Capítulo 17 Lehninger oxidação de ácidos graxos

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Capítulo 17 - Catabolismo de ácidos graxos
A oxidação de ácidos graxos de cadeia longa à acetil-CoA é uma via central de geração de energia em muitos organismos e tecidos.
Os elétrons retirados dos ácidos graxos durante a oxidação passam pela cadeia respiratória, levando à síntese de ATP; a acetil-CoA produzida a partir dos ácidos graxos pode ser completamente oxidada a CO2 no ciclo do ácido cítrico, resultando em mais conversão de energia. 
em algumas espécies a acetil-CoA tem destinos alternativos: no fígado, ela pode ser convertida a corpos cetônicos – combustíveis solúveis em água, exportados para o cérebro e para outros tecidos quando a glicose não está disponível.
A -oxidação é o processo repetitivo de quatro etapas por meio do qual os ácidos graxos são convertidos em acetil-CoA.
As propriedades que tornam os triacilglicerois compostos de armazenamento adequados apresentam problemas em seu papel como combustível. Por serem insolúveis em água, os triacilglicerois ingeridos devem ser emulsificados antes que possam ser digeridos por enzimas hidrossolúveis no intestino, e os triacilglicerois absorvidos no intestino ou mobilizados dos tecidos de armazenamento devem ser carregados no sangue, ligados a proteínas que neutralizem sua insolubilidade. Para superar a relativa estabilidade das ligações C-C em um ácido graxo, o grupo carboxil do C-1 é ativado pela ligação à coenzima-A, que permite a oxidação gradativa do grupo acil graxo na posição C-3 ou , daí o nome -oxidação.
a oxidação completa dos ácidos graxos a CO2 e água ocorre em três etapas: a oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa a fragmentos de 2 carbonos na forma de acetil-CoA (-oxidação); a oxidação de acetil-CoA a CO2 no ciclo do ácido cítrico; e a transferência de elétrons dos transportadores de elétrons reduzidos à cadeia respiratória mitocondrial. 
17.1 Digestão, mobilização e transporte de gorduras
Células podem obter combustíveis de ácidos graxos de três fontes: gorduras consumidas na dieta, gorduras armazenadas nas células como gotículas de lipídeos e gorduras sintetizadas em um órgão para exportação a outro. Vertebrados obtêm gordura pela dieta, mobilizam gorduras de tecidos especializados e, no fígado, convertem o excesso dos carboidratos da dieta em gordura para exportação aos outros tecidos.
Triacilgliceróis fornecem mais da metade das necessidades energéticas de alguns órgãos, particularmente fígado, coração e musculatura esquelética em repouso.
As gorduras da dieta são absorvidas no intestino delgado
Nos vertebrados, antes que os triacilgliceróis sejam absorvidos pela parede intestinal, eles precisam ser convertidos de partículas macroscópicas insolúveis em micelas microscópicas finamente dispersas. São os sais biliares que realizam essa solubilização, como o ácido taurocólico, sintetizados a partir de colesterol no fígado, armazenados na vesícula biliar e liberados no intestino delgado após a ingestão de uma refeição gordurosa. 
A formação de micelas aumenta a fração de lipídeos acessíveis à ação das lipases hidrossolúveis no intestino e a ação das lipases converte os triacilgliceróis em monoacilgliceróis e diacilgliceróis, ácidos graxos livres e glicerol. 
O produto da ação das lípases se difunde para dentro das células epiteliais que revestem a superfície intestinal onde são reconvertidos em triacilgliceróis e empacotados com o colesterol da dieta e proteínas específicas em agregados de lipoproteínas chamados de quilomícrons. 
Apoliproteínas são proteínas de ligação a lipídeos no sangue, responsáveis pelo transporte de triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de colesterol entre os órgãos. Elas se combinam com lipídeos para formar classe de partículas de lipoproteína, agregados esféricos com lipídeos hidrofóbicos no centro e cadeias laterais hidrofílicas de proteínas e grupos polares de lipídeos na superfície. 
Quilomícrons e lipoproteínas podem ter densidade muito baixa (VLDL) devido à combinação de lipídeos e proteínas distintos ou pode-se formar lipoproteínas de elevada densidades (VHDL), separadas por ultracentrifugação.
Os receptores celulares reconhecem a porção proteica das lipoproteínas. 
Os quilomicrons, que contêm apoliproteína C-II (apoC-II) se deslocam da mucosa intestinal para o sistema linfático e entram no sangue que os carrega paras músculos e tecido adiposo. 
Nos capilares, a enzima lípase lipoproteica, ativada por apoC-II, hidrolisa triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol, absorvidos pelas células nos tecidos alvos. No músculo, os ácidos graxos são oxidados para obter energia; no tecido adiposo, são reesterificados para armazenamentos na forma de triacilgliceróis. 
Os remanescentes de quilomícrons, sem a maior parte de seus triacilgliceróis, mas ainda contendo colesterol e apoliproteínas, vão até o fígado onde são captados por endocitose mediada por receptores específicos para suas apoliproteínas. Triacilgliceróis que entram no fígado por essa via podem ser oxidados para fornecer energia ou precursores para a síntese de corpos cetônicos. 
Uma dieta que contenha mais ácidos graxos que o necessário como combustível ou precursor, os converte, no fígado, em triacilgliceróis, empacotados com apoliproteínas específicas, formando VLDL. 
