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Metabolismo do Ferro
Recife, 2020
Curso: Biomedicina (BQ312)
Profº Paulo Soares – paulo.gsoares@ufpe.br
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▪ Mineral vital para a homeostase celular.
▪ A sua habilidade em aceitar e doar
elétrons o torna imprescindível para
diversas reações biológicas:
▪ Captação e transporte do oxigênio aos
tecidos (constituição de hemeproteínas).
▪ Composição de enzimas do ciclo de
Krebs (cofator da aconitase).
▪ Proteção celular contra dano oxidativo
(formação de peroxidases - catalase).
▪ Síntese de DNA e proliferação celular.
▪ Respiração celular (constituição de
citocromos).
2+
Fe
3+
Fe
Agentes oxidantes
Oxidação
(perde elétrons)
Redução
(ganha elétrons)
Agentes redutores
▪ Dieta: 1,0-2,0 mg por dia.
▪ Ferro heme → 1/3 do total e é proveniente da quebra da Hb e mioglobina
contidas na carne vermelha.
Ferro heme orgânico (origem animal)
▪ Dieta: 1,0-2,0 mg por dia.
▪ Ferro não-heme → 2/3 do total .
Ferro não-heme inorgânico (origem vegetal)
▪ Hemácias senescentes: Reciclagem do Fe (25 a 30 mg/dia).
Hemossiderina
▪ O corpo humano possui cerca de 3 a 4 g de Fe.
▪ Pool corporal total:
▪ 60 a 70%: hemoglobina.
▪ 20 a 30%: estocados na forma de
ferritina.
▪ 10%: mioglobina e outros compostos
heme, catalases e citocromos.
▪ 0,1%: ligado à transferrina.
▪ Metabolizado todo o tempo:
▪ Captação e Internalização p/ enterócito.
▪ Deslocamento intracelular e transporte
para o plasma.
▪ Transporte pelo plasma e recaptação
celular.
▪ Transporte do ferro para mitocôndrias.
▪ Proteínas envolvidas:
▪ DMT-1: transportador de metal divalente-1.
▪ HCP-1: proteína transportadora de heme-1.
▪ Dcytb: citocromo b redutase duodenal
(ferroredutase).
▪ O ferro não-heme chega sob a forma de Fe3+ e é
reduzido a Fe2+ pela Dcytb, que é internalizado na
superfície apical dos enterócitos para o seu interior
pela DMT-1.
▪ A internalização do ferro heme da dieta é feita pela
HCP-1.
▪ Captação e internalização pelo enterócito:
▪ Mesmo com uma dia rica e equilibrada, apenas 5 a 10% do Fe ingerido
é absorvido pelo enterócito.
▪ No interior da célula, o ferro heme é
liberado da protoporfirina pela
hemeoxigenase.
▪ Após o ferro ser liberado, fará parte do
mesmo pool de ferro não heme, sendo
armazenado na forma de ferritina ou
liberado do enterócito para o sangue.
▪ O principal exportador do ferro da célula
para o plasma é a ferroportina-1 (FPN1),
conhecida como IREG1, que é seletiva para
o ferro na forma Fe2+
▪ No plasma, o Fe2+ externalizado pela FPN1
é oxidado pela hefaestina para Fe3+, que
então liga-se a Transferrina.
▪ O Fe2+ que não é oxidado pela hefaestina
pode ser feito por uma outra ferroxidase
plasmática chamada Ceruloplasmina.
▪ Deslocamento intracelular e transporte para o plasma:
▪ No plasma a maioria do Fe3+ está ligada à Tf.
▪ Sem a Tf o Fe seria facilmente internalizado pelas
células→ formação de H2O2 e radicais livres.
▪ A Tf é reconhecida pelo receptor de transferrina-
1 ou 2 (TfR1 ou TfR2) na superfície celular →
endocitose mediada por receptor.
▪ Nos endossomas, o Fe3+ é liberado da Tf por uma
diminuição do pH endossômico (influxo de H+ por
um bomba de prótons) ou pela redução a Fe2+ por
uma metaloredutase endossômica (STEAP3), ou,
potencialmente, pelo ascorbato.
