Via das pentoses fosfato

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AULA 1 – VIA DAS PENTOSES FOSFATO
A via das pentoses fosfato é uma via secundária de metabolização da glicose, que ocorre predominantemente quando a glicólise está inibida. Isso porque ela ocorre no citosol e utiliza como principal substrato a glicose-6-fosfato.
Essa via produz dois produtos importantes em reações de síntese:
NADPH, a principal coenzima utilizada em reações de oxirredução de síntese de ácidos graxos, colesterol, dentre outros compostos; 
e ribose-5-fosfato que é constituinte de ácidos nucleicos e diversas coenzimas (NAD, FAD, FMN, coenzima A, ATP, GTP, etc).
Nessa via, a energia contida na glicose-6-fosfato não é utilizada para a geração de ATP, mas sim armazenada na forma de poder redutor da enzima NADPH.
Etapas da via das pentoses fosfato
A via das pentoses fosfato consiste de duas partes: uma oxidativa, e uma não-oxidativa. Essas duas partes podem ocorrer de forma relativamente independente, pois apresentam várias reações entre si (como a interconversão de açúcares da parte não oxidativa) reversíveis. 
As duas partes se “ligam” pelas reações de conversão entre ribulose-5-fosfato (produto final da fase oxidativa) a ribose-5-fosfato ou xilulose-5-fosfato (compostos da fase não-oxidativa). 
Parte oxidativa
A parte oxidativa da via ocorre com a função principal de gerar NADPH reduzido para as reações de síntese (principalmente de ácidos graxos). No entanto, como o produto final é uma pentose fosfato, a via é útil para a formação de ribose-5-fosfato, pois ribulose-5-fosfato pode ser facilmente convertida.
Primeira oxirredução
A primeira reação que a glicose-6-fosfato sofre é uma oxidação, reduzindo um NADP+ a NADPH, catalisada pela glicose-6-fosfato desidrogenase.
Glicose-6-fosfato + NADP+ Glicono-δ-lactona 6-fosfato + NADPH
Hidrólise
Essa reação é catalisada pela lactonase, sendo a única reação irreversível da via. Isso impede que se forme glicono-δ-lactona 6-fosfato a partir de 6-fosfogliconato, evitando que a via ocorra no sentido inverso (oxidando os NADPH formados).
Glicono-δ-lactona 6-fosfato + H2O 6-fosfogliconato + H+
Segunda oxirredução
A segunda reação de oxirredução também gera NADPH, a partir da oxidação da 6-fosfogliconato pela 6-fosfogliconato desidrogenase.
Essa reação ainda elimina um grupo COO-, formando um açúcar de cinco carbonos fosforilado (pentose fosfato).
6-fosfogliconato + NADP+ Ribulose-5-fosfato + NADPH + CO2
Parte não-oxidativa
A parte não oxidativa é caracterizada por uma grande possibilidade de interconversões de açúcares, catalisadas por quatro tipo de enzimas: isomerases, epimerases, transcetolases e transaldolases.
Epimerase e isomerase
Essas enzimas catalisam conversões que envolvem a ribulose-5-fosfato, o produto final da parte oxidativa da via. Essas reações não envolvem adição de carbonos, apenas reorganização da cadeia carbônica.
Por via de uma isomerase, ribulose-5-fosfato é convertida a ribose-5-fosfato (o açúcar de 5 carbonos mais importante da via). Por via de uma epimerase, ela é convertida a xilulose-5-fosfato.
Perceba que, sendo reações reversíveis, também pode-se formar ribulose-5-fosfato a partir de xilulose e ribose.
Transcetolases
São enzimas que catalisam a transferência de dois carbonos uma cetose (carboidrato com grupo de cetona) para uma aldose (carboidrato com grupo aldeído). É uma reação reversível.
Nesse exemplo, o grupo de três carbonos é transferido da xilulose-5-fosfato (cetose) para a eritrose-4-fosfato (aldose). Dessa forma, a eritrose vira frutose-6-fosfato (cetose) e a xilulose dá origem à gliceraldeído-3-fosfato (aldose) – caso a reação ocorresse no sentido inverso, quem iria receber os carbonos ia ser o gliceraldeído, e a frutose iria doá-los.
Transaldolases
Transferem grupos de três carbonos de uma cetose (carboidrato com grupo de cetona) para uma aldose (carboidrato com grupo aldeído). É uma reação reversível.
