Herança Mendeliana

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Herança Mendeliana
terça-feira, 11 de junho de 2019 13:49
 
INTRODUÇÃO
As 3 principais categorias de distúrbios genéticos são:
Monogênicos
Cromossômicos
Complexos (multifatoriais)
 
Aqui serão discutidos os padrões típicos de transmissão dos distúrbios monogênicos, ou seja, ligados a alelos. Entretanto, isso não existe de fato. Muitas anomalias não são determinadas exclusivamente por um alelo, mas sim por defeitos no cromossomo como um todo.
Os fenótipos monogênicos conhecidos até o momento estão disponíveis em um catálogo de doenças online, chamado Mendelian Inheritance in Man (OMIM). São citados mais de 12k genes, dos mais 1779 são genes loci estabelecidos, nos quais as mutações estão associadas a um distúrbio de importância clínica. Esse nº não é exato, uma vez que o ritmo de descoberta de novos genes associados a doenças é veloz.
Os distúrbios monogênicos geralmente ocorrem na faixa etária pediátrica. Embora sejam raros, são responsáveis por uma proporção significativa de morte e doenças em crianças. Dessa forma, como não chegam à idade reprodutiva, o alelo mutante não é passado para as próximas gerações.
Os padrões típicos de transmissão dos distúrbios monogênicos dependem de onde estão localizados e da relação de dominância entre os alelos. Por exemplo, um distúrbio associado a um locus do cromossomo Y só pode ser transmitido de pai para filho, mães não transmitem (pois mulheres são XX). Por isso, pode ser considerado um padrão típico de transmissão. 
 
TERMINOLOGIA
Gene: sequência de pares de nucleotídeos que se localizam em um locus numa determinada molécula de DNA, a qual está localizada em um cromossomo. 
Alelos: são variantes alternativas de um gene, em um determinado locus ("lugar").
Alelo normal ou selvagem: é a versão que prevalece na maioria das pessoas. As outras versões desse gene são os alelos mutantes.
Locus: lugar específico em que um gene se localiza em um cromossomo.
Locus polimórfico: é aquele que apresenta pelo menos dois alelos relativamente comuns na população (frequência gênica > 1%)
Genótipo: conjunto de alelos de um indivíduo.
Fenótipo: expressão observável do genótipo, como uma característica morfológica, clínica, bioquímica ou molecular. Ex.: comparação da presença de uma proteína X, entre dois indivíduos.
Característica monogênica: determinada pelos alelos de um único locus. Os distúrbios monogênicos são caracterizados por seu padrão de transmissão nas famílias. 
Homozigoto: indivíduo que apresenta um par de alelos idênticos. A sequência de nucleotídeos dos locus são iguais. 
Heterozigoto: quando os alelos são diferentes.
Heredopatia: doença hereditária.
 HEREDOGRAMA
 O que é?
É uma representação gráfica de uma árvore genealógica, construído com símbolos padrão. Eles mostram as relações entre os membros de uma família, onde: 
Forma: quadrado = sexo masculino
Forma: círculo = sexo feminino
Linha horizontal unindo as duas formas = cruzamento
Indivíduo com determinada característica (também chamado de probando ou propósito) = forma colorida ou sombreada
 
A determinação do padrão de herança das heredopatias é mais fácil pelo uso do heredograma, pois ele permite entender rapidamente as relações de parentesco, verificar se a doença em questão é um caso isolado (esporádico, resultado de uma nova mutação) ou se ela se repete na genealogia, e averiguar a existência de casamento consanguíneo (entre parentes próximos).
 
 
CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS COM HERANÇA MENDELIANA CLÁSSICA
Os padrões de heredopatias dependem principalmente de dois fatores:
 
	1. LOCAL CROMOSSÔMICO OCUPADO PELO LOCUS GÊNICO
	2. A RELAÇÃO DE DOMINÂNCIA ENTRE OS ALELOS
	Pode ser autossômico ligado ao X ou ligado ao Y.
Como os homens tem apenas um X, são chamados de hemizigóticos. Para compensar, os alelos para a maioria dos genes ligados ao X são expressos apenas em um dos dois cromossomos X da mulher.
	Um alelo é dominante se tiver o mesmo efeito fenotípico tanto em heterozigotos como em homozigotos.
Um alelo é recessivo se o fenótipo for expresso somente em homozigotos.
Quando um heterozigoto tem fenótipo diferente dos dois homozigotos associados à ele, é dito que o alelo tem dominância incompleta ou parcial.
 