▪ O Fe2+ é então transportado através da membrana
endossômica pelo DMT1, onde se torna parte do
pool de ferro lábil (LIP) temporariamente,
seguindo:
▪ O estoque de ferritina.
▪ Síntese de heme e centros ferro-enxofre.
▪ Exportado da célula pela FPN1.
▪ O ascorbato intracelular também pode fornecer
elétrons para a ferroredução dependente de
Dcytb.
▪ Transporte pelo plasma e recaptação celular:
▪ A CTE é importante na 
conversão do Fe3+ em Fe2+, 
para ser incorporada ao anel 
pirrólico na finalização da 
síntese do heme pela 
ferroquelatase.
▪ Transportadores ABCB7 da 
MMI exportam o grupo heme e 
os centros Fe-S para o citosol.
▪ Transporte de Fe mitocondrial:
▪ A mitocôndria é o único local onde ocorre a síntese do heme e dos centros Fe-S.
▪ O Fe atravessa a MMI através de um transportador conhecido como mitoferrina.
▪ A frataxina regula a utilização do Fe2+ mitocondrial, destinando o Fe3+ à síntese
do heme ou dos centros Fe-S → evita a formação de radicais livres na
mitocôndria.
Mitoferrina
ABCB7
▪ Síntese do HEME:
▪ Para produzir uma molécula de heme 
são requeridas oito moléculas de 
glicina e de succinil-CoA. 
▪ Uma série de porfirinogênios são 
gerados em sequência. 
▪ Na etapa final o Fe2+ é adicionado para 
produzir o heme pela ferroquelatase. 
▪ O heme regula sua própria produção
por reprimir a síntese de ALA (↓) e 
por inibir diretamente a atividade da 
ALA-sintase (−). 
▪ As deficiências de enzimas na via 
resultam em uma série de doenças 
conhecidas como porfirias.
▪ [Fe] intracelular normal: aconitase
(ciclo de Krebs) → citrato em isocitrato.
▪ [Fe] intracelular baixa: aconitase
perde seu centro Fe-S e transforma-se 
em apo-aconitase ou IRP-1. A IRP-2 é 
expressa por vários tecidos e aparece 
no plasma na falta de Fe.
▪ Se a distribuição de ferro no organismo não estiver em equilíbrio, um excesso ou
falta de ferro pode gerar sérios problemas fisiológicos.
▪ Os níveis de Fe no organismo são controlados por mecanismos regulatórios
intracelulares e extracelulares (sistêmicos).
▪ Mecanismos intracelulares:
▪ É realizada através de proteínas reguladoras do ferro (IRP tipos 1 e 2) e elementos
responsivos ao ferro (IRE).
▪ Os IRE’s são estruturas em alça 
presentes no RNAm aos quais as IRP’s
se ligam:
▪ Extremidade 5’ - inibição da tradução.
▪ Extremidade 3’ – incentivo a tradução.
▪ FPN1 é o receptor da hepcidina e 
sua interação com hepcidina
controla os níveis de ferro nos 
enterócitos, hepatócitos e 
macrófagos.
▪ Uma vez ligado, o complexo 
hepcidina-FPN1 é internalizado e 
a FPN1 é degradada → acúmulo 
celular de Fe e bloqueio da 
liberação.
▪ A hepcidina também inibe a 
captação do ferro pelos 
enterócitos, ao inibir a transcrição 
da Dcytb e DMT-1.
▪ O controle do equilíbrio do Fe também requer uma comunicação entre os
locais de absorção, utilização e estoque.
▪ Mecanismos extracelulares (sistêmicos):
▪ É regulado pelo hormônio peptídico hepcidina → regulador negativo do
metabolismo do Fe.
▪ A sobrecarga de ferro e estados inflamatórios (infecção) aumentam a expressão
de hepcidina nos hepatócidos, enquanto a anemia e hipoxemia reduzem-na.
