eritrócitos e hemoglobina

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Bioquímica do Eritrócito:
95% de seu peso seco é hemoglobina.
 Percorre 300 km durante a sua vida.
 Em um adulto normal são produzidas, por segundo, 2.500.000 hemácias. Durante 70 anos, produzimos cerca de 500 kg.
 Em repouso, 250 mL de oxigênio são transportados a cada minuto. Durante o exercício físico intenso, o transporte de oxigênio pode aumentar em até 12 vezes. 
Hemoglobina não pode ficar livre no plasma aumenta viscosidade plasmática
Aumenta o trabalho cardíaco.
Aumenta o estresse, atrito, agressão e inflamação que o sangue causa às artérias deixando-as endurecidas.
 Divisão: Hematócrito (elementos figurados do sangue) e plasma (água e pequenos solutos) 
 Capacidade de distencibilidade para passar nos capilares sanguíneos 
 Hemácias vivem aproximadamente 120 dias (tempo de vida). Após esse período são destruídas no baço e fígado Hemocaterese
A hemácia é o resultado final de um complexo processo de diferenciação de uma célula tronco (hemocistoblasto), a qual é estimulada por eritropoitina. A eritropoitina é uma globulina de alto peso molecular, produzida principalmente pelos rins, e ocorre na medula óssea. O processo de diferenciação é chamado de eritropoiese e pode ser dividido em duas fases: 
a) Reprodução – O evento mais marcante é a síntese de ácido nucléico onde atuam a vitamina B12 e o ácido fólico. 
b) Maturação celular – O fato mais importante é a síntese de hemoglobina e posterior regressão do núcleo e outros componentes celulares, liberando reticulócitos (hemácias jovens) para o sangue. 
Atingida determinada concentração de hemoglobina, começa a haver regressão do núcleo e de outros componentes celulares e a célula, já quase completamente madura, é liberada para o sangue circulante na forma de reticulócito, transformando-se, a seguir, em hemácia. Podemos dizer que a hemácia madura é uma solução aquosa de proteínas envolta por uma membrana semipermeável. A proteína mais importante dessa solução é a hemoglobina, responsável por 95% do peso seco da célula e por sua função primordial – o transporte de oxigênio. Essa característica estrutural da hemácia a torna muito eficiente no mecanismo de transporte e de permuta de gases, embora limite sua vida média é em cerca de 120 dias. Além do número total de hemácias ser imenso, elas possuem uma grande relação área/volume devido à sua forma de disco bicôncavo, o que permite, ainda, maior proximidade entre as moléculas de hemoglobina e o exterior da célula. À medida que os eritrócitos envelhecem e são removidos da circulação por células do sistema reticuloendotelial, sua hemoglobina é degradada. A globina da hemoglobina é hidrolisada aminoácidos, que são reutilizados na síntese de proteínas; o ferro do heme é transportado para a medula óssea e outros tecidos, sendo novamente utilizado para a síntese de heme. A protoporfirina do heme é degradada nas células reticuloendoteliais e no fígado, sendo os pigmentos biliares resultantes excretados na luz intestinal, através da bile. Qualquer alteração em um desses processos ou em outras fases da vida do eritrócito pode resultar no aparecimento de graves doenças no ser humano. Assim, alterações nas velocidades de produção ou destruição dos eritrócitos, em consequência de condições anormais, tais como desnutrição ou defeitos hereditários, podem reduzir o tempo de sobrevida da célula, com consequente desenvolvimento de anemia e função deficiente do eritrócito. 
Metabolismo energético nos eritrócitos: 
 
A relativa simplicidade estrutural que resulta na perda de núcleo, mitocôndrias, retículo endoplasmático, ribossomos e outras estruturas é acompanhada de profundas consequências metabólicas e funcionais. Sem essas estruturas, o eritrócito não consegue se duplicar nem ressintetizar enzimas ou proteínas estruturais eventualmente desnaturadas ou alteradas. A hemácia não possui mitocôndrias, sendo incapaz de utilizar o sistema de fosforilação oxidativa. Portanto sua capacidade de produção de ATP é mínima. Embora suas necessidades energéticas sejam pequenas em decorrência da natureza eminentemente passiva do transporte de gases, existem três categorias de processos fisiológicos que requerem energia na hemácia e que são essenciais para a sua função e sobrevida: 
1) Manutenção da integridade estrutural e funcional da membrana celular. Esse processo compreende: 
Manutenção da forma da célula; 
Possibilidade de se de formar reversivelmente; 
Manutenção da bomba de cátions; 
Proteção de suas proteínas contra a desnaturação oxidativa.