INTERAÇÕES ENTRE GENES ALELOS 
Exemplo: albinismo
Os genes normais levam à produção de uma enzima responsável pela polimerização da tirosina, dando origem à melanina.
Em indivíduos que possuem 1 alelo normal e 1 alelo mutante, os alelos mutantes darão origem à uma proteína defeituosa, incapaz de polimerizar a tirosina. Entretanto, o alelo normal continua codificando a enzima corretamente, e visualmente o fenótipo é o mesmo (indivíduos pigmentados).
Em indivíduos que possuem os 2 alelos mutantes, não é produzida nenhuma enzima capaz de polimerizar a tirosina, e dessa forma nada de melanina é formada. Portanto, o indivíduo é albino.
Na expressão das duas enzimas dizemos que há co-dominância, ou seja, o heterozigoto possui características dos dois homozigotos observados.
 
 
INTERAÇÕES ENTRE GENES NÃO ALELOS
	
Exemplo: feminização testicular
Em indivíduos machos normais, há um gene no cromossomo Y responsável pela produção de testosterona, e no cromossomo X um gene responsável por produzir o receptor para a testosterona. Dessa forma, são genes não alelos. Em uma doença ligada ao X, o receptor de testosterona não é produzido. Dessa forma, os machos com mutação continuam a produzir testosterona, mas como não há receptor para ela, desenvolvem características femininas.
	
 
DISTÚRBIOS RECESSIVOS
Muitos distúrbios autossômicos recessivos descritos são decorrentes de defeitos enzimáticos. Isso ocorre porque na grande maioria dos casos parece haver uma margem de segurança grande o suficiente para permitir o funcionamento normal dos heterozigotos.
 
DISTÚRBIOS DOMINANTES
Nesses distúrbios a doença ocorre independentemente do indivíduo possuir ou não o alelo normal. Se possuir o alelo mutante, ele apresentará a característica. 
A fisiologia normal requer mais de 5o% do produto gênico totalmente ativo para evitar a doença. Esse tipo de problema foi descrito quando os genes afetados davam origem à fatores de transcrição, proteínas estruturais ou receptores.
Entretanto, o gene mutante pode acabar interferindo no funcionamento do produto gênico normal. Esse evento é observável na doença dos ossos quebradiços (efeito negativo dominante).
A proteína mutada também pode ser tóxica à célula, como na doença de Huntington.
A doença também pode ser causada pela herança de uma cópia de alguns genes autossômicos (protooncogenes ou genes supressores de tumor). Isso ocorre porque a perda aleatória do outro alelo normal provoca a inativação de ambas as cópias do gene da célula, que poderá se tornar neoplásica.
 QUAIS FATORES PODEM DIFICULTAR A INTERPRETAÇÃO DO HEREDOGRAMA E DOS PADRÕES DE TRANSMISSÃO DAS CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS?
Nem todos os distúrbios genéticos são congênitos (presentes no nascimento). Muitos só se expressam mais tarde na vida, alguns em uma idade característica e outros em idades variáveis (idade de início). 
Um distúrbio genético é aquele que é geneticamente determinado, enquanto um distúrbio congênito é meramente um distúrbio que está presente no nascimento, podendo ou não ter uma base genética.
Outros fatores que afetam os padrões dos heredogramas são:
Mutação nova (é uma causa frequente de doenças dominantes e ligadas ao X);
O gene envolvido pode apresentar uma expressão ausente ou variável o que dificulta o diagnóstico (penetrância incompleta ou expressividade variável); 
Penetrância incompleta: 10% dos indivíduos que têm aquele gene não o expressam.
Expressividade variável: indivíduos expressam os genes de intensidade diferente. 
Fatores ambientais podem afetar a expressão do gene;
Pessoas com alguns fenótipos podem não sobreviver até o nascimento;
Pode estar faltando uma informação precisa sobre a presença do distúrbio em parentes ou sobre as relações familiares.HETEROGENEIDADE GENÉTICA 
O que é?
Quando um distúrbio genético que parece ser uma entidade única é mais bem estudado, com frequência, descobre-se que ele é geneticamente heterogêneo. Logo, os vários fenótipos, apesar de similares, são determinados por genótipos diferentes. 
 
Como ela ocorre?
A heterogeneidade genética pode ser o resultado de diferentes mutações no mesmo locus (alélica), de mutações em loci diferentes (de locus) ou de ambos.
 