▪ Inflamação induz a expressão de IL-6
e ativina B no fígado → ativa a
transcrição da hepcidina pela via
JAK2/STAT3 e pela via de sinalização
BMP, respectivamente.
▪ Mecanismos intracelular/extracelular:
▪ A expressão da hepcidina nos hepatócitos é controlada pela via de sinalização do receptor de
proteína morfogenética óssea (BMPR), hemojuvelina (HJV), neogenina, TfR2, a proteína de
hemocromatose humana (HFE) e BMP6.
▪ [Fe] elevada → aumenta a carga de Holo-Tf → estabiliza o TfR2 ao interromper a interação HFE-TfR1 → induz a
secreção de BMP6 → formação de um complexo constituído por BMPR/BMP6/HJV/neogenin/TfR2/HFE para
induzir a expressão de hepcidina.
▪ [Fe] baixa → diminui a carga de Holo-Tf → aumenta a expressão de matriptase-2 (MT2) → induzindo clivagem
da HJV → desestabiliza a proteína TfR2 e facilita a interação HFE-TfR1 → reduzem a secreção de BMP6 →
diminuindo a expressão de hepcidina.
▪ Fatores reguladores da absorção:
Diminuem a absorção
 Fe não heme (inorgânico, de origem vegetal)
 Fe inorgânico (Fe2+)
Bases (antiácidos, secreção pancreática – HCO3
-)
Agentes precipitantes (fitatos, fosfatos)
Excesso de Fe ( Hepcidina)
 Eritropoiese
Infecção/Inflamação
 Expressão de DMT-1/FPT nos eritrócitos
Chá (Taninos)
Aumentam a absorção
 Fe heme (orgânico, de origem animal)
 Fe inorgânico (Fe3+)
Ácidos (HCl, Vit. C)
Agentes solubilizantes (açúcares, a.a.)
Deficiência de Fe
Eritropoiese
Gravidez
 Expressão de DMT-1/FPT nos eritrócitos
CompartimentoFuncional
▪ Fe contido na hemoglobina e mioglobina e envolvido no 
metabolismo celular (enzimas).
Compartimento de Estoque
▪ Fe absorvido que excede o requerido e estocado como ferritina e 
hemossiderina. Tem como função principal repor o Fe consumido 
pelo compartimento funcional.
Compartimento de Transporte
▪ Fe presente na molécula de transferrina.
▪ As concentrações séricas de Fe diferem com a idade e o sexo:
▪ Método: Colorimétrico – detecção do Fe ligado a transferrina (Ferrozina em 
meio ácido).
▪ Valor diagnóstico limitado → níveis fisiológicos variam amplamente, ex.:
▪ Variação diurna, com valores mais altos pela manhã.
▪ Ciclo menstrual, com valores mais baixos antes e durante o período menstrual.
▪ Contraceptivos orais, que causam aumento da [Fe] sérico.
▪ Gravidez, que geram flutuações na [Fe] sérico. No entanto, é frequentemente
acompanhada de deficiência de Fe, para que a [Fe] sérico caia.
▪ OBS.: Mudanças patológicas nos níveis de Fe sérico ocorrem relativamente tarde
quando os estoques de Fe já se tornaram completamente esgotados ou seriamente
sobrecarregados.
▪ [Fe] sérico também se altera em condições não associadas a alterações nas
reservas de ferro:
▪ Infecções agudas ou trauma  rapidamente [Fe] sérico.
▪ Distúrbios inflamatórios crônicos (ex. artrite reumatoide) e doenças malignas
também  [Fe] sérico.
▪ Importância clínica:
▪ Casos suspeitos de intoxicação aguda por Fe -  [Fe] sérico.
▪ Avaliação de indivíduos com risco aumentado de hemocromatose -  [Fe] sérico.
▪ Avaliação de anemia microcítica e hipocrômica -  [Fe] sérico.
▪ Intimamente relacionada aos estoques corporais de Fe, sejam eles
diminuídos, normais ou aumentados. A ferritina é um reagente de fase aguda.
