós-carga: IECA/BRA β-bloqueadores e vasodilatadores;
 Agentes Ionotrópicos (aqueles que realmente ajudam a aumentar a força de contração): digitálicos, β-agonistas e inibidores fosfodiesterase. Pode usar β-agonista e β bloqueador.
β-agonista é usado em situações de URGÊNCIA, com insuficiência grave, para não haver falência do miocárdio (dobutamina, dopamina, etc).
O tratamento farmacológico segue algumas classificações:
Fração de ejeção reduzida (<40%): PRECISA DE TRATAMENTO CONTRA OS MECANISMOS COMPENSATÓRIOS. Geralmente 3 medicações.
Fração de ejeção intermediária (40 a 49%): COMEÇA A TRATAR GERALMENTE COM DUAS MEDICAÇÕES.
Fração de ejeção preservada (50%): TRATAR AS DOENÇAS E FATORES DE RISCO (Hipertensão, Dislipidemias) antes de entrar com tratamento da IC. Pode usar 1 fármaco.
INIBIDORES DA ECA/BRA
Impedem o mecanismo compensatório a partir da inativação da angiotensina 2, impedindo a ação da Aldosterona, reduzindo a pré-carga. 
TRATAMENTO CLÁSSICO INICIAL ICFE REDUZIDA
PROFILAXIA ICFE PRESERVADA (prevenção de agravos para impedir que esse coração piore).
Existem estudos que mostram que há redução do número de internações quando já entra com tratamento profilático, mesmo que não aumente a forca de contraçãodo coração, impedindo o mecanismo compensatório impede os agravos.
Estudos: < 40% mortalidade por IC
Enalapril; Losartana e Valsartana são os principais.
*Captopril / Enalapril produz tosse seca como sintoma de congestão pulmonar, vai agravar, então troca pelo BRA.
BETA BLOQUEADOR
Inibem a ação da Renina, atenua efeitos citotóxicos e de sinalização de catecolaminas circulantes elevadas, de modo geral prevenindo a isquemia do miocárdio.
Podem atunar efeitos adversos dos reguladores neuro-humorais nos pacientes com IC.
Geralmente ASSOCIADO aos IECAS ou BRA por conta de uma ação sinérgica, porque não vou ter renina, então não tenho angiotensina 2.
Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol são principais.
*Não utiliza Propranolol, Atenolol na IC, porque fizeram estudos que mostraram que carvedilol, metoprolol e bisoprolol reduzem mais a mortalidade que os outros dois. Sem mais explicações.
ANTAGONISTA DA ALDOSTERONA
Fazem diminuição da biossíntese dos canais de Na+ diminuindo influxo de Na+, retenção e aumentando a diurese, aumentando natriuese, poupando K+
Também é tratamento inicial da ICFE reduzida. 
Podem ser ASSOCIADOS aos IECAS ou BRA. Geram uma hiperpotassemia, porque os dois estão poupando K+ devido a ação da aldosterona. Mas nesse paciente existe K+ fora da célula para conseguir contrair, então esse cuidado NÃO é tão importante quanto na Hipertensão. Esse K+ vai ficar muito no sangue, pouco no coração, para essa célula ficar mais despolarizada do que polarizada.
DIURÉTICOS DE ALÇA
Atuam no RAE da alça de Henle, inibindo transportador NKCC (Na, K, 2Cl) que vai aumentar a eliminação de eletrólitos e consequentemente H2O.
Furosemida*
Usada para tratar os SINTOMAS do paciente, como edema de membros inferiores, edema pulmonar; na ICC moderada a grave.
Não é utilizado para tratar IC. Não reduz mortalidade.
Associados aos Tiazídicos em pacientes refratários a monoterapia diurética.
INIBIDORES DA NEPRILISINA E AT1-r
Sarcubitril + Valsartana
Classe nova, mais recente.
*Entresto, nome comercial
A neprilisina é uma enzima responsável por degradar os peptídeos natriuréticos. Esses peptídeos são vasodilatadores endógenos produzidos pelos ventrículos a partir da ativação do SRAA. Então, se tem INIBIÇÃO dessa neprisilina que degrada peptídeos, ocorre um aumento da [ ] deles. 
Possui ação vasodilatadora e natriurética
ASSOCIADA ao BRA mais seletivo como a VALSARTANA, para aumentar essa ação vasodilatadora.