2) Manutenção do ferro hemoglobínico em estado ferroso. A oxidação do ferro hemoglobínico (Fe 2+ Fe 3+) converte a hemoglobina em metaemoglobina, sem capacidade de transportar O2.
3) Manutenção das vias metabólicas de produção de energia utilizável
A única fonte de energia na hemácia é a glicose a partir da internalização pelo GLUT 1. Cerca de 90% da glicose captada pelo eritrócito é metabolizada anaerobicamente pela via glicolítica, cujo produto final é o lactato, sintetizando-se 2 mol de ATP. Uma outra via metabólica utilizada pela hemácia, acionada principalmente na presença de oxidantes potentes, é a via do 6 -fosfoglicerato (via das pentoses), na qual para cada molécula de glicose produzem -se 2 mol de NADPH. Essas duas vias são geradoras de moléculas energéticas. A bomba de cátions da membrana celular, essencial na manutenção do volume da hemácia, utiliza energia do ATP. Cerca de 50 % do ATP gerado pela glicólise é utilizado na bomba de cátions da membrana. Curiosamente, não se conhece o destino do ATP restante produzido pela hemácia. O NADPH gerado pela via das pentoses é essencial para a proteção de grupos tiol da hemoglobina e de proteínas de membrana contra a oxidação. O NADPH exerce essa função protetora, indiretamente, mantendo os níveis celulares de glutationa reduzida. Uma via metabólica importante no eritrócito é paralela à via glicolítica: a via de Rapport -Luebering, que é controlada pela difosfoglicerato mutase. Por essa via, há síntese de 2 ,3 –difosfoglicerato (DPG), o fosfato celular mais abundante nos eritrócitos, que desempenha papel fundamental no controle da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio. Pode -se dizer que essa via é “consumidora de energia” pois durante o desvio da via glicolítica que gera o 2,3-DPG deixa-se de produzir uma molécula de ATP. 
A glutationa protege a hemoglobina e outras proteínas cruciais das hemácias contra a agressão por peróxidos. A via da glutationa inclui várias enzimas. A glutationa redutase liga a via ao desvio da via das pentoses, onde o NADPH mantém a glutationa no estado reduzido. A glutationa peroxidase transforma o peróxido de hidrogênio em água, reduzindo assim a probabilidade de desnaturação por peróxidos. A glutationa reduzida tem de ser continuamente sintetizada pelas hemácias. O 2,3-DPG promove um desvio da curva de saturação da hemoglobina para a direita. Isso significa que dessa forma a hemoglobina diminui sua afinidade pelo oxigênio e assim o mesmo pode ser liberado para os tecidos. Para o transporte de O2, o ferro da hemoglobina tem que estar no estado divalente (ou seja, ferroso). O citocromo B5 redutase, também chamado de metaemoglobina redutase dependente de NADPH ou NADH transforma a metaemoglobina em hemoglobina, mantendo a proteína funcional. 
Vias:
Glicólise anaeróbica: 90% da glicose captada é convertida a lactato, com saldo de 2 ATP’s.
Via das pentoses ou do fosfogluconato: gera 2 NADPH + H por glicose. A deficiência para a G6PD é bastante comum, levando a anemia hemolítica e litíase biliar.
Via de Rapoport-Luebering: sintetiza 2,3-difosfoglicerato (DPG), importante no controle da afinidade da Hb pelo oxigênio.
A energia produzida na glicólise é utilizada na bomba de cátions.
O NADPH + H é utilizado na proteção dos grupos tiol da Hb e de proteínas de membrana contra a oxidação. Realiza essa função mantendo altos os níveis internos de Glutationa reduzida. O ferro do heme é mantido reduzido pelo sistema metaemoglobina redutase que édependente de NADH+ H.
Hemoglobina:
Características gerais da hemoglobina 
Cada hemácia contém 280 milhões de moléculas de Hb.
É formada por dois pares de cadeias protéicas ligadas ao heme.
Dois tipos principais de Hb: A e A2.
A HbA representa 97% da Hb do eritrócito.
Apresenta 4 cadeias polipeptídicas: 2 alfa (141aa) e 2 beta (146aa).
Vários tipos anormais de Hb já foram descritas e podem ser qualitativas e quantitativas.
Qualitativas: irregularidades na seqüência de aa.
 Quantitativas: irregularidades na relação numérica/tipo das cadeias polipeptídicas.
