29