Utilizado em pacientes refratários ao tratamento com IECAS ou BRA (quando esse paciente já usou uma dose muito grande de BRA ou IECA e já não tem uma resposta eficaz). Ex: paciente usando Enalapril + Carvedilol + Espironolactona (com suas doses elevadas) ainda sintomático e não responsivo ao tratamento. RETIRAR ENALAPRIL E COLOCAR ENTRESTO + Carvedilol + Espironolactona.
NÃO ASSOCIAR ENTRESTO COM IECA*
SARCUBITRIL: inibir a neprilisina que degrada os peptídeos natriuréticos.
VALSARTANA: inibir ação da Angiotensina 2 nos receptores AT1.
VENODILATADORES – NITRATOS ORGÂNICOS
Nitratos Orgânicos são INATIVOS e precisam ser ativados por uma enzima para liberarem ON.
Os nitratos orgânicos são reduzidos em ON por ação enzimática, fazendo uma vasodilatação e diminuindo a pós-carga (resistência vascular),então aumenta a capacitância venosa, diminui o retorno do sangue no ventrículo direito, diminui a pré-carga e diminui a demanda de O2. 
Então aqui há diminuição da pré-carga (o volume) e pós-carga porque diminuo a resistência, logo, diminui o agravamento porque há uma diminuição da demanda de O2 por essas células cardíacas.
2 Nitratos Orgânicos: Nitroglicerina (EV) e Dinitrato de Isossorbida (sublingual). Quando sofrem redução enzimática, liberam ON fazendo vasodilatação.
Eles são nitratos rapidamente ativados, possuindo ação muito rápida, utilizados na IC GRAVE AGUDA.
Nitroglicerina sofre um extenso metabolismo de primeira passagem, por isso deve ser utilizado por via sublingual e não por via oral. 
Mononitrato de Isossorbida é utilizado via oral porque não sofre o metabolismo de primeira passagem e não tem uma ação tão rápida e curta, logo, é utilizado para tratamento crônico. Geralmente, quando já foram utilizados IECA / BRA + BB + ESPIRINOLACTONA sem resposta ao tratamento.
Efeitos adversos: rubor (devido a dilatação dos capilares cutâneos), cefaleia (por conta da vasodilatação cerebral). 
Acontecem devido a vasodilatação excessiva, pois está oferecendo muito oxido nítrico
Contraindicação: pacientes hipotensos ou com hipertensão intracraniana. Pois o fármaco já faz hipotensão.
Nitroprussiato de Na+: sua diferença é que ele não sofre ativação enzimática, ele já é ativado, já libera ON.
Via intravenosa para IC AGUDA GRAVE (carrinho de emergência). Precisa de grande cautela pois ele pode provocar uma hipotensão rápida, precisando de monitorização de PA, tempo de infusão...
Utilizado também nas emergências hipertensivas*
PROBLEMA: Ele se decompõe rapidamente liberando ON e também liberando CIANETO, que vai ser metabolizado pelo fígado e se transformar em TIOCIANATO. Podendo provocar insuficiência renal porque é um metabólito tóxico, e esse excesso de cianeto pode provocar distúrbios hidroeletrolíticos e ácido-básico, causando arritmias e diversas coisas.
Tolerância principalmente com a Isossorbida*
Tolerância fisiológica: ativação do SNS porque ele promove uma vasodilatação importante (mecanismo compensatório). 
Tolerância farmacológica: fornece muito ON que precisa ser conjugado em sulfidrila, e não tem sulfidrila suficiente, assim, uma das alternativas é associar n-acetilcisteina porque ela faz sequestramento e impede a eliminação de sulfidrila. 
Além disso, ele forma radicais livres por esse aumento de ON fazendo com que inative esse ON. Porque quanto mais radicais livres é produzido, menos ativo fica o ON. Por isso sua posologia é mais curta, mais frequente (intervaladas), do que dosagens mais espaçadas (longas), para tentar impedir esse mecanismo de tolerância farmacológica pelos radicais livres.
VASODILATADORES - HIDRALAZINA
Associação com Isossorbida
Mecanismo de ação incerto e uso clínico limitado. Chamado de vasodilatador central.
PROBLEMA: indução de taquicardia reflexa durante a administração intravenosa, desenvolvimento de taquifilaxia e ocorrência de síndrome de lúpus induzida por fármaco durante a administração crônica.
AGENTES INOTRÓPICOS: DIGITÁLICOS - DIGOXINA
Glicosídeo Esteróide Cardioativo: possui função sobre os cardiomiócitos, localmente.
Na Hemostase do Ca+ quanto mais Na+ intracelular, maior a troca de Ca+ por Na+, ou seja, para conseguir colocar mais Ca+ intracelular e aumentar a força de contração. 