Grupo Heme da Hb é originado do succinil-Coa (intermediário do CK) e a proteína globina vem de aminoácidos sintetizados e adquiridos da dieta
Alterações da Hemoglobina:
HbS:
Leva a anemia falciforme ou drepanocitose e a anemia hemolítica (perde a capacidade de distencibilidade)
Gera dor e suscetibilidade aumentada para infecções
Doença hereditária
 Hemoglobina da hemácia é pouco solúvel em baixas pressões parciais de oxigênio (Altas altitudes), assim se aproximam, deformando a hemácia, criando um formato de foice. 
Mais comum em negros 
Heterozigotos da doença não apresentam sintomas clínicos
Talassemias
Doença hereditária autossômica recessiva;
ausada por defeito na síntese das cadeias alfa e beta da Hb;
Provoca anemia hemolítica leve ou severa;
Beta-talassemias maior dois genes são defeituosos criança tem aparência saudável ao nascer (vida fetal não tem cadeia β, tem cadeia γ) fica severamente anêmica ao redor do primeiro ano de vida requer contínuas transfusões de sangue aumento do ferro sanguíneo aumenta reações de Fenton causa hemossiderose (acúmulo de ferro) cirrose hepática insuficiência hepática crônica leva ao óbito entre os 15 e 25 anos. 
Obs: cadeia α = 4 genes e cadeia β = 2 genes
Meta-hemoglobina
Forma de hemoglobina, na qual o ferro no grupo heme está no estado Fe3+ e não no Fe2+ da hemoglobina normal: Não transporta Oxigênio!
O sistema meta-hemoglobina redutase é responsável por converter a meta-hemoglobina novamente em hemoglobina
Síndrome do bebê azul: Comum de zona rural, onde a água é rica em nitrito que forma meta-hemoglobina. O sinal principal é a cianose. O tratamento é feito a partir de permanganato de potássio. 
Hemoglobina glicada (HbA1c):
A glicose vai se ligando as proteínas, não só a hemoglobina, de modo lento (não enzimático) e por ligação covalente (forte)
Um nível aumentado de HbA1c ( > 7%) significa que a glicemia do paciente esteve elevada nos últimos 4 meses (tempo de vida das hemácias = 120 dias)
 Carboxihemoglobina (HbCO):
É o monóxido de carbono combinado com a hemoglobina, o que evita a ligação do oxigênio à hemoglobina 
A afinidade do heme pelo CO é 200 vezes maior do que pelo O2
Aumenta o hematócrito e diminui plasma: Como mecanismo compensatório aumenta a síntese de Hb 
Favorecem: poluição ambiental e tabagismo.
Falsa hiperglicemia: Diagnóstico errado de Diabetes mellitus
Síntese e Catabolismo da Hemoglobina:
Globina: segue os princípios gerais da síntese de proteínas, e é controlada por vários “loci” de genes. Cada “locus” controla a síntese de um tipo de cadeia (alfa, beta, gama ou delta). No adulto normal, apenas 3 “loci” (alfa, beta e delta) são ativos.
Heme: a partir de succinil-CoA e glicina (aa não essencial e largamente distribuído na natureza).
Em condições normais, as vias de síntese da globina e do heme estão sincronizadas, não havendo excessos.
Porfirias:
Porfírias são doenças em que há lesão bioquímica no metabolismo de porfirinas (heme):
Porfíria eritropoéitica congênita: acúmulo de uro e coproporfirina I, e, na pele, são decompostos por ação da luz solar, produzindo prurido intenso, o que leva ao aparecimento de eczemas.
Porfíria aguda intermitente: excesso de porfobilinogênio. A urina adquire cor de vinho quando exposta à luz.
 Porfírias secundárias: intoxicação pelo Pb ou no alcoolismo.
Metabolismo do Ferro:
É elemento abundante na natureza e constituinte comum de um grande número de proteínas (hemoglobina, mioglobina, citocromos, peroxidases e catalases).
Considera-se a ocorrência de 5 compartimentos para o ferro:
Compartimento hemoglobínico: 0,34% do peso da Hb é representado pelo Fe, isto é, cada 2 mL de sangue possui 1 mg de Fe. O compartimento encerra 67% do Fe do organismo (2,5g).
Compartimento estoque: Ferritina e Hemossiderina. A apoferritina + Fe representa a ferritina e alberga 2000 átomos de Fe. Encontra-se em todas as células do organismo, principalmente no fígado, sistema retículoendotelial e mucosa intestinal. A hemossiderina é uma forma desnaturada da ferritina. Quando há excesso de Fe no organismo, há acúmulo de hemossiderina, o que pode levar à hemossiderose, uma das causas de cirrose hepática. O Fe desse compartimento representa 27% do Fe total.
Compartimento mioglobínico: a mioglobina é um monômero da Hb. Serve de reservatório de oxigênio. O compartimento possui cerca de 3,5% do Fe total.
