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Resumo Gno sia pt2 1. VIA DO CHIQUIMATO: O ácido chiquímico funciona como ponto de partida para a biossíntese tanto de metabolismo primário quanto do metabolismo especial das plantas. Dentre os metabolitos primários temos: a tirosina, fenilalanina e triptofano. Dentre os metabólitos secundário/especial temos, por exemplo: taninos, alguns alcalóides, fenilpropanóides, cumarinas, lignóides, flavonóides (via mista). O ácido chiquímico está presente no Anis estrelado, o Illicium religiosum. O ácido chiquímico apresenta as OH em orto, sendo a presença de duas ou três OH características da via do chiquimato, no entanto, também é possível a presença de OH advindas de oxidação. Fenilalanina é reduzida através de NADPH, formando um intermediário com OH, o qual perde água, formando intermediário com dupla ligação, o qual é o ácido cinâmico, que por sua vez pode ser reduzido formando o ácido hidrocinâmico ou clivado oxidativamente a fim de formar benzaldeído. Como ácido prefênico dá origem a substâncias C6-C3, como a fenilalanina, derivados com 3 carbonos ligado ao anel, também serão C6-C3, como ácido cinâmico, hidrocinâmico e o cinamílico. A partir do ácido cinâmico uma série de moléculas C6-C3 podem ser formadas, como ácido p- cumárico, que é derivado hidroxilado, o ácido cafeico, que é derivado di-hidroxilado, etc. A partir de derivados C6-C3, através da reação de Claisen reversa de aldol reversa temos derivados C6- C1, dos quais a Vanilina e o ácido Vanílico são exemplos, sendo a Vanilina apresentando grupamento aldeído em C1, derivada da reação de aldol reversa, enquanto que o ácido Vanílico, apresenta grupamento carboxila em C1, derivado da reação de Claisen reversa. Os taninos são substâncias complexas encontradas abundantemente nos vegetais de porte lenhoso e em órgãos subterrâneos. São responsáveis pelo sabor adstringente, é a cica presente no caju e no caqui, o qual em contato com as mucosas apresenta sensação de estiramento em função da propriedade adstringente. Há dois tipos de taninos, os taninos hidrolisáveis e os taninos condensados (não hidrolisáveis), os primeiros podem ser subdivididos em taninos gálicos e taninos elágicos. Os taninos hidrolisáveis podem ser hidrolisados por enzimas ou ácidos. São derivados fenólicos que podem estar ligados, através de ligação éster a açúcares. O ácido gálico e elágico são exemplos de taninos hidrolisáveis, são moléculas C6-C1. Hamamelis virginina O ácido gálico é um derivado C6-C1 que pode ser formado a partir da fenilalanina por uma desaminação, ou a partir de hidroxilação no ácido protocafeico. O ácido cinâmico é precursor das lignanas, e quando reduzido a aldeído cinâmico e, novamente reduzido a álcool cinâmico dá origem a derivados C6-C3 como lignanas, neolignanas e cumarinas. No entanto, se o ácido cinâmico sofre β – oxidação, apresentando agora duas carbonilas, e uma delas pode ser perdida ou sob a forma de acetilCoA ou de CO2, na primeira forma temos a formação de derivados C6-C1 e na segunda de C6- C2. As lignanas são moléculas C6-C3, que são oxigenadas em C3, sendo oriundas apenas de ácidos ou alcóois, e não de aldeídos. L., é uma planta que apresenta taninos, apresentando função adstringente. Os taninos condensados são mais frequentes na natureza e são muito mais resistentes à ruptura do que os taninos hidrolisáveis. Quando extraídos formam massas cordas de tons castanho ou vermelho. São substâncias amorfas, muito solúveis em álcool, álcalis, etc. são polímeros de catequinas e flavans – 3, 4 – dióis (derivado flavonóide). Presentes na Psidium guajava, apresentando propriedade antidiarreica. A Psidium guajava, ou seja, a goiaba, apresenta em suas folhas taninos condensados que apresentam a função antidiarreica. A borra do café apresenta taninos condensados de catequinas, que em função do excesso precipitaram. Propriedades dos taninos: Solúveis em água e solventes orgânicos; Sabor adstringente; Sofrem reações de coloração e precipitação com sais de ferro; Precipitam com dicromato de potássio – possível reação de identificação; Formam tanatos insolúveis com alcalóides; Precipitam com acetato de cobre e acetato neutro de chumbo – possível reação de identificação; Combinam-se com proteínas, como as da pele e gelatina, formando