Anti Histaminicos

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Anti-histamínicos
Anti- H1 e H2
Andressa Santa Brigida da Silva
Introdução
• A histamina é uma amina biogênica 
encontrada em numerosos tecidos.
• Autacóide — isto é, uma molécula secretada 
localmente para aumentar ou diminuir a 
atividade das células adjacentes.
• Um importante mediador dos processos 
inflamatórios: desempenha também funções 
significativas na regulação da secreção de 
ácido gástrico e na neurotransmissão.
• Ações da histamina levou ao desenvolvimento 
de vários agentes farmacológicos importantes: 
anti-histamínicos H1 e anti-histamínicos H2
Síntese da Histamina
• A síntese de histamina ocorre nos 
mastócitos e basófilos do sistema 
imune, nas células 
enterocromafimsímiles (ECL) da mucosa 
gástrica e em certos neurônios no 
sistema nervoso central (SNC) que 
utilizam a histamina como 
neurotransmissor.
AÇÕES DA HISTAMINA
• Ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as 
terminações nervosas aferentes, o coração, o trato 
gastrintestinal e o SNC.
• Brônquios: histamina causa contração do músculo 
liso brônquico nos seres humanos.
• A sensibilidade do músculo liso brônquico à 
histamina também varia entre indivíduos; pacientes 
com asma podem ser até 1.000 vezes mais 
sensíveis à broncoconstrição mediada pela 
histamina do que indivíduos não-asmáticos.
• Provoca no músculo liso dilatação ou a constrição de 
determinados vasos sanguíneos.
• A histamina dilata todas as arteríolas terminais e vênulas 
pós-capilares.
• As veias sofrem constrição com exposição à histamina.
• O efeito dilatador sobre o leito de vênulas pós-
capilares constitui o efeito mais proeminente da 
histamina sobre a vasculatura.
• Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das 
vênulas induzida pela histamina faz com que a 
microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, 
aumentando o acesso das células imunes que iniciam 
os processos de reparo na área lesada (rubor).
• A histamina também provoca contração das 
células endoteliais vasculares.
• A contração das células endoteliais vasculares 
induzidas pela histamina provoca a separação 
dessas células, permitindo o escape de 
proteínas plasmáticas e líquido das vênulas 
pós-capilares, com consequente formação de 
edema.
• Histamina é um mediador-chave das respostas 
locais nas áreas de lesão.
• As terminações nervosas sensitivas 
periféricas também respondem à histamina.
• Sensações de prurido e de dor resultam de 
uma ação despolarizante direta da histamina 
sobre as terminações nervosas aferentes.
• Uma picada de inseto, por exemplo.
• As ações combinadas da histamina sobre o 
músculo liso vascular, as células endoteliais 
vasculares e as terminações nervosas são 
responsáveis pela resposta de pápula e 
eritema observada após a liberação de 
histamina na pele.
• O principal papel da histamina na 
mucosa gástrica consiste em 
potencializar a secreção ácida induzida 
pela gastrina.
• A histamina é uma das três moléculas 
que regulam a secreção de ácido no 
estômago, sendo as outras duas a 
gastrina e a acetilcolina.
• A ativação dos receptores de histamina 
no estômago leva a um aumento do 
Ca2+ intracelular nas células parietais e 
resulta em secreção aumentada de 
ácido clorídrico pela mucosa gástrica.
• A histamina também atua como neurotransmissor 
no SNC.
• Tanto a histidina descarboxilase quanto os 
receptores de histamina estão expressos no 
hipotálamo, e os neurônios histaminérgicos do 
SNC possuem numerosas projeções difusas pelo 
cérebro e medula espinal.
• funções da histamina no SNC não estejam bem 
estabelecidas
• Acredita-se que a histamina seja importante na 
manutenção do estado de vigília e atue como 
supressor do apetite.
Receptores de Histamina
edema, broncoconstrição e sensibilização
das terminações nervosas aferentes primárias
ritmos circadianos
estado de vigília
liberação aumentada de prótons
mediada pela bomba de prótons
no líquido gástrico
ANTI-HISTAMÍNICOS H1
• anti-histamínicos H1 são 
agonistas inversos, mais do que 
antagonistas dos receptores
Classificação dos Anti-
Histamínicos H1 de Primeira e 
de Segunda Gerações
• Descoberta dos primeiros anti-histamínicos 
H1 (Bovet e Staub, 1937).
• Anti-histamínicos H1:anti-histamínicos H1 de 
primeira geração e de segunda geração
• A difenidramina, a hidroxizina, a 
clorfeniramina e a prometazina estão entre 
os anti-histamínicos H1 de primeira geração 
mais frequentemente utilizados. 