VLDLs são transportadas pelo sangue até o tecido adiposo, onde os triacilgliceróis são removidos da circulação e armazenados em gotículas lipídicas nos adipócitos.
Hormônios ativam a mobilização dos triacilgliceróis armazenados
Quando hormônios sinalizam a necessidade de energia metabólica, os triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo são mobilizados (retirados do armazenamento) e transportados aos tecidos nos quais os ácidos graxos podem ser oxidados para a produção de energia. 
Adrenalina e glucagon respondem aos baixos níveis de glicose, estimulando a enzima adenilato-ciclase na membrana dos adipócitos, produzindo o segundo mensageiro intracelular AMP cíclico. A PKA, proteína-cinase dependente de cAMP leva a mudanças que abrem a gotícula de lipídeo para a atividade de 3 lipases, que atuam sobre tri, di e monoacilgliceróis, liberando ácidos graxos e glicerol.
Os ácidos graxos liberados saem dos adipócitos e caem na corrente sanguínea, onde se ligam à albumina sérica (essa proteína pode se ligar a até 10 ácidos graxos por monômero de proteína), assim, ligados a uma proteína solúvel, os ácidos graxos podem ser transportados até tecidos, como o músculo esquelético, coração, etc. 
Nos tecidos-alvo, se dissociam da albumina e são levados por transportadores da membrana plasmática para dentro das células para servir como combustível. 
Glicerol é fosforilado e oxidado a di-hidroxiacetona, podendo entrar na via glicolítica ou gliconeogênica. O glicerol fosfato pode ser usado na síntese de triacilgliceróis ou de fosfolipídeos. 
95% da energia biologicamente disponível dos triacilgliceróis reside em suas cadeias de ácidos graxos, a porção de glicerol liberado através da lípase, é fosforilado pela glicerol-cinase e o glicerol-3-fosfato resultante é oxidado a di-hidroxiacetona fosfato. Por ação da enzima glicolítica triose-fosfato-isomerase esse composto é convertido em gliceraldeído-3-fosfato, oxidado na glicólise.
Ácidos graxos são ativados e transportados para dentro das mitocôndrias
Nas células animais, as enzimas de oxidação de ácidos graxos encontram-se na matriz mitocondrial.
Ácidos graxos com menos de 12 carbonos conseguem entrar sem transportadores de membrana na mitocôndria. 
Já ácidos graxos com 14 carbonos ou mais, a maioria dos ácidos graxos livres obtidos pela dieta ou liberados do tecido adiposo, precisam passar por 3 reações enzimáticas do ciclo da carnitina para atravessar a membrana.
Primeira reação: catalisada por família de isoenzimas presentes na membrana mitocondrial externa, acil-CoA sintetases catalisam a reação geral:
Ácido graxo + CoA + ATP acil-CoA graxo + AMP + PPi
As acil-graxos-CoA, como a acetil-CoA, são compostos de alta energia; sua hidrólise a ácidos graxos livres e CoA tem grande
variação negativa de energia livre padrão (-31 kj/mol).
O pirofosfato formado na reação de ativação é hidrolisado pela fosfatase inorgânica.
Os ésteres de acil-CoA graxo formados no lado citosólico da membrana externa da mitocôndria podem ser transportados para dentro dela e oxidados para produzir ATP ou podem ser usados no citosol para sintetizar lipídeos de membrana. 
Segunda reação do ciclo: ácidos graxos destinados à oxidação mitocondrial estão transitoriamente ligados ao grupo hidroxil da carnitina, formando ácil-graxo-carnitina.
Enzima carnitina-aciltransferase I catalisa a transesterificação na membrana externa. 
Ou o acil-CoA passa pela membrana externa e é convertido no éster de carnitina no espaço intermembrana ou o éster de carnitina é formado na fase citosólica da membrana externa e então deslocado para o espaço intermembrana. A passagem para o espaço intermembrana ocorre por grandes poros na membrana externa. 
O éster de acil-graxo-carnitina entra na matriz por difusão facilitada pelo transportador acil-carnitina/carnitina da membrana mitocondrial interna. 
Terceira reação: grupo acil-graxo é transferido da carnitina para a coenzima A intramitocondrial pela carnitina-aciltransferase II, isoenzima na face citosólica da membrana mitocondrial interna, que regenera a acil-CoA graxo e a libera, junto à carnitina livre, dentro da matriz. A carnitina retorna ao espaço intermembrana pelo transportador acil-carnitina/carnitina. 
Esse processo de 3 passos para transferir ácidos graxos para dentro da mitocôndria – esterificação com CoA, transesterificação com carnitina, seguida de transporte e transesterificação de volta a CoA – liga dois reservatórios de coenzima A e de acil-CoA graxo, um no citosol e outro na mitocôndria. Na matriz mitocondrial, a coenzima A é amplamente utilizada na degradação oxidativa do piruvato, ácidos graxos e alguns aminoácidos. Já a coenzima A citosólica é usada na biossíntese de ácidos graxos. Podem ser formados lipídeos da membrana ou a acil-CoA pode ser transportada para dentro da matriz mitocondrial para oxidação e produção de ATP. A conversão do éster a carnitina compromete a porção acil-graxo com o destino oxidativo. 
17.2 Oxidação de ácidos graxos
A oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em três etapas.
Na primeira etapa – β-oxidação- os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na forma de acetil-CoA, começando pela extremidade carboxílica da cadeia acil-graxo. 