Nesse exemplo, o grupo de três carbonos é transferido da sedoeptulose-7-fosfato (cetose) para o gliceraldeído-3-fosfato (aldose). Dessa forma, o gliceraldeído vira frutose-6-fosfato (cetose) e a sedoeptulose dá origem à eritrose-4-fosfato (aldose) – caso a reação ocorresse no sentido inverso, quem iria receber os carbonos ia ser a eritrose, e a frutose iria doá-los.
Relação da via das pentoses com outras vias
A via das pentoses fosfato se relaciona principalmente com a glicólise e com a via de síntese de ácidos graxos.
Glicólise x via das pentoses
A glicólise e a via das pentoses ocorrem no mesmo compartimento celular (citosol) e compartilham açúcares intermediários (como gliceraldeído-3-fosfato e frutose-6-fosfato), além da glicose-6-fosfato que é substrato inicial das duas vias.
Por esse motivo, as vias conseguem desviar compostos intermediários para si. Um exemplo seria a captura de gliceraldeído-3-fosfato da via glicolítica para a formação de ribose-5-fosfato na parte não-oxidativa da via das pentoses.
Citrato: glicólise x via das pentoses x sínteses
Outra relação que ocorre é entre glicólise, via das pentoses e síntese de ácidos graxos. Essa relação é centrada no aumento da concentração de citrato (fato que ocorre quando a célula está com alto teor energético).
O citrato inibe a fosfofrutoquinase, enzima da via glicolítica, causando acúmulo de glicose-6-fosfato, que pode ser desviada para a via das pentoses. Passando pela parte oxidativa dessa via, há redução de NADPH que pode ser utilizado para as reações de sínteses de ácidos graxos.
Ativação independente das partes oxidativa e não-oxidativa
A existência de intermediários comuns na glicólise e via das pentoses, somada à reversibilidade das transaldolases e transcetolases dá uma grande flexibilidade do metabolismo da glicose.
Dessa forma, adaptações podem ser feitas na via das pentoses, dependendo da necessidade da célula no momento. Considere as 3 situações:
Necessidade de NADPH e de ribose-5-fosfato: há predominância da via oxidativa – pois produz NADPH e ribulose-5-fosfato que é facilmente convertida a ribose-5-fosfato pela isomerase;
Necessidade maior de ribose-5-fosfato do que de NADPH: há predomínio da via não-oxidativa, pois podem ser desviados outros açúcares (como gliceraldeído-3-fosfato e frutose-6-fosfato) para a via, gerando maior quantidade de ribose-5-fosfato pelas reações catalisadas pelas transaldolases e transcetolases;
Necessidade maior de NADPH do que de ribose-5-fosfato: há predomínio da via oxidativa, e a ribulose-5-fosfato é preferencialmente convertida a xilulose, e não a ribose-5-fosfato – pois assim, pode-se gerar na via não oxidativa frutose-6-fosfato. Frutose-6-fosfato pode ser isomerizada a glicose-6-fosfato, gerando mais substrato para a via oxidativa.
Regulação da via das pentoses
A regulação da via das pentoses é basicamente feita pela concentração NADPH/NADP+ da célula.
O NADPH é um inibidor competitivo das desidrogenases da parte oxidativa da via das pentoses. Dessa forma, quando há alta concentração dele, a via diminui sua produção.
Ao mesmo tempo, a inibição competitiva é interessante pois com uma diminuição na razão NADPH/NADP+ (sinal de que está ocorrendo síntese que utiliza NADPH), as desidrogenases funcionam melhor, podendo produzir mais NADPH para a via de síntese que está ocorrendo naquela hora.
Outras funções do NADPH
O NADPH participa de outras reações de oxirredução importantes para a manutenção da homeostase, principalmente como coadjuvante em processos antioxidativos.
Sistema glutationa: a glutationa funciona como enzima redutora de ligações dissulfeto de proteínas que foram atacadas por espécies reativas de oxigênio. No entanto, para fazer essa redução, a própria glutationa oxida ligações próprias, que são restituídas (reduzidas) a suas formas normais pela oxidação do NADPH;
Hemácias: as hemácias são bem sensíveis a dano oxidativo, que podem ocorrer 
pela oxidação de ligações dissulfeto (explicadas acima);
pela peroxidação de fosfolipídios de membrana, que levam à lise da hemácia;
pela oxidação do íon ferroso do grupo heme(2+) a íon férrico (3+) – o que o torna incapaz de carregar oxigênio.
Em todos esses casos, o NADPH age como agente redutor que restitui a normalidade dos compostos.