▪ Assim como as concentrações séricas de Fe, os níveis de ferritina sérica
também diferem com a idade e o sexo:
▪ Aumento: Pacientes com anemias e inflamação concomitante, malignidade
(câncer) ou doença hepática, síndrome hiperferritinêmica (Doença de Still).
▪ Diminuição: Reservas de Fe empobrecidas (Anemia ferropriva).
▪ Quase toda a capacidade de ligação ao Fe no soro é devida à Tf, e cerca de 40%
dos sítios de ligação à Tf são ocupados por Fe.
▪ Meia vida longa (7 dias) e menos flutuações que [Fe] sérico.
▪ Detecção direta (Quimiluminescência) ou indiretamente (colorimétrico - CTLF).
▪ Método Colorimétrico: Saturação dos sítios de ligação ao Fe na Tf com padrão
de Fe de concentração conhecida – Medida indireta através da [Fe] não ligado
(CLLF).
𝐶𝑇𝐿𝐹( Τ𝑔 𝑑𝐿) = 𝐹𝑒 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑜 + 𝐶𝐿𝐿𝐹
𝐼𝑆𝑇(%) =
𝐹𝑒 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑜
𝐶𝑇𝐿𝐹
× 100
𝑇𝑓 Τ𝑚𝑔 𝑑𝐿 = 0,70 × 𝐶𝑇𝐿𝐹
CLLF – 120 g/dL
[Fe] sérico – 105 g/dL
Qual a CTLF, IST e Tf sérica???
CTLF = 225 g/dL
IST = 46,6%
Tf = 157,5 mg/dL
▪ Importância clínica:
▪ Aumento: Deficiências de Fe (Anemias, má absorção).
▪ Diminuição: Sobrecarga de Fe, Má nutrição proteica, resposta de fase aguda e com
infecções, doença neoplásica e doença hepática crônica.
 [Fe]
Gravidez precoce  - - - -
Gravidez tardia ou 
contraceptivos orais
variável  -  -
Sobrecarga de Fe     
Doença hepática    - ou  pode ser 
Hemólise  - ou    
Concentração plasmática Estoque de Fe 
MedularFe Tf Ferritina TfR
 [Fe]
Deficiência de Fe   geralmente   
Doença aguda  - - ou  - -
Doença crônica   - ou  - geralmente 
▪ Manifestações clínicas:
▪ Palidez cutâneo-mucosa
▪ Taquicardia
▪ Cansaço fácil
▪ Indisposição
▪ Perda de apetite
▪ Sopro sistólico
▪ Insuficiência Cardíaca
Testes relacionados ao metabolismo de ferro e investigação de anemia
Analito Unidade SI Fator de conversão (SI) Unidade convencional
Ferritina (soro) 14–200 g/L 0,445 14–200 ng/mL
IST < 50%
Vit. B12 (soro) 138–780 pmol/L 1,36 187–1060 pg/mL
Folato (soro) 12–33 nmol/L 0,442 5,3–14,6 ng/mL
▪ Causas:
▪ Sangramentos agudos.
▪ Hemólise.
▪ Produção deficiente de hemácias: 
▪ Hipoplasia de medula.
▪ Invasão da medula por células neoplásicas.
▪ Ausência de substrato necessário à formação de Hb ou das células.
▪ Evolução temporal da anemia x estoques de Fe (“tripla queda”):
▪  Estoques de Fe.
▪  Transporte de Fe, reduzindo o ferro disponível para a eritropoiese
normal.
▪  Hemoglobina, manifestando-se a anemia.
Alterações nas hemácias dependem da fase da carência
(anisocitose, microcitose e hipocromia)
 [Fe] sérico
 Ferritina sérica 
 Tf
▪ Citocinas inflamatórias (IL1 e 6) – “tetra queda”:
▪  Eritropoeiese.
▪  Mobilização da reserva de Fe dos macrófagos.
▪  Absorção de ferro.
▪  Meia vida do eritrócito.