Ex.: ácido palmítico (16 C) passa sete vezes pela sequência oxidativa, perdendo dois carbonos como acetil-CoA a cada passagem. Ao final de sete ciclos, os dois últimos carbonos do palmitato permanecem como acetil-CoA. O resultado global é a conversão da cadeia de 16 carbonos do palmitato em 8 grupos acetil de dois carbonos da molécula de acetil-CoA. Para formar acetil-CoA as desidrogenases devem entrar em ação e remover dois pares de elétrons e 4 H+ da porção acil-graxo.
2a etapa da oxidação dos ácidos graxos: grupos acetil-CoA são oxidados a CO2 no ciclo do ácido cítrico, que ocorre na matriz mitocondrial. 
A acetil-CoA oriunda da oxidação de ácidos graxos entra em uma via de oxidação final comum com a acetil-CoA oriunda da glicose (precedente da glicólise e oxidação do piruvato).
*As duas primeiras etapas da oxidação dos ácidos graxos produzem transportadores de elétrons reduzidos NADH e FADH2 que na terceira etapa doam elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, através da qual os elétrons passam para o oxigênio com a fosforilação concomitante de ADP a ATP. A energia liberada pela oxidação dos ácidos graxos é conservada sob a forma de ATP.
Oxidação de ácidos graxos com cadeia saturada e número par de carbonos
A β-oxidação de ácidos graxos saturados tem quatro passos básicos
A primeira etapa da oxidação de ácidos graxos tem quatro reações catalisadas por enzimas.
10) desidrogenação do acil-CoA graxo produzindo ligação dupla entre átomos de carbono α e β (C-2 e C-3) produzindo uma trans-∆2- enoil-CoA (∆2 designa a posição da dupla); a nova ligação dupla tem configuração trans, enquanto ligações duplas nos ácidos graxos insaturados ocorrem naturalmente com frequência estão na configuração cis. 
A energia liberada pela oxidação dos ácidos graxos é conservada como ATP. 
O primeiro passo é catalisado por três isoenzimas da acil-CoA desidrogenase, cada uma específica para uma série de comprimentos de cadeia acil-graxo.
As três isoenzimas são flavoproteínas com FAD como grupo prostético; os elétrons removidos são transferidos para o FAD e a forma reduzida da desidrogenase imediatamente doa seus elétrons a transportadores de elétrons da cadeia respiratória mitocondrial, a flavoproteína de transferência de elétrons.
A oxidação catalisada por uma acil-CoA desidrogenase é análoga à desidrogenação do succinato no ciclo do ácido cítrico. Ao final da cadeia respiratória, sintetiza-se 1,5 moléculas de ATP por par de elétron.
2o Passo da β-oxidação: água é adicionada à ligação dupla da trans-∆2-enoil-CoA para formar o estereoisômero L da β-hidroxiacil-CoA. É uma reação catalisada por enoil-CoA hidratase, análoga à reação da fumarase no ciclo do ácido cítrico no qual H2O é adicionada a uma ligação dupla α-β. 
3o passo da β-oxidação: L- β-hidroxiacil-CoA é desidrogenada para formar B-cetoacil-CoA, pela ação da β-hidroxiacil-CoA desidrogense, sendo o NAD+ aceptor de elétrons. 
O NADH formado doa seus elétrons para a NADH-desidrogenase, um transportador de elétrons da cadeia respiratória, e ATP é formado a partir de ADP à medida que os elétrons passam para o O2. É uma reação análoga à reação catalisada pela malato-desidrogenase no ciclo do ácido cítrico.
4o passo da β-oxidação: catalisado pela enzima acil-CoA-acetiltransferase, chamada de tiolase, promove a reação de β-cetoacil-CoA com molécula de coenzima livre para separar o fragmento de dois carbonos da extremidade carboxílica do ácido graxo original como acetil-CoA. O outro produto é o tioéster de coenzima A do ácido graxo, agora encurtado em dois átomos de carbono. É uma reação chamada de tiólise por analogia à hidrólise, já que a β-cetoacil-CoA é clivada pela reação com o grupo tiol da coenzima A. 
A ligação simples entre grupos metileno nos ácidos graxos é relativamente estável. A sequência da β-oxidação é um mecanismo elegante para desestabilizar e quebrar essas ligações. As três primeiras reações da β-oxidação criam uma ligação C-C muito menos estável na qual o carbono α (c-2) está ligado a dois carbonos carbonílicos. 
Os quatro passos da β-oxidação são repetidos para produzir acetil-CoA e ATP
Em uma passagem pela sequência de β-oxidação, uma molécula de acetil-CoA, dois pares de elétrons e quatro prótons (H+) são removidos da acil-CoA graxo de cadeia longa, encurtando-a em dois átomos de carbono. 
Ex. Palmitoil
Ao todo, sete passagens pela sequência da β-oxidação são necessárias para oxidar uma molécula de palmitoil-CoA em oito moléculas de acetil-CoA.
Equação total:
Palmitoil-CoA +7 CoA + 7FAD + 7NAD+ +7 H2O 8 acetil-CoA + 7 FADH2+ 7 NADH+ 7 H+ 
Cada molécula de FADH2 formada durante a oxidação do ácido graxo doa um par de elétrons e cerca de 1,5 moléculas de ATP são geradas durante a transferência de cada par de elétrons para o O2. Do mesmo modo, cada molécula de NADH formada doa um par de elétrons para a NADH-desidrogenase mitocondrial e a transferência subsequente de cada par de elétrons para o O2 resulta na formação de aproximadamente 2,5 moléculas de ATP.