Aumenta inclusive as reservas de Ca+ no retículo sarcosplasmático, porque quando aumenta muito a [ ] intracelular de Ca+, ativa os transportadores SERCA2 que fazem o armazenamento desse Ca+ no retículo para as próximas contrações.
Por isso ele tem ação específica nesses cardiomiócitos.
Além desse feito local sobre o cardiomiócito, ela também possui efeitos sistêmicos:
Autonômico* inibição do Efluxo nervoso simpático, ou seja, ele fica ativo por mais tempo (descarga de noradrenalina) sensibilizando esses barorreceptores, e ao mesmo tempo ativando o SNAP para equilibrar a ação do simpático (que são aqueles estímulos vagais).
Os barorreceptores vão ter sua sensibilidade aumentada a partir do aumento da atividade do simpático. Eles vão perceber essa diminuição da pressão, ficando mais ativos para tentar aumentar a resistência e débito cardíaco que estão diminuídos. É como se eu deixasse ele realmente mais sensível, conseguem perceber isso de maneira mais rápida. 
Digoxina relacionada aos antiarrítmicos, pode ser utilizada em situações de BRADICARDIA ASSOCIADA. Ex: uma fibrilação atrial vai ter uma diminuição na automaticidade do nó atrioventricular, porque ele vai estar fazendo a fibrilação. Então, ela vai prolongar o período refratário e intensificar a automaticidade dos ventrículos. 
*Na utilização de um anti-hipertensivo como BB, diurético, IECA, vão tentar fazer o efeito contrárioda Digoxina (diminuindo mecanismo compensatório). Mas a Digoxina está tentando aumentar a força de contração, então acaba que um equilibra a ação do outro, não anulando as ações. Normalmente, há um espaço no tempo dos medicamentos, para que tenha a ação de um e do outro, afastando os fármacos. 
*Fármacos de baixo índice terapêutico como a Digoxina e a Varfarina, sempre são colocados isolados de qualquer outro fármaco. A digoxina geralmente é estabelecida no final da manhã e da tarde.
ATENÇÃO:
Janela terapêutica muito estreita: as doses de digoxina sempre devem ser ajustadas, pois ele pode se tornar tóxico ou ter uma dose sub terapêutica. 
Grande volume de distribuição: quando há volume de destruição alto vai se acumular nos tecidos reservatórios com maior compatibilidade com a sua estrutura (ex: droga muito lipofílica se liga em tecido adiposo). Então, como ela é uma droga de afinidade por tecidos ricos em bombas de Na+ATPase ela vai se acumular sobre esses tecidos, como na musculatura esquelética, causando uma toxicidade deixando a célula mais enfraquecida. Digitálico provoca cardiotoxicidade.
Excretada pelos rins: como é uma droga de baixo índice terapêutico, o paciente doente renal crônico precisa de doses ajustadas.
Paciente com quadro de hiperpotassemia: aumenta a quantidade de digoxina no miocárdio, devido a sua ação na bomba de sódio ATPase. Isso dá um “gás” na digoxina e ela age mais ainda sobre essas células, se acumula e aumenta a taxa de toxicidade. É uma condição reversível, pausar os remédios e regular o quadro com outros fármacos.
Efeitos TGI e SNC (confusão mental)
DIGOXINA – INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA 
Interações Farmacodinâmicos provocam alteração do efeito do fármaco devido a interação com o receptor.
BB e um Vasodilatador: a Digoxina atenua os efeitos desses medicamentos, ela NÃO INIBE. Então, basta afastar a administração desses fármacos.
Poupadores de K+: aumenta a afinidade por esses tecidos, aumentando o rico de toxicidade. 
Interações Farmacocinéticas
Digoxina + Eritromicina: pode ter aumento da absorção da Digoxina. Eritromicina é um antibiótico, todo antibiótico tem o efeito de matar bactéria e existem algumas bactérias intestinais que são responsáveis pela degradação da digoxina. Se eu mato a bactéria que degrada, eu aumento a porção de droga para ser absorvida, e aí aumenta o efeito da digoxina. Isso pode causar cardiotoxicidade e os efeitos adversos. 
Verapamil (bloqueador canal Ca+) + Quinidina (IA) ou Amiodarona (III): aumenta a concentração plasmática da droga, diminui o volume de distribuição (que era alto) porque a droga fica mais concentrada no plasma, facilitando também a sua excreção. Quanto maior a [ ] no plasma, maior a facilidade de excretar, por isso que drogas com o valor volume de distribuição tem uma meia vida maior.