Compartimento Tissular: são os citocromos e as enzimas que possuem Fe. Representam 0,2% do total de Fe.
Compartimento de transporte: representa 0,08% do Fe total e é o mais ativo. Seu conteúdo é trocado 10 vezes/dia. O transporte é feito pela transferrina, que tem afinidade pelo eritroblasto (o complexo TF-Fe 3+). A apotransferrina (transferrina sem o Fe) é produzida pelos hepatócitos e pelas células do sistema retículoendotelial do fígado. 
Absorção do Ferro:
Normalmente, necessitamos de pequenas quantidades de Fe exógeno.
Homens: 1 mg/dia (suprir as perdas, notadamente pela descamação de células intestinais.
Crianças (1,5 mg/dia), mulheres (2 mg/dia), gestantes (3-4 mg/dia).
Dieta balanceada: 10 a 20 mg/dia na forma de compostos orgânicos que possuem o grupo heme.
O heme é melhor absorvido do que o Fe inorgânico. A absorção é feita no duodeno (principalmente). O heme captado pela mucosa é dissociado em Fe livre e seu anel tetrapirrólico é convertido em bilirrubina. O Fe é então oxidado a Fe 3+ e transferido para o compartimento de transporte. O Fe 2+ (inorgânico) segue os mesmos passos.
A absorção é por transporte ativo. A captação é rápida mas a liberação para o plasma é processada de forma lenta é influenciada por vários fatores. O Fe é armazenado como ferritina, no enterócito.
Deficiência de Fe, aumento da eritropoiese, hipóxia, elevação de altitude topográfica e maior oferta de Fe aumentam a absorção. Diminuição da eritropoiese e hiperóxia diminuem a absorção.
O mecanismo de controle não está bem esclarecido. A concentração plasmática de Hb e de Fe, a quantidade de transferrina insaturada, a pO2 no sangue arterial influem bastante na absorção do Fe.
De qualquer maneira, a célula duodenal atua como um almoxarifado que controla a entrada, o estoque e a saída de Fe. Conseqüentemente, a mucosa intestinal absorve no máximo, 20% do Fe ingerido, evitando a sobrecarga de Fe.
 Outros fatores que interferem na absorção do Fe: estado de oxidação, pH, fonte do metal, ânions orgânicos, aa livres, ácido ascórbico. 
O ácido fítico (hexafosfato de inositol) encontrado em cereais integrais e as fibras dietéticas formam complexos insolúveis com o Fe, dificultando a sua absorção.
Eliminação do Ferro:
Não existem mecanismos para excreção do Fe.
Existe perda de Fe em função de processos hemorrágicos.
Fisiologicamente, pequena perda pelas fezes (descamação da mucosa intestinal), pelo suor e pela descamação da pele.
Ferrocinética:
21 mg de ferro são utilizados por dia na síntese de Hb, já que 1/120 da Hb total é sintetizada diariamente, em um adulto com 5 litros de sangue e [Hb]=15 g%.
Portanto, esse adulto possui 750 g de Hb e 1/120 de 750 g é igual a 6,25 g.
Como 1 g de Hb possui 3,3 mg de Fe (0,33%), 6,25 g de Hb possuem 20,625 mg de ferro.
Esse dado mostra a importância da hemocaterese e como a perda crônica de sangue influi nos estoques de ferro
 A perda crônica e imperceptível é a causa mais comum das anemias, podendo ser provocada por:
Verminoses (necatoríase, ancilostomose)
 Lesões ulcerosasbenignas ou malignas do tubo digestivo.
Anemias - Aspectos Gerais
Caracterizam-se por:
Baixa taxa de Hb sanguínea.
Sintomas como vertigens, dores de cabeça, fraqueza muscular, dores precordiais após esforço, etc.
Aceleração do ritmo circulatório e respiratório.
Presença de muitos reticulócitos no sangue.
Anemias Nutricionais:
Deficiência de Fe, vit B 12, ácido fólico, proteínas, vit C, vit B 6, vit E, energia.
 Deficiência de B 12 causa a anemia megaloblástica e a B 12 só é absorvida na presença do fator intrínseco gástrico. A deficiência de ác. fólico também leva à anemia perniciosa.
Anemias devido a defeitos da globina:
Anemia falciforme, talassemias (defeitos genéticos).
Anemias devido a defeitos metabólicos
 	Anemia hemolítica provocada por excesso de formação de metaHb (não há a redução de metaHb para Hb).
Anemias devido a defeito de membrana
 	Esferocitose: eritrócitos em forma esférica. Perdem a deformabilidade, propriedade que permite a circulação pelos capilares, o que facilita a hemólise.