Assim, 4 moléculas de ATP são formadas para cada unidade de dois carbonos removida em passagem pela sequência. 
No processo também há produção de água. A transferência de elétrons do NADH ou FADH2 para o O2 produz uma água por par de elétrons. 
A redução de O2 pelo NADH + H+ +1/2 O2 NAD+ + H2O.
Equação da oxidação do palmitoil-CoA
Palmitoil-CoA + 7CoA +7O2 +28 Pi +28 ADP 8 acetil-CoA +28 ATP +7H2O
A acetil-CoA pode ser oxidada ainda mais no ciclo do ácido cítrico
A acetil-CoA produzida
a partir da oxidação dos ácidos graxos pode ser oxidada a CO2 e H2O pelo ciclo do ácido cítrico. Para o palmitoil, a equação representa sua oxidação junto às fosforilações acopladas da terceira etapa:
8 acetil-CoA + 16 O2 + 80 Pi + 80 ADP 8 CoA + 80 ATP + 16 CO2 + 16H2O
Oxidação completa do palmitoil CoA
Palmitoil-CoA +23 O2 +108 Pi +108 ADP CoA +108 ATP +16 CO2 + 23 H2O
Como há gasto de 2 ATPs para ativar o palmitato a palmitoil-CoA, o ganho líquido da molécula de palmitato será de 106 ATP. 
A oxidação de ácidos graxos insaturados requer duas reações adicionais
A maioria dos ácidos graxos nos triacilgliceróis e fosfolipídeos dos animais e plantas é insaturada, tendo uma ou mais duplas. Como estão na configuração cis, não podem sofrer ação da enoil-CoA hidratase, enzima que catalisa a adição de H2O às ligações duplas trans da ∆2- enoil-CoA gerada durante a β-oxidação. 
Duas enzimas auxiliares são necessárias para a β-oxidação dos ácidos graxos insaturados comuns: uma isomerase e uma redutase.
Ex.: oleato com 18 carbonos e uma insaturação entre C-9 e C-10. No primeiro passo de oxidação, o oleato é convertido a oleil-CoA e, como os ácidos graxos saturados, entra na matriz mitocondrial pelo ciclo da carnitina. A oleil-CoA passa 3 vezes pelo ciclo de oxidação dos ácidos graxos para produzir 3 moléculas de acetil-CoA e o éster de coenzima A de um ácido graxo insaturado de 12 átomos de carbono ∆3, a cis-∆3-dodecenoil-CoA. Esse produto não pode servir de substrato para a enoil-CoA-hidratase, que atua apenas em ligações duplas trans. A enzima auxiliar ∆3, ∆2-enoil-CoA-sintetatse isomeriza a cis-∆3-enoil-CoA a trans ∆2-enoil-CoA, convertida pela enoil-CoA-hidratase a L-β-hidroxiacil-CoA correspondente. Esse intermediário sofre a ação das enzimas restantes da β-oxidação para produzir acetil-CoA e o éster de coenzima A de um ácido graxo saturado de 10 carbonos, o decanoil-CoA. Esse último sofre 4 passagens pela via da β-oxidação para produzir mais cinco moléculas de acetil-CoA. No total, nove moléculas de acetil-CoA são produzidas a partir de uma molécula de oleato (18 carbonos). 
A outra enzima auxiliar é uma redutase, necessária para a oxidação de ácidos graxos poli-insaturados, como o linoleato de 18 carbonos com configuração cis-∆9, cis ∆12. A linoleoil-CoA sofre três passagens pelas sequências de β-oxidação para produzir 3 moléculas de acetil-CoA e o éster da coenzima A de um ácido graxo insaturado de 12 carbonos com configuração cis-∆3, cis--∆6. Esse intermediário não pode ser usado pelas enzimas da via da β-oxidação, suas duplas estão na posição cis e não trans. Todavia, a combinação de enoil-CoA-isomerase e 2,4-dienoil-CoA-redutase permite a reentrada desse intermediário na via da β-oxidação e sua degradação a 6 acetil-CoA. O resultado global é a conversão de linoleato a 9 moléculas de acetil-CoA. 
A oxidação completa de ácidos graxos de numero ímpar requer três reações extras
Ácidos graxos com número ímpar de carbonos são comuns em lipídeos de muitas plantas e de alguns organismos marinhos. 
Ácidos graxos de cadeia longa de número ímpar são oxidados na mesma via que ácidos graxos de número par, iniciando na extremidade carboxil da cadeia, Entretanto, o substrato para a última passagem da sequência de β-oxidação é um acil-CoA graxo com ácido graxo de 5 carbonos. Quando oxidado e clivado, os produtos são acetil-CoA e propionil-CoA. A acetil-CoA pode ser oxidada no ciclo do ácido cítrico, mas a propionil-CoA entre em via diferente, contendo 3 enzimas. 
A propionil-CoA é primeiro carboxilada para formar estereoisômero D da metilmalonil-CoA pela propionil-CoA-carboxilase, que contém biotina como cofator. A formação do intermediário carboxibiotina requer energia, fornecida pelo ATP. 
A oxidação dos ácidos graxos é estritamente regulada
A oxidação dos ácidos graxos consome combustível precioso e é regulada de forma que ocorra apenas quando houver necessidade de energia. 