▪ Diagnóstico diferencial entre anemia ferropênica e doença crônica:
Analito Ferropenia Doença crônica Associação Normal
Ferro (g/dL)       > 45
CTLF (g/dL)   Normal ou  Normal ou  200-380
Ferritina (ng/mL)  Normal ou 
Normal ou 

15-200
Receptor TfRs (mg/L)  Normal ou  Normal 0,8-3,3
▪ Mascarada por outras 
doenças como cirrose 
hepática, diabetes mellitus, 
dores nas articulações, 
cardiomiopatia e 
hipogonadismo.
▪ Diagnóstico:
▪ Ferritina sérica > 1000 g/L.
▪ IST > 50%.
▪ Herança autossômica recessiva ou disfunção no gene da proteína da
hemocromatose humana (HFE) → baixas concentrações de hepcidina.
▪ Hemocromatose não-HFE está associada a defeitos genéticos nos genes da
hepcidina, FPN1,TfRs e DMT-1.
▪ Consequências: Aumento na absorção e nos estoques de ferro nos tecidos
(fígado, pâncreas, articulações, coração e gônadas).
▪ Uma mulher de 64 anos viu seu clínico geral por causa da perda de
peso, cansaço e mudança no hábito intestinal (o recente
desenvolvimento de fezes soltas). Os seguintes resultados
laboratoriais relevantes foram retornados:
▪ Hemoglobina: 9,0 g/dL (12–17)
▪ Células brancas: 5,1 x 109/L (3–10)
▪ Plaquetas: 430 x 109/L (150–450)
▪ Hemoglobina corpuscular média (HCM): 70 fL (80-95)
▪ Volume corpuscular médio (VCM): 23 pg (28-34)
▪ Resultados do estudo de ferro plasmático
▪ Ferritina: 7 μg/L (15–300)
▪ [Fe] sérico: 6 μmol/L (11-30)
▪ CTLF: 60 μmol/L (54–80)
▪ Três amostras de sangue oculto nas fezes foram todas positivas para o
sangue.
▪ Um homem de 46 anos foi investigado na clínica de hepatologia
devido a testes anormais da função hepática. Ele era conhecido por
ter Diabetes Mellitus tipo 2. Os resultados de alguns de seus testes
bioquímicos antes da biópsia hepática foram os seguintes:
▪ Plasma
▪ Bilirrubina: 13 μmol/L (<20)
▪ ALT: 192 U/L (<42)
▪ Fosfatase alcalina: 206 U/L (<250)
▪ Albumina: 44 g/L (35–45)
▪ -Glutamil transferase: 224 U/L (<55)
▪ Ferritina: 2343 μg/L (15–300)
▪ [Fe] sérico: 40 μmol/L (11-30)
▪ CTLF: 42 μmol/L (54–80)
▪ IST: 95% (20–50)
Referências
▪ MARSHALL, W.J. et al., 2014. Bioquímica Clínica: Aspectos Clínicos e Metabólicos. 3ª
ed. Elsevier.
▪ CROOK, M.A. 2012. Clinical Biochemistry and Metabolic Medicine, 8th ed. Hodder
Arnold.
▪ AHMED, N. 2016. Clinical Biochemistry. 2nd ed. Oxford Univesity Press.
▪ BECKETT, G. et al., 2010. Clinical Biochemistry. 8th ed.Wiley-Blackwell.
▪ BAYNES, J.W. & DOMINICZAK, M.H. 2019. Bioquímica Médica. 5ª ed. Elsevier.
▪ GROTTO, H.Z.W. 2010. Fisiologia e metabolismo do ferro. Rev. Bras. Hematol.
Hemoter. 32:8–17.
▪ LANE, D.J.R. et al. 2015. Cellular iron uptake, trafficking and metabolism: Key
molecules and mechanisms and their roles in disease. BBA-Mol. Cell. Res.
1853:1130–1144
▪ ZHAO, N. 2013. Iron regulation by hepcidin. J. Clin. Invest. 123:2337–2343.
▪ WILKINSON, N. and PANTOPOULOS, K. 2014. The IRP/IRE system in vivo: insights
from mouse models. Front. Pharmacol. 5(176): 1–15.