AGONISTA B- ADRENERGICO – INOTRÓPICO 
Ação muito direta na força de contração sobre os receptores beta.
Dopamina: ação maior dela é sobre B1 porque é precursora da noradrenalina, MAS É MENOS SELETIVA QUE DOBUTA.
Dobutamina: ação maior dela é sobre B1. MAIS SELETIVA
Epinefrina: não tem seletividade, atua igual em praticamente em todos eles. É uma droga que produz mais efeitos adversos. 
Noradrenalina: também é menos seletiva.
Geralmente, utilizados em pacientes estágio 4 ou com quadro muito agudo.
DOPAMINA
Não é utilizada mais* Prefere-se DOBUTAMINA para tratamento de ICDC BAIXO AGUDA.
Precursora da noradrenalina e da adrenalina
Utilizada no tratamento do choque, quando são causados por baixo débito cardíaco, que pode estar relacionado a um agravamento da insuficiência cárdica AGUDA. 
Via Intravenosa; efeito vasodilatador pouco previsível na periferia; com tendência em produzir taquicardia reflexa (tem ação sobre outros receptores também) e arritmia ventricular *
Não atravessa barreira hematoencefálica de forma efetiva
↑ metabolizada TGI
DOBUTAMINA
Ação muito seletiva B1
Estereoisômero
O isômero negativo tem uma ação agonista alfa1 e beta1 fraca. O positivo tem ação antagonista alfa1 e agonista beta1 potente. Se eu somar as ações agonista e antagonista alfa1, elas se anulam. Se eu somar uma ação fraca de beta 1 mais uma ação potente de beta1, tem uma ação muito potente de beta1. Por isso que ele é uma droga de escolha quando se opta por usar um agente inotrópico no tratamento da insuficiência cardíaca grave de baixo debito cardíaco.
Resumindo: Agonista alfa 1 + antagonista alfa 1 = anulam. Fraca beta 1 + Forte beta 1 = somam
TRATAMENTO DE IC AGUDA COM BAIXO DC
Via intravenosa por infusão contínua
Potencial de induzir arritmias cardíacas
MILRINONA
Pouco utilizada*
É um inibidor da fosfodiesterase (que degrada o AMPc) então se esta inibida não tem AMPc para ativar PKA que vai regular o influxo de Ca+. Logo, aumentando a meia vida desse AMPc favorece o mecanismo de contração, que é o mecanismo de ação da droga.
Ação inotrópica e vasodilatadora
Utilizada na insuficiência cardíaca grave com baixo débito. Mas, existem estudos que mostram um aumento da mortalidade. 
MANEJO TERAPÊUTICO DA INSUFICIENCIA CARDÍACA
CASO CLÍNICO
O paciente possui vários fatores de risco para IC. Seus sintomas são de mecanismo compensatório pela diminuição da força de contração da IC.
Para classificar de acordo com a lateralidade é uma IC esquerda. De acordo com a funcionalidade seria sistólica.
Então a gente tem uma insuficiência cardíaca esquerda, sistólica, com baixa fração de ejeção (porque o mínimo é 40% e o paciente está com 22%). Estadiamento da doença seria classe C (doença existente + sintomas) e se ele não melhorar vai progredir para classe D.
Tratamento indicado: TRÍADE INICIAL (IECA/BRA + BB + ESPIRONOLACTONA). 
O paciente tem que ser avaliado para ver se somente essas 3 drogas vão ser suficientes. Tem que avaliar se o paciente está tendo essa dispneia por congestão pulmonar. Se ele estiver tendo um edema de pulmão, ele precisa usar um diurético para tratar esse sintoma que é a furosemida. 
A furosemida também tem que ser usada quando o paciente tem edema de membro inferior bilateralmente. 
Já que ele trata hipertensão com Captopril, pode trocar pelo Enalapril, trocar a Hidroclorotiazida pela Espirinolactona, manter a Sinvastatina, associar um BB.
Uma vez regulado esses sintomas, vai se manter a tríade. Se o paciente não melhorou, deve-se pensar em outras possibilidades, que é a isossorbida, digoxina (que também é usada no estádio C). Caso não melhore e aconteça progressão vai para estágio D que é refratário ao tratamento, muito mais grave.
Por que não se usa Dobutamina? Vai ser utilizada no tratamento agudo de uso hospitalar. É de reversão rápida para evitar a falência cardíaca. Ela é o agonista beta adrenérgico mais utilizado.
Quadro agudo precisa de mais informações como saturação, nível de consciência, etc.