compostos não putrescíveis e resistentes a proteases; Ácido gálico utilizado no envenenamento por alcalóides, no tratamento de queimaduras e de infecções do TGI. 2. CUMARINAS E LIGNOIDES: A. CUMARINAS: As cumarinas constituem uma classe de metabólitos secundários C6-C3, amplamente distribuídos no reino vegetal, podendo também ser encontrados em fungos e bactérias. Estruturalmente são lactonas do ácido o-hidróxi-cinâmico (2H-1-benzopiran-2- onas) sendo o representante mais simples da cumarina. As cumarinas ocorrem em plantas na forma livre ou na forma de glicosídeos. Suas propriedades farmacológicas, bioquímicas e aplicações terapêuticas dependem de seus padrões de substituição. Como exemplos, temos a Warfarina e o Dicumarol, ambos com propriedades anticoagulantes. Atualmente as cumarinas são utilizadas nas indústrias de produtos de limpeza e cosmético devido seu odor característico, estabilidade e baixo custo. A ação de furanocumarinas sobre a pele, quando esta é submetida à ação de raios ultravioleta, pode ser utilizada para o tratamento de enfermidades cutâneas. O uso tópico ou oral é acompanhado por uma exposição controlada à radiação ultravioleta como forma de induzir a repigmentação da pele. A terapia é utilizada para tratar várias dermatoses como psoríase, micoses, urticária, eczemas e outras. Todas as cumarinas são substituídas por um grupo hidroxila na posição 7, com exceção da 1,2-benzopirona. A hidróxicumarina, também conhecida como umbeliferona, é a precursora das cumarinas 6,7-di-hidroxiladas e 6,7,8-trihidroxiladas. Esses grupos hidroxilas podem ser metilados ou glicosilados. Quando elas são preniladas (reação com unidades de isopreno) em várias posições do esqueleto cumarínico, como no caso da prenilação em C-6 ou C-8, originando as pirano- ou furanocumarinas lineares e angulares, respectivamente. Lineares Angulares As posições C6,C7 e C8 são muito importantes nas cumarinas, sendo que em C7 sempre haverá uma OH, enquanto que C6 e C8 são posições em que podem ocorrer substituições. Tais substituições podem ocorrer no oxigênio da OH, formando cumarinas O-glicosiladas. As cumarinas são derivadas do metabolismo da fenilalanina, sendo um dos seus principais precursores o ácido-p-hidróxi-cinâmico (ácido p-cumárico), que é hidroxilado na posição C-2’ (orto-hidroxilação). O derivado orto- hidroxilado sofre isomerização fotocatalizada da ligação dupla (E-Z). O isômero Z lactoniza-se espontaneamente, produzindo a umbeliferona. A prenilação do anel benzênico nas posições 6 ou 8 do derivado 7-hidróxi- cumarina é o passo inicial na biogênese das furano- e piranocumarinas. A ciclização dos derivados 6- ou 8-isoprenilcumarina ocorre por ataque nucleofílico do grupo hidroxila em C-7 ao epóxido formado pela oxidação da ligação dupla do resíduo isopentenila. Dependendo do ataque nucleofílico, o produto será o hidróxi-isopropil-dihidrofuranocumarina ou será o Furano Pirano hidróxi-dimetil-di-hidropiranocumarina.A maioria das cumarinas é derivada biogeneticamente da via do ácido chiquímico, mas um número significativo delas parece derivar de uma via mista (ácido chiquímico e acetato) como as 4-fenilcumarinas. As cumarinas puras são fluorescentes, mas em meio alcalino, forma-se o acido cis-o- hidroxicinâmico que sob a ação da radiação ultravioleta origina o isômero trans, que é fluorescente (sob a ação da radiação ultravioleta possuem em geral fluorescência azul e alguns derivados já à luz natural; em meio alcalino torna-se verde ou desaparece). B. LIGNÓIDES: Os lignóides são micromoléculas cujo esqueleto é formado exclusivamente, ou adicionalmente a outros grupos, por fenilpropanóides (C6-C3)n, sendo “n” restrito a poucas unidades: 1, 2, 3. São encontrados na natureza em plantas casculares que possuem o tecido enriquecido por ligninas, macromoléculas dotadas de esqueleto (C6- C3)n, sendo o “n” abrangendo muitas unidades (chegando a 5000). As lignanas apresentam oxigênio na carbonila final em C3, diferentemente das neolignanas que não o apresenta. A biossíntese dessas substâncias envolve os metabólitos finais da via do chiquimato. Homolignóides – possuem apenas derivados C6-C3 (LIG/NEO). Heterolignóides – possuem grupos adicionais. Lignanas e neolignanas são dímeros oxidativo. Os lignóides apresentam propriedades