PADRÃO DE TRANSMISSÃO DAS CARACTERÍSTICAS AUTOSSÔMICAS RECESSIVAS
Um fenótipo autossômico recessivo, se aparecer em um ou mais indivíduos da família, é visto apenas em seus irmãos, e não nos genitores, na sua prole e em outros parentes
Isso ocorre porque é uma característica rara (homozigoto recessivo)
Os genitores desse indivíduo são portadores dos alelos mutantes, porém assintomáticos
Os genitores tem grandes chances de serem consanguíneos, uma vez que o gene responsável pela condição for raro na população
O risco de ocorrência da doença para cada irmão do probando é 1/4
A maioria das doenças autossômicas recessivas afeta igualmente homens e mulheres
 
Exemplos de doenças autossômicas recessivas:
Fibrose cística: perturbação no transporte de íons devido a uma alteração genética, o que aumenta a viscosidade do muco e a secreção das glândulas. O resultado são infecções pulmonares frequentes e perda da capacidade respiratória. Nem todo mundo que é homozigoto para esse locus em específico expressa a doença na mesma intensidade, pois envolve também outros genes, por exemplo um sistema imunológico mais eficaz. 
Talassemia: hemoglobinopatia de grande heterogeneidade genética. Têm em comum um desbalanço entre a síntese de cadeias alfa e beta, logo as hemoglobinas não se formam normalmente. Há uma vantagem do heterozigoto e uma variação étnica de frequências alélicas. 
 
QUAIS AS CONSEQUÊNCIAS DOS CASAMENTOS CONSANGUÍNEOS?
A grande maioria dos alelos mutantes responsáveis pelos distúrbios autossômicos recessivos está nos portadores heterozigotos e não nos homozigotos.
A frequência dos alelos recessivos nos heterozigotos é maior que nos homozigotos recessivos. 
Os alelos mutantes podem ser transmitidos nas famílias por várias gerações sem que nunca apareçam na forma homozigota. 
Por meio de estudos da prole de reproduções incestuosas, sabe-se que todas as pessoas têm pelo menos de 8 a 10 alelos mutantes para distúrbios autossômicos recessivos bem conhecidos. 
A chance de que ambos os genitores sejam portadores de um alelo mutante, no mesmo locus, aumentará substancialmente se os genitores tiverem ancestrais comuns.
Logo, quanto maior a proximidade dos genitores, maior a probabilidade do filho ser homozigoto recessivo. 
A consanguinidade dos genitores de um paciente com um distúrbio genético é uma forte evidência (porém não uma prova) de herança autossômica recessiva da característica. 
A medida da consanguinidade é relevante em genética médica, pois o risco de uma criança ser homozigota para algum alelo recessivo raro é proporcional ao grau de parentesco dos genitores. 
O coeficiente de endogamia (F) é a probabilidade de que um homozigoto tenha recebido ambos os alelos em um locus da mesma fonte ancestral. Uma outra definição desse coeficiente é a proporção de loci nos quais uma pessoa é idêntica por descendência. 
Em algumas populações a endogamia é comum, como no Japão, Índia e Oriente Médio
	
 
	 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. Heredograma onde a consanguinidade sugere herança autossômica recessiva. 
DISTÚRBIOS INFLUENCIADOS PELO SEXO E PORQUÊ OCORREM
Embora os distúrbios autossômicos recessivos em geral ocorram com frequência igual em homens e mulheres, alguns fenótipos autossômicos recessivos são influenciados pelo sexo. Esses fenótipos se expressam em ambos os sexos, mas com frequências e/ou intensidade diferentes. 
Exemplo: hematomacrose à É um distúrbio autossômico cujo fenótipo é mais comum em homens. O produto do gene interfere na absorção de ferro pelo organismo, sendo que na presença do alelo mutante, há maior absorção de ferro. No caso da mulher, por mais que aumente a concentração de ferro, ele é mais eliminado que no homem. 
 
PADRÃO DE TRANSMISSÃO DAS CARACTERÍSTICAS AUTOSSÔMICAS DOMINANTES
O fenótipo em geral aparece em todas as gerações, sendo as pessoas afetadas com os genitores afetados
Há duas exceções: mutações em um gameta de um genitor fenotipicamente normal, e casos no qual o distúrbio não se expressa em todos os indivíduos com o genótipo (penetrância incompleta)
O gene pode também ser expresso apenas levemente em uma pessoa (expressividade variável) 
Clinicamente, a distinção entre homozigotos e heterozigotos afetados é consideravelmente certeira, uma vez que o homozigoto apresenta um distúrbio muito mais grave
A probabilidade de todos os 4 indivíduos gerados não apresentar o gene autossômico dominante é baixa, mas existe. Outra explicação é a ocorrência de expressividade variável ou falta de penetrância. Outro caso seria que os homozigotos dominantes não têm a mesma chance de se desenvolver que os homozigotos normais. 
 
Figura 4. Heredograma de uma doença autossômica dominante, sendo os genitores Aa (afetado) e aa (sadio).
 