No fígado, a acil-graxo-CoA formada no citosol tem duas vias principais abertas: (1)β-oxidação por enzimas na mitocôndria (2) conversão em triacilgliceróis e fosfolipídeos por enzimas no citosol. 
A via escolhida depende da taxa de transferência de acil-graxos-CoA de cadeia longa para dentro da mitocôndria. 
O processo de três passos (ciclo da carnitina) pelo qual os grupos acil-graxos-CoA são carregados da acil-CoA graxo citosólica para a matriz mitocondrial é o limitante para a oxidação de ácidos graxos, sendo importante ponto de regulação.
Quando o animal está bem suprido, a malonil-CoA, primeiro intermediário na biossíntese citosólica de ácidos graxos de cadeia longa, tem aumento. O excesso de glicose, que não pode ser oxidado ou armazenado como glicogênio, é convertido em ácidos graxos no citosol, para armazenamento como triacilglicerol. 
A inibição da carnitina-aciltransferase I pela malonil-CoA garante que a oxidação dos ácidos graxos seja inibida quando o fígado está amplamente suprido de glicose e está produzindo triacilgliceróis a partir do excesso de glicose. 
Duas das enzimas da β-oxidação também são reguladas por metabólitos que sinalizam a suficiência de energia. 
Quando a razão NADH/NAD+ é alta, a β-hidroxiacil-CoA-desidrogenase é inibida. 
Altas concentrações de acetil-CoA inibem a tiolase. 
Queda de ATP durante atividade física vigorosa: o AMP ativa a PKA (proteína cinase). A AMPK fosforila enzimas-alvo, como a acetil-CoA-carboxilase, que catalisa a síntese de malonil-CoA. A fosforilação e inibição da enzima acetil-CoA-carboxilase, diminui a concentração de malonil-CoA, aliviando a inibição do transporte de acil-carnitina-graxo para a mtocôndria e permitindo que a β-oxidação reabasteça o suprimento de ATP.
Fatores de transcrição ativam a síntese de proteínas do catabolismo de lipídeos
A regulação transcricional pode variar o número de moléculas de enzimas da oxidação dos ácidos graxos em escala de tempo maior, de minutos a horas. 
PPAR (receptor ativado por proliferadores de peroxissomos), receptores nucleares, são fatores de transcrição que afetam muitos processos metabólicos em resposta a uma variedade de ligantes semelhantes aos ácidos graxos. 
[quando a dieta disponibiliza uma fonte imediata de carboidratos como combustível, a β-oxidação dos ácidos graxos é desnecessária, sendo, desativada. Duas enzimas são essenciais na coordenação do metabolismo dos ácidos graxos: a acetil-CoA-carboxilase (ACC), primeira enzima na síntese dos ácidos graxos, e a carnitina-aciltransferase, que limita o transporte de ácidos graxos para dentro da mitocôndria para a β-oxidação.a ingestão de uma refeição rica em carboidratos aumenta o nível de glicose no sangue e ativa a liberação de insulina. A proteína-fosfatase dependente de insulina fosforila a ACC, ativando-a. A ACC catalisa a formação de malonil-CoA (primeiro intermediário da síntese de ácidos graxos) e o malonil-CoA inibe a carnitina-aciltransferase I, impedindo a entrada de ácidos graxos na matriz mitocondrial. Quando baixam os níveis de glicose no sangue, entre as refeições, a liberação de glucagon ativa a proteína-cinase dependente de cAMP (PKA), que fosforila e inativa a ACC. Com a baixa concentração de malonil-CoA, a inibição da entrada de ácidos graxos na mitocôndria é aliviada, e os ácidos graxos entram na matriz mitocondrial e tornam-se o principal combustível. Como o glucagon também ativa a mobilização de ácidos graxos no tecido adiposo, um suprimento de ácidos graxos começa a chegar ao sangue.]
O PPAR age no músculo, fígado e tecido adiposo para ativar um grupo de genes essenciais para a oxidação de ácidos graxos, incluindo transportadores de ácidos graxos, carnitina-aciltransferase I e II, acil-graxo-CoA-desidrogenase de cadeias acila curta, média, longa e muito longa e enzimas relacionadas. Essa resposta é disparada quando uma célula ou organismo tem uma demanda aumentada por energia do catabolismo de gorduras, tal como o jejum entre refeições ou sob condições de fome por longo período. 
No coração de neonatos, o ácido graxo
é o principal combustível.
O principal local de oxidação de ácidos graxos, no descanso e durante o exercício, é o músculo esquelético. O treino para exercícios de resistência aumenta a expressão de PPA-R no músculo, levando a níveis elevados das enzimas de oxidação dos ácidos graxos e aumento da capacidade oxidativa do músculo. 
Peroxissomos também realizam β-oxidação
Em células vegetais, o principal local da β-oxidação são os peroxissomos. Neles, os intermediários para a β-oxidação dos ácidos graxos são derivados da coenzima-A e o processo consiste em 4 etapas, como na β-oxidação mitocondrial. (1)DESIDROGENAÇÃO, (2)ADIÇÃO DE ÁGUA À DUPLA LIGAÇÃO RESULTANTE, (3) OXIDAÇÃO DO β-HIDROXIACIL-CoA A UMA CETONA, E (4) CLIVAGEM TIOLÍTICA PELA COENZIMA A. 