antneoplásicas, ictiotoxicidade, hepatoprotetora, psicotrópica, etc. 3. GLICOSINOLATOS, BETALAÍNAS E METILXANTINAS: Os glicosídeos cianogenéticos são substâncias nitrogenadas presentes nos vegetais com a função de proteção. Eles não são tóxicos como tal, mas podem hidrolisar facilmente, liberando substâncias voláteis altamente tóxicas. Derivam biossinteticamente de ácidos aminados alifáticos, que são N-hidroxilados e descarboxilados a uma aldoxima. A formação da nitrila correspondente se dá pela perda de água. A hidroxilação da nitrila permitirá a subsequente ligação com um açúcar, formando um glicosídeo (heterosídeo). Os próprios vegetais que produzem essas substâncias possuem as enzimas necessárias para a sua hidrólise, até a liberação de HCN. Na 1ª etapa é clivado por uma glicosidase. O produto da hidrólise, uma α-hidróxi-nitrila, pode se decompor facilmente para liberar o HCN. Essas reações não ocorrem nos vegetais intactos. Os glicosídeos e as enzimas estão em compartimentos separados. São encontrados em folhas de maracujá, amêndoas amargas, sementes de cerejas, etc. Os glicosinolatos são derivados de ácidos aminados e sua biogênese é análoga a das agliconas dos glicosídeos cianogenéticos. O átomo de enxofre que liga a aglicona ao açúcar é fornecido por ácidos aminados sulfurados, principalmente cisteína. Os glicosinolatos originam substâncias responsáveis pelo aroma e gosto de vegetais como a mostarda, o repolho, o brócolis e o alho, pela ação de uma enzima hidrolítica, uma tioglicosidade (myrosinase), que assim como nos glicosídeos cianogenéticos, não está presente no mesmo compartimento que os glicosinolatos. Após a clivagem da porção glicosídica, a aglicona pode sofrer rearranjo de Lossen e formar o isotiocianato, bem como pode sofrer reações que darão origem a nitrilas e tiocianato. Betalaínas são alcaloides naturais coloridos que substituem as antocianinas na pigmentação de algumas famílias de plantas da ordem Caryophyllales e em certos fungos basidiomicetos. Seu destaque recente tem origem na sua atividade anti-radicalar e antioxidante e na descoberta de seu papel na fluorescência natural de algumas flores. A betalaína, um corante natural, extraído da beterraba tem como principal componente a betanina. O vermelho de beterraba é o corante extraído das raízes da beterraba vermelha (Beta vulgaris, L.var. rubra), a partir do suco obtido por prensagem ou por extração aquosa e posterior purificação. O produto é constituído de vários pigmentos, todos pertencentes à classe das betalaínas. Muitos fatores podem influenciar a quantidade atual do pigmento presente na beterraba, mas suas concentrações têm sido estimadas em 1000mg/100g de sólidos totais ou 120mg/100g de matéria fresca. O corante normalmente contém ácido ascórbico/ácido cítrico como estabilizantes e preservativos como o propionato de sódio. Este corante é razoavelmente estável quando usado entre pH 4 e 7. É muito usado na área de alimentos com curto espaço devido ao fato de que serão consumidos rapidamente. Dependendo de qual reação for realizada com o glicosinolato, diferentes nitrilas podem ser formadas. Metilxantinas são constituintes químicos importantes de várias bebidas alimentícias ou estimulantes não alcóolicas, como café, chá-da-índia, guaraná, cola mate e chocolate. Substâncias originadas de bases púricas (adenina e guanina) com caráter anfótero (comportam-se como ácidos ou bases) e podem ser caracterizadas como pseudo-alcalóides ou alcalóides púricos (presença de nitrogênio heterocíclico). As diferenças entre elas consistem no fato de que cafeína e teofilina apresentam metilas nos 2 nitrogênios do anel de 6, enquanto que a teobromina apresenta em apenas um deles. No anel de 5 cafeína e teobromina apresentam metila em um dos nitrogênios e tal metila não está presente na teofilina. Como utilizações das metilxantinas temos: Cafeína em associação com analgésicos, nas dores de cabeça (Excedrin® = paracetamol + cafeína, Doril® = AAS + cafeína); broncodilatador utilizado na asma, enfisema e bronquite crônica. A fenilalanina sofre hidroxilação e forma a tirosina pela ação da fenilalanina hidroxilase. A tirosina sofre a ação da tirosinase, recebendo uma OH, formando a DOPA, a qual por sua vez, sofre ação da DOPA 4,5 dioxigenase, a qual promove a formação de