• Os anti-histamínicos H1 de primeira 
geração são compostos neutros em pH 
fisiológico que atravessam rapidamente a 
barreira hematoencefálica.
• Os anti- H1 de segunda geração amplamente 
utilizados incluem a loratadina, a cetirizina e 
a fexofenadina.
• Os anti-H1 de segunda geração são ionizados 
em pH fisiológico e não atravessam 
apreciavelmente a barreira 
hematoencefálica.
• As diferenças na lipofilicidade entre os anti-
histamínicos H1 de primeira e de segunda 
gerações respondem pelos seus perfis de 
efeitos adversos diferenciais, notavelmente a 
tendência a causar depressão do SNC 
(sonolência).
• Por exemplo, os anti- H1 de segunda geração 
loratadina, desloratadina e fexofenadina são os 
únicos anti-histamínicos H1 orais permitidos 
para uso por pilotos de aeronaves.
Efeitos Farmacológicos e Usos Clínicos
• Os anti-H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios 
alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, 
conjuntivite, urticária e prurido.
• Os anti-histamínicos H1 bloqueiam fortemente o 
aumento da permeabilidade capilar necessário 
para formação de edemas e pápulas.
• As propriedades anti-inflamatórias dos anti-
histamínicos H1 são atribuíveis à supressão da via do 
NF-κB.
• Os anti- H1 de primeira e segunda gerações são 
igualmente eficazes no tratamento da urticária 
crônica.
• A hidroxizina agente antipruriginoso, e a sua eficiência clínica 
provavelmente está relacionada com seus efeitos 
pronunciados sobre o SNC.
• Em comparação com os anti-H1 orais, os anti-histamínicos H1 
tópicos (incluindo preparações nasais e oftálmicas) 
apresentam início mais rápido de ação; entretanto, 
necessitam de múltiplas doses por dia.
• As preparações cutâneas de anti-histamínicos, administradas 
no tratamento de dermatoses pruriginosas, podem causar 
paradoxalmente dermatite alérgica.
• Os anti-H1 administrados como única medicação são 
freqentemente ineficazes para a anafilaxia sistêmica ou o 
angioedema grave com edema da laringe.
• As contribuições de outros mediadores locais não são 
afetadas pelo tratamento com anti-histamínicos H1, e a 
epinefrina continua sendo o tratamento de escolha
Asma
• Os anti- H1 possuem eficácia 
limitada na asma brônquica e 
não devem ser utilizados como 
única terapia para a asma.
• Enquanto os anti- H1 parecem 
inibir a constrição do músculo liso 
brônquico de cobaias, esse efeito 
terapêutico é muito menos 
pronunciado nos seres humanos, 
devido à contribuição de outros 
mediadores, como leucotrienos e 
serotonina.
Êmese e insônia
• Os anti- H1 também podem ser utilizados no 
tratamento da cinetose, náusea e vômitos 
associados à quimioterapia e insônia.
• Ao inibir os sinais histaminérgicos do núcleo 
vestibular para o centro do vômito na medula 
oblonga, os anti- H1 como o dimenidrinato, a 
difenidramina, a meclizina e a prometazina
mostram-se úteis como agentes antieméticos.
• Em virtude de seus efeitos depressores 
proeminentes no SNC, os anti-histamínicos H1 
de primeira geração, como a difenidramina, a 
doxilamina e a pirilamina, também são 
utilizados no tratamento da insônia.
Farmacocinética
ü Por V.O. são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (GI) 
ü Tmax 2 a 3 horas.
ü Duração do efeito: varia, dependendo do anti-histamínico H1 específicoutilizado.
ü Anti- H1 de primeira geração distribuem-se amplamente por todos os 
tecidos periféricos, bem como no SNC, os anti- H1 de segunda geração 
exigem menos penetração no SNC.
ü Metabolismo: hepático (mioria)-deve-se considerar um ajuste da dose 
em pacientes com doença hepática grave.
ü Indutores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti- H1 
podem facilitar o seu próprio metabolismo.
ü A loratadina, um histamínico H1 de segunda geração, é metabolizada 
por enzimas do citocromo P450 a um metabólito ativo.
ü Os fármacos que são substratos ou inibidores das enzimas do 
citocromo P450 podem afetar o metabolismo da loratadina, e os anti-
histamínicos também podem afetar o metabolismo de outros fármacos 
que são substratos das mesmas enzimas P450.
Efeitos Adversos
• Principais: toxicidade do SNC, toxicidade cardíaca e efeitos 
anticolinérgicos.
• SNC: alta lipofilicidade, os anti-H1 de primeira geração 
penetram rapidamente na barreira hematoencefálica. Esses 
fármacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da 
histamina sobre os receptores H1 no SNC (particularmente no 
hipotálamo) e na periferia.