A diferença em relação à oxidação na mitocôndria está na primeira etapa, já que nos peroxissomos, a flavoproteína acil-CoA oxidase, que introduz a dupla ligação, passa os elétrons diretamente ao O2, produzindo H2O2. Esse oxidante é clivado pela catalase. Nos peroxissomos, a energia liberada na primeira etapa oxidativa da degradação dos ácidos graxos não é conservada como ATP, mas dissipada como calor. 
Uma segunda diferença importante entre a β-oxidação mitocondrial e a peroxissomal em mamíferos é a especificidade para as acil-CoA graxos; o sistema peroxissomal é muito mais ativo sobre ácidos graxos de cadeia muito longa. Eles são obtidos pela dieta por meio de produtos lácteos, de gordura de animais ruminantes, carne e peixe. Indivíduos incapazes de formar peroxissomos são acometidos por doenças graves, como a sídrome de Zellweger. Há ainda a adrenoleucodistrofia ligada ao X, em que os peroxissomos falham em oxidar ácidos graxos de cadeia muito longa, devido à perda de um transportador funcional para esses ácidos graxos na membrana peroxissomal. Ambos os defeitos resultam em acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa no sangue, podendo causar perda de visão, transtornos de comportamento e morte em poucos anos. 
Em mamíferos, altas concentrações de gorduras na dieta resultam em síntese aumentada das enzimas peroxissomais da β-oxidação no fígado. Todavia, não é possível catalisar a reação de acetil-CoA a CO2 devido à ausência de enzimas do ciclo do ácido cítrico. Como alternativa, os ácidos graxos de cadeia longa são oxidados a produtos de cadeia curta, como hexanoil-CoA, exportados para a mitocôndria e oxidados. 
Os peroxissomos e glioxissomos vegetais usam acetil-CoA da β-oxidação como precursor biossintético
São estruturas semelhantes em estrutura e função e é onde ocorre a oxidação de ácidos graxos nas plantas. 
O papel biológico da β-oxidação nessas organelas consiste em usar lipídeos estocados para prover precursores biossintéticos, não energia. 
Os ácidos graxos liberados a partir dos triacilgliceróis são primeiro ativados aos seus derivados de coenzima A e oxidados nos glioxissomos pelo mesmo processo de quatro etapas que ocorre nos peroxissomos. 
O acetil-CoA produzido é convertido pelo ciclo do glioxilato a precursores de quatro carbonos para a gliconeogênese. Essas organelas contêm catalases que convertem o H2O2 produzidos pela β-oxidação a H2O e O2.
A ω-oxidação de ácidos graxos ocorre no retículo endoplasmático
Em algumas espécies, existe outra via de oxidação de ácidos graxos, incluindo vertebrados, que envolve a oxidação do carbono ω – carbono mais distante da carboxila.
As enzimas exclusivas da ω-oxidação estão situadas no retículo endoplasmático do fígado e dos rins e os substratos preferidos são ácidos graxos de 10 a 12 átomos de carbono. 
Em mamíferos, quando há uma mutação na β-oxidação, a ω-oxidação adquire importância.
Primeira etapa: introdução do grupamento hidroxil no carbono ω. Por ação de oxidases de função mista, o O2 integra o oxigênio do grupamento hidroxil.
Posteriormente, mais duas enzimas atuam sobre esse carbono: álcool desidrogenase e aldeído-desidrogenase, oxidando o grupamento aldeído a um ácido carboxílico, produzindo ácido graxo com carboxil em cada extremidade, podendo gerar ácidos dicarboxílicos curtos, como o succinato.
As duas extremidades podem ser acopladas à coenzima A e a molécula pode entrar na mitocôndria para sofrer β-oxidação. 
Reações da α-oxidação degradam ácidos graxos ramificados, como o ácido fitânico.
17.3 Corpos cetônicos
Em humanos e na maior parte dos outros mamíferos, o acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos ácidos graxos pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou sofrer conversão a corpos cetônicos, acetona, acetoacetato e D-β-hidroxibutirato para exportação a outros tecidos. 
A acetona é exalada.
Acetoacetato e D-β-hidroxibutirato são transportados pelo sangue para outros tecidos que não o fígado, onde são convertidos a acetil-CoA e oxidados no ciclo do ácido cítrico, fornecendo energia necessária para tecidos como músculo esquelético e cardíaco e córtex renal. 
Em condições de jejum prolongado, o cérebro, que utiliza preferencialmente glicose como combustível, pode se adaptar ao uso de acetoacetato ou D-β-hidroxibutirato. 
A produção e exportação dos corpos cetônicos do fígado para tecidos extra-hepáticos permite a oxidação contínua de ácidos graxos no fígado quando acetil-CoA não está sendo oxidada no ciclo do ácido cítrico.
Os corpos cetônicos formados no fígado são exportados para outras regiões como combustível
Primeira etapa na formação do acetoacetato (no fígado): condensação enzimática de duas moléculas de acetil-CoA, catalisada por tiolase.
Acetoacetil-CoA se condensa com acetil-CoA, formando D-β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA, clivado a acetoacetato livre e acetil-CoA.
Em pessoas saudáveis, a acetona é formada em quantidade muito pequena a partir de acetoacetato, facilmente descarboxilado espontaneamente pela ação da acetoacetato-descarboxilase. Como pessoas com diabetes não tratado produzem grande quantidade de acetoacetato, seu sangue contém quantidades significativas de acetona, que é tóxica. A acetona é volátil e provoca um odor característico ao hálito, que é útil no diagnóstico de diabetes.
Corpos cetônicos são usados como combustível em todos os tecidos, exceto o fígado, que carece de tiolase. O fígado é um produtor de corpos cetônicos para outros tecidos, mas não um consumidor.
A produção e exportação de corpos cetônicos pelo fígado permite a oxidação contínua de ácidos graxos com mínima oxidação de acetil-CoA, pois liberam coenzima A, permitindo a continuidade da oxidação dos ácidos graxos. 
[o β-hidroxibutirato, sintetizado no fígado, passa para o sangue e, portanto, para outros tecidos, onde é convertido a acetil-CoA em três passos. Ele é o primeiro oxidado a acetoacetato, ativado com a coenzima A doada pela succinil-CoA e então clivado pela tiolase. A acetil-CoA assim formada é utilizada para a produção de energia.]
A superprodução de corpos cetônicos no diabetes não controlado ou na redução severa da ingestão de calorias pode levar à acidose ou Cetose.
Cap.21 Biossíntese de lipídeos
Lipídeos são a principal forma de armazenamento de energia na maioria dos organismos e principais constituintes da membrana.
Lipídeos especializados atuam como pigmentos, cofatores, detergentes, transportadores, hormônios, mensageiros intra e extracelulares e âncoras para proteínas de membrana. 
Biossíntese de ácidos graxos e eicosanóides
A biossíntese e degradação de ácidos graxos ocorre por meio de diferentes vias, são catalisados por diferentes grupos de enzimas e localizam-se em compartimentos distintos na célula. 
A biossíntese requer a participação de um intermediário de 3 carbonos, a malonil-CoA, que não está envolvida na degradação de ácidos graxos. 
A malonil-CoA é formada a partir de acetil-CoA e bicarbonato
A formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA é um processo irreversível, catalisado pela acetil-CoA-carboxilase. A reação em duas etapas catalisada por essa enzima é muito semelhante a outras reações de carboxilação dependente de biotina e pela propionil-CoA-carboxilase.
Primeiramente, um grupo carboxil
derivado do bicarbonato (HCO3-) é transferido para a biotina em uma reação dependente de ATP. O grupo biotina age como transportador temporário de CO2, transferindo-o para a acetil-CoA na segunda etapa, gerando malonil-CoA.
A síntese de ácidos graxos ocorre em uma sequência de reações que se repetem
As longas cadeias dos ácidos graxos são construídas por uma sequência de reações repetitivas em quatro etapas, catalisadas por um sistema conhecido como ácido-graxo-sintase.
Um grupamento acila saturado, produzido em cada série de reações de quatro etapas, torna-se substrato da condensação subsequente com grupo malonila ativado. Em cada uma das passagens pelo ciclo, a cadeia do grupo acila graxo aumenta em dois carbonos.
Na via sintética, o redutor é o NADPH e os outros grupos ativadores são dois grupos SH diferentes ligados à enzima.
[cada grupo malonila e acetila (ou acilas maiores) é ativado por um tioéster que une a ácido-graxo-sintase, sistema multienzimático. A condensação de um grupo acila ativado (grupo acetil da acetil-CoA é o primeiro grupo acila) e dois carbonos derivados da malonil-CoA, com a eliminação de CO2 do grupo malonila, alonga a cadeia acila em dois carbonos. O produto β-cetônico dessa condensação é, então, reduzido em 3 etapas seguintes praticamente idênticas às reações de β-oxidação, mas na sequência inversa; o grupo β-cetônico é reduzido a um álcool, a eliminação de H2O cria dupla ligação e a ligação dupla é reduzida, formando o grupo acil graxo saturado correspondente. 
A ácido graxo-sintase recebe grupos acetila e malonila
No complexo sintase carregado, os grupos acetila e malonil são ativados para o processo de alongamento da cadeia.
Etapa 1: condensação
A primeira reação envolve os grupos acetila e malonila ativados, formando acetoacetil-ACP, grupo ligado à ACP pelo grupo SH da fosfopanteteína, simultaneamente, uma molécula de CO2 é produzida. 
O átomo de carbono do CO2 é o mesmo carbono originalmente introduzido na malonil-CoA a partir de HCO3- pela reação da acetil-CoA carboxilase. Assim, a ligação covalente do CO2 durante a biossíntese dos ácidos graxos é apenas transitória; ele é removido assim que cada unidade de dois carbonos é adicionada.
O uso de malonila ativado ao invés de acetil é o que torna a reação de condensação termodinamicamente favorável.
Etapa 2: redução do grupo carbonila – a acetoacetil-ACP formada na etapa de condensação sofre redução do grupo carbonil em C-3, formando D-β-hidroxibutiril-ACP, reação catalisada pela β-cetoacil-ACP-redutase e o doador de elétrons é o NADPH.
Etapa 3: desidratação – elementos da água são removidos dos carbonos C-2 e C-3 da D-β-hidroxibutiril-ACP, formando dupla no produto, trans-∆2-butenoil-ACP. A enzima que catalisa essa desidratação é a -β-hidroxiacil-ACP-desidratase
Etapa 4: redução da ligação dupla – a ligação dupla da trans-∆2-butenoil-ACP é reduzida (saturada), formando butiril-ACP, pela ação da enoil-ACP-redutase, sendo o NADPH o doador de elétrons.
As reações da ácido graxo-sintase são repetidas para formar palmitato
A produção de acil-ACP saturada, com 4 carbonos, marca a conclusão de uma rodada por meio do complexo da ácido graxo-sintase. 