duas carbonilas nas posições 4 e 5, e tal molécula sofre ciclização e forma o ácido betalaínico. Alcaloides púricos constituem metabólitos secundários derivados da xantina, conhecidos como falsos-alcaloides por não derivarem diretamente de um ácido aminado. Nesse grupo de compostos, destacam-se: cafeína, teofilina, teobromina – com propriedades estimulantes do SNC. Como forma de caracterização temos a Reação de Murexida, e tal reação se fundamenta na A xantosina sofre metilação no nitrogênio 7 pela xantosina 7-N- metiltransferase, formando a 7- metilxantosina, a qual é um cátion que se estabiliza. A 7-metilxantosina sofre ação da 6-N-metilxantina – 3 – metiltransferase que adiciona metila no nitrogênio 3, formando a teobromina. A teobromina sobre ação da 3,7 – dimetilxantina – 1 – N metiltransferase, adicionando nova metila no nitrogênio 1 e formando a cafeína, O café apresenta como metilxantina em maior proporção a cafeína, no cacau a teobromina, no guaraná a cafeína com traços de teofilina e teobromina, no mate a principal é a cafeína, com quantidade significativa de teobromina e traços de teofilina. A coca apresenta quantidades consideráveis de teobromina e o teor de cafeína depende do estado e da forma de obtenção da droga. cisão oxidativa da xantina em aloxano e ácido dialúrico e posterior formação de um complexo amoniacal, purpurato de amônio, de cor violácea. 4. ALCALÓIDES: Os alcalóides são substâncias nitrogenadas farmacologicamente ativas que são encontradas predominantemente nas angiospermas. Na sua grande maioria,possuem caráter alcalino. "Um alcaloide seria uma substância orgânica cíclica contendo um nitrogênio em um estado de oxidação negativo e cuja distribuição é limitada entre os organismos vivos". Os alcalóides contendo um ou mais átomos de nitrogênio em um anel heterocíclico cuja biossíntese tem como precursor um ácido aminado são chamados de alcalóides verdadeiros e são classificados de acordo com o sistema anelar presente na molécula. As substâncias com o átomo de nitrogênio não pertencente a um sistema heterocíclico, mas originárias de um ácido aminado são denominadas de protoalcaloides. Enquanto as substâncias nitrogenadas com e sem anéis heterocíclicos que não são derivados de ácidos aminados (exemplos terpenóides e esteróides) são chamados de pseudoalcalóides. Todos os alcalóides formam precipitados quando em contato com reagentes contendo metais pesados, conhecidos como reagentes gerais dos alcalóides. São exemplos: Draggendorff (solução de carbonato de bismuto com iodeto de potássio) Bertrand (solução de sílico-tungstico) Mayer (solução de cloreto de mercúrio com iodeto de potássio) Bouchardat (solução de iodo em iodeto de potássio) De uma maneira geral, os alcalóides são formados a partir de ácidos aminados (alcalóides verdadeiros e protoalcaloides). Os ácidos aminados proteicos comumente utilizados na biossíntese dos alcalóides são: Ácido L-aspártico (piridinas, isoquinoleínas), L-lisina (piperidinas, quinolizidinas), L-triptofano (derivados da triptamina, O-carbolinas, indóis complexos), L-histidina (imidazóis), L-tirosina (isoquinolinas, benzilisoquinolinas, betalaínas), L-fenilalanina (alcalóides complexos). Além dos ácidos aminados, outros precursores tais como terpenóides e esteróides podem também ser incorporados no esqueleto final dos alcalóides (pseudoalcalódes). Biossíntese dos alcalóides tropânicos. Ações farmacológicas dos alcalóides tropânicos: Ações antimuscarínicas centrais; Diminui secreção salivar, brônquica e sudorese; Ação antiespasmódica sobre a musculatura lisa TGI, vesícula e bexiga; Dilatação da pupila; Aumento da frequência cardíaca, Taquicardia, arritmias; Dificuldade de micção; Diminui o tônus muscular; Alucinações e câimbras; Diminui a motilidade intestinal e o tônus muscular. As espécies que contém alcalóides tropânicos: Atropa belladona L., Solanaceae; Estramônio, Datura stramonium L., Solanaceae; Trombeteria, Brugmansia suaveolens, Solanaceae; Erythroxylum coca Lam, E. novogranatense, Erythroxylaceae. Alcalóides indoloterpenos Alcalóides Benzilisoquinolínicos Pesquisa Confirmatória A lcalinizar o filtrado com hidróxido de amônio até pH 9- 10. Adicionar diclorometano ou clorofórmio e extrair 3 vezes (10 ml cada). Filtrar a fase orgânica com algodão hidrófilo e decantá-la para um bécher. Evaporar em placa de aquecimento até secura total. Dissolver o resíduo em 3 mL de ácido clorídrico 5%. Distribuir o filtrado em 5 tubos de ensaio. Gotejar os reativos gerais de alcalóides. Reação positiva: turvação ou precipitação. Reativos gerais de alcalóides: a) Reativo de Meyer (iodo-mercurato de potássio) – precipitado branco; b) Reativo de Dragendorff (iodo-bismutado de potássio) – precipitado vermelho tijolo; c) Reativo de Bouchardat (iodo-iodeto de potássio) – precipitado marrom; d) Reativo de Bertrand (ácido sílico-tungstico a 1%) - precipitado branco; e) Ácido Pícrico: precipitado amarelo. 