• Alta penetração desses fármacos no SNC é responsável pela sua ação 
sedativa.
• Os fatores que aumentam o risco de desenvolvimento de toxicidade do 
SNC incluem baixa massa corporal, disfunção hepática ou renal 
grave e uso concomitante de drogas, como o álcool, que comprometem 
a função do SNC.
• Cardíacos: Os anti-histamínicos H1 que prolongam a contração cardíaca, podem causar 
cardiotoxicidade, particularmente em pacientes com disfunção cardíaca preexistente, 
arritmias ventriculares.
• Os efeitos adversos anticolinérgicos, que são mais proeminentes com os anti-H1 de 
primeira geração do que com os de segunda geração, consistem em dilatação da 
pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e hesitação urinárias.
• A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 de primeira geração deve-se, mais 
provavelmente, aos efeitos adversos profundos sobre o SNC do que aos efeitos 
cardíacos adversos.
Anti-H2
• Black e colaboradores, na década de 1970, modificou 
consideravelmente o tratamento da doença ulcerosa 
péptica.
• Identificaram um segundo receptor de histamina e 
elucidaram o seu papel na secreção gástrica de ácidos.
• Os antagonistas dos receptores H2 inibem de modo 
reversível e competitivamente a ligação da histamina aos 
receptores H2, resultando em supressão da secreção 
gástrica de ácido.
Anti-H2
• diferem dos anti- H1 quanto à sua estrutura, visto que 
contêm um anel imidazol intacto e uma cadeia lateral 
sem carga (cadeia lateral volumosa)
• As indicações clínicas incluem a doença de refluxo 
ácido (pirose) e a doença ulcerosa péptica.
• A cimetidina e a ranitidina são dois dos antagonistas 
dos receptores H2 mais comumente utilizados.
• Quatro antagonistas dos receptores H2: a 
cimetidina, a ranitidina, a famotidina e a 
nizatidina
• Os antagonistas dos receptores H2 são 
rapidamente absorvidos pelo intestino delgado.
• As concentrações plasmáticas máximas são 
alcançadas dentro de 1 a 3 horas.
• A eliminação dos antagonistas dos receptores H2 
envolve tanto a excreção renal quanto o 
metabolismo hepático.
• É importante diminuir a dose desses fármacos em 
pacientes com insuficiência hepática ou renal.
• Uma exceção é a nizatidina, que é eliminada 
primariamente pelos rins.
Efeitos adversos
• diarréia, cefaléia, dor muscular, obstipação e fadiga.
• Os antagonistas dos receptores H2 podem causar confusão e 
alucinações em alguns pacientes.
• Esses efeitos adversos sobre o sistema nervoso central (SNC) são incomuns e 
tipicamente estão associados à administração intravenosa do antagonista do 
receptor H2.
Efeito adverso
• A cimetidina inibe o metabolismo de fármacos mediado pelo citocromo P450, 
podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos fármacos 
administrados concomitantemente.
• Por exemplo, a cimetidina pode diminuir o metabolismo da lidocaína, fenitoína, quinidina, 
teofilina e varfarina, permitindo o acúmulo de níveis tóxicos desses fármacos.
• Efeitos adversos cardiovasculares e do SNC são insignificantes.
• A cimetidina atravessa a placenta e é secretada no leite materno, razão pela qual não é 
recomendada para uso durante a gravidez ou durante o aleitamento.
• A cimetidina pode exercer efeitos antiandrogênicos, em virtude de sua ação como 
antagonista no receptor de andrógenos, resultando em ginecomastia (aumento das 
mamas) nos homens e galactorréia (secreção de leite) nas mulheres.
Interações
• Cetoconazol, um fármaco que necessita de um meio ácido para a sua 
absorção gástrica, apresenta uma redução de sua captação no 
ambiente alcalino criado pelos antagonistas dos receptores H2.
Caso
• Ellen, uma estudante de 16 anos de nível secundário, sofre de rinite alérgica. No início da 
primavera, ela vem apresentando rinorréia, prurido dos olhos e espirros. Para aliviar 
esses sintomas, ela vem fazendo uso de um anti-histamínico de venda livre, a 
difenidramina.
• Todavia, sente-se incomodada com os efeitos desagradáveis que acompanham a 
medicação antialérgica. Toda vez que toma esse anti-histamínico, Ellen sente-se 
sonolenta e com a boca seca. Decide então marcar uma consulta com o médico, que, 
após realizar testes para alergia, aconselha a tomar loratadina. Com essa nova 
medicação antialérgica, seus sintomas são aliviados, e ela não apresenta mais 
sonolência nem outros efeitos adversos.
• Por que a difenidramina provoca sonolência?
• Por que a loratadina não causa sonolência? Ela poderia tomar Ranitidina?