VARIABILIDADE DA EXPRESSÃO FENOTÍPICA DE GENES MUTANTES
Alguns distúrbios não são expressos em pessoas predispostas geneticamente, já outros têm uma expressão extremamente variável em termos de gravidade clínica ou idade de início. 
A expressão de um genótipo anormal pode ser modificada de diversas maneiras, por efeito do envelhecimento, de outros locus gênicos e fatores ambientais.
Essas diferenças na expressão fenotípica, características de distúrbios autossômicos dominantes, podem dificultar o diagnóstico e a interpretação de heredogramas. 
Os genes não têm ação isolada, logo eles atuam no contexto de um ambiente e em conjunto com outros genes.
A penetrância incompleta e a expressividade variável indicam que a via entre um genótipo e seus fenótipos está sujeita a considerável modulação, parte dela se deve a fatores ambientais e, a outra parte, a fatores genéticos.
Existem muitos modos diferentes pelos quais tal variabilidade nos fenótipos pode ocorrer, que são detalhados a seguir.
 
PENETRÂNCIA
A penetrância é a probabilidade de que um genótipo tenha qualquer expressão fenotípica. Quando a frequência da expressão de um fenótipo é menor que 100%, isto é, quando algumas pessoas têm o genótipo apropriado não apresentam o fenótipo correspondente, diz-se que o gene apresenta penetrância incompleta.
Ex: polidactilia. Em termos estatísticos, é a porcentagem de pessoas com um determinado genótipo que são afetadas, pelo menos em algum grau. 
 
EXPRESSIVIDADE
É a gravidade da expressão do fenótipo. Quando a gravidade da doença difere nas pessoas que têm o mesmo genótipo, o fenótipo é dito como tendo expressividade variável. Mesmo dentro de uma família, um distúrbio pode variar em gravidade em relação a qualquer manifestação.
 
PLEIOTROPIA
Quando um gene anormal ou um par de genes anormais produz(em) efeitos fenotípicos diversos, sua expressão é chamada de pleiotrópica. Por exemplo, o gene da fenilcetonúria em seres humanos é um exemplo. O efeito primário de mutações recessivas nesse gene é causar o acúmulo de substâncias tóxicas no encéfalo, com comprometimento mental. No entanto, essas mutações também interferem na síntese do pigmento melanina, clareando os pelos; portanto, indivíduos com PKU geralmente têm cabelo castanho claro ou louro. Os exames bioquímicos mostram ainda que o sangue e a urina de pacientes com PKU contêm substâncias raras ou ausentes em indivíduos normais. Essa série de efeitos é consequência de interconexões entre as vias bioquímicas e celulares que eles controlam.
 
CARACTERÍSTICAS LIMITADAS AO SEXO - PADRÃO DE TRANSMISSÃO DAS CARACTERÍSTICAS LIGADAS AO X
Os cromossomos X e Y são distribuídos de modo desigual para homens e mulheres nas famílias. Por esse motivo, os fenótipos determinados por genes localizados no cromossomo X têmuma distribuição sexual característica e um padrão de herança que é fácil de identificar. 
Cerca de 500 genes já foram mapeados no cromossomo X e cerca de 70% deles está associado a fenótipos de doenças. 
Os homens são hemizigotos com relação aos genes ligados ao X, enquanto as mulheres podem ser homozigotas para qualquer um dos alelos ou heterozigotas. Embora os homens tenham apenas uma cópia de cada gene ligado ao X, a quantidade de produto formado por um único alelo no homem ou por um par de alelos na mulher geralmente é equivalente. O mecanismo pelo qual essa compensação de “dose” é obtida pode ser explicado pelo princípio de inativação do X (hipótese de Lyon). 
 
Característica da herança recessiva ligada ao X: 
A incidência da característica é mais alta nos homens que nas mulheres
As mulheres heterozigotas em geral não são afetadas, mas algumas podem expressar a condição com gravidade variável determinada pelo padrão de inativação do X. 
O gene responsável pela condição é transmitido por um homem afetado para todas as suas filhas, sendo que qualquer filho de suas filhas terá risco de 50% de herdá-lo. 
 
Características da herança dominante ligada ao X:
Os homens afetados que se reproduzem com mulheres normais não têm filhos afetados nem filhas normais. 
A prole, tanto masculina como feminina, de mulheres portadoras tem um risco de 50% de herdar o fenótipo. 
Para fenótipos raros, as mulheres afetadas são cerca de 2 vezes mais comuns que os homens afetados, mas é típico que as mulheres afetadas tenham uma expressão mais branda.