5. FLAVONÓIDES: Flavonoides são metabólitos especiais (secundários) de origem biossintética mista (ácido chiquímico/ácido acético - acetato malonato) amplamente distribuídos no reino vegetal. Possuem grande diversidade estrutural. Ligados com processos fisiológicos de plantas: Proteção contra raios U.V. e visível, insetos; Controle hormonal de plantas, sinalizador e atração de polinizadores. São consumidos diariamente na dieta sendo especialmente encontrados em frutas e vegetais. Atualmente possuem grande relevância farmacológica. Caracterizado pela presença de C6-C3-C6. Nas posições 5 e 7 pode acontecer a ligação de metilas ou açúcares, formando o-glicosídeos, enquanto que se esses açúcares se ligarem em C6 e C8 teremos C- glicosídeos. A síntese dos flavonoides se inicia com a reação entre acetil CoA e malonil CoA, formando um policetídeo, o qual irá reagir com o 4 – cumaroil CoA, originado a da fenilalanina, da via do chiquimato. A reação entre policetídeo e o cumaroil CoA irá dar origem a chalcona, a qual irá sofrer adição de Michael e formar os demais flavonoides como a Flavanona. As flavonas apresentam dupla ligação no anel C, sendo esta sua diferença para as flavanonas, enquanto que os flavonóis apresentam a dupla ligação no anel C e uma OH. A chalcona é precursora tanto da flavona e da flavanona, a qual perde a ligação dupla. A Antocianidina é espécie flavonol carregada. As isoflavonas são estruturalmente semelhantes às flavonas, diferindo apenas pela posição isso do anel B. Os isoflavonoides podem ser flavonas ou flavanonas. A migração que forma os isoflavonóides no anel B é via radical livre, apenas na posição 1-2 (orto)Como exemplos de isoflavonoides temos Pisum sativum – pisatina e Medicago sativa – medicarpina, os quais apresentam atividade antifúngica. Apresentam complexidade estrutural – hidroxilação, alquilação, variação no anel heterocíclico. Apresentam diversas propriedades como: Atividade antifúngica e antibacteriana (fitoalexinas); Fitoestrógenos: isoflavonas e cumestanos; Dieta humana – produtos de soja – proteção contra tumores dependentes de estrógenos; Inseticidas – rotenóides; Redução de sintomas da menopausa – reposição hormonal. As hidroxilações nas antocianinas são as responsáveis pela grande variedade. Quando a OH se encontra em meta pode-se dizer que é derivada da via do acetato, enquanto que se a OH estiver em para e, principalmente em orto, pode-se dizer que é derivada da via do chiquimato. Essa orientação orto é entre as proprias OH. Espécies que apresentam flavonoides: Ginkgo biloba (Ginkgoaceae) - propriedades antirradicais livres, neuroprotera. Kalanchoe pinnata (Crassulaceae) – atividade anti- leishmania. Passiflora alata, P. incarnata (Passifloraceae) - atividade sedativa, ansiolítca. Carduus marianum = Silybum marianum (Asteraceae) – atividade contra hepatite e cirrose hepática, usada em intoxicação por Amanita muscaria. Camelia sinensis (I.) Kuntze (Theaceae) – atividades : adstringente, analgésico, antiasmática, antibacteriana, antidiarreica, antilítica, antioxidante, antitumoral, broncodilatadora, cardiotônica, digestiva, diurética, estimulante, estimulante nervoso, hipocolesterolêmica, imunoestimulante, regeneradora, sudorífico. Cudrania tricuspidata Carrière (Moraceae) – atividade citotóxica contra célula tumorais. Arnica montana L. (Asteraceae) – atividades: analgésica, anticongestiva, anti-inflamatória, antimicrobiana, anti-seborréica, antisséptica, cardiotônica, estimulante, estimulante do crescimento capilar, hipotensora,tônica, vulnerária. Glycyrhiza inflata (Leguminosae) – atividade antioxidante.
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