Sete ciclos de condensação e redução produzem o grupo palmitoila de 16 carbonos saturados, ainda ligado à ACP. O alongamento da cadeia pelo complexo da sintase geralmente é interrompido neste ponto e o palmitato é liberado da ACP por atividade hidrolítica da proteína multifuncional.
Reação global para a síntese de palmitato em duas etapas:
Formação de 7 moléculas de malonil-CoA:
7 acetil-CoA + 7CO2 +7 ATP 7 malonil-CoA +7ADP +7Pi
Sete ciclos de condensação e redução:
Acetil-Coa +7 malonil-CoA +14 NADPH +14 H+ palmitato + 7CO2 + 8CoA +14NADP+ + 6H2O
Apenas 6 moléculas de água são produzidas, pois uma é utilizada para hidrolisar a ligação tioéster entre o produto palmitato e a enzima. 
Equação global:
8 acetil-CoA +7ATP+14NADPH+14H+ palmitato + 8CoA +7ADP+7Pi+14NADP+ +6H2O
Assim, a biossíntese de ácidos graxos, como o palmitato, requer a acetil-CoA e o fornecimento de energia química de duas formas: o potencial de transferência de grupos do ATP e o poder redutor do NADPH. O ATP é necessário para ligar o CO2 à acetil-CoA, formando malonil-CoA; as moléculas de NADPH são necessárias para reduzir o grupo α-acetato e a ligação dupla. 
Em eucariotos não fotossintéticos existe um custo adicional para a síntese de ácidos graxos, já que a acetil-CoA é gerada na mitocôndria e deve ser transportada para o citosol. Essa etapa consome 2 ATPs por molécula de acetil-CoA transportada, aumentando o custo energético da síntese dos ácidos graxos para 3 ATPs por unidade de dois carbonos. 
A síntese de ácidos graxos ocorre no citosol de muitos organismos, mas nos vegetais ocorre nos cloroplastos
Em geral, o NADPH é o transportador de elétrons para as reações anabólicas e o NAD+ atua nas reações catabólicas. 
No citosol dos hepatócitos, a relação NADPH/NADP+ é muito alta, gerando um ambiente fortemente redutor para a síntese redutora dos ácidos graxos e de outras biomoléculas.
A relação citosólica [NADH]/[NAD+] é muito menor, de modo que o catabolismo oxidativo da glicose pode ocorrer no mesmo compartimento e ao mesmo tempo que a síntese dos ácidos graxos.
A relação [NADH]/[NAD+] é muito maior na mitocôndria que no citosol, devido ao fluxo de elétrons para o NAD+ a partir da oxidação de ácidos graxos, aminoácidos, piruvato e acetil-CoA. A relação alta entre [NADH]/[NAD+] na mitocôndria favorece a redução do oxigênio pela cadeia respiratória. 
Nos hepatócitos e adipócitos, NADPH citosólico é amplamente gerado pela via das pentoses-fosfato e pela enzima málica. 
Nos hepatócitos e em glândulas mamárias de animais lactentes, o NADPH necessário para a biossíntese dos ácidos graxos é fornecido principalmente pela via das pentoses-fosfato. 
Nas células fotossintéticas dos vegetais, a síntese de ácidos graxos não ocorre no citosol e sim no estroma dos cloroplastos. Isso faz sentido já que o NADPH é produzido nos cloroplastos pelas reações dependentes de luz da fotossíntese. 
H2O + NADP+ ½ O2 + NADPH + H+
O acetato é transportado para fora da mitocôndria como citrato
Em eucariotos, praticamente toda a acetil-CoA utilizada na síntese dos ácidos graxos é formada na mitocôndria a partir da oxidação do piruvato e do catabolismo dos esqueletos de carbono dos aminoácidos. A acetil-CoA gerada da oxidação dos ácidos graxos não é fonte significativa de acetil-Coa para a biossíntese dos ácidos graxos em animais, pelo fato de as duas vias serem reciprocamente reguladas. 
Devido à impermeabilidade da membrana mitocondrial interna, um transportador indireto transfere os equivalentes do grupo acetila pela membrana interna. A acetil-CoA mitocondrial reage com oxaloacetato, formando citrato, uma reação do ciclo do ácido cítrico catalisada pela citrato-sintase.
O citrato atravessa a membrana interna pelo transportador de citrato.
No citosol, a clivagem do citrato pela citrato-liase regenera o acetil-Coa e oxaloacetato em reação dependente de ATP. 
A malato-desidrogenase citosólica reduz o oxaloacetato para que ele possa retornar à matriz mitocondrial pelo transportador malato-α-cetglutarato na troca por citrato.
A maior parte do malato produzido no citosol é utilizada para gerar NADPH citosólico pela enzima málica. 
O piruvato produzido é transportado para a mitocôndria pelo transportador de piruvato, sendo convertido em oxaloacetato na matriz mitocondrial, pela enzima piruvato-carboxilase. 
O ciclo resultante consome 2 ATPs (pela citrato-liase e pela piruvato-carboxilase) para cada molécula de acetil-CoA entregue para a síntese de ácidos graxos. 
Após a clivagem do citrato para gerar acetil-CoA, a conversão dos quatro carbonos remanescentes em piruvato e CO2 pela enzima málica gera aproximadamente a metade do NADPH necessário para a síntese de ácidos graxos. 
A via das pentoses-fosfato fornece o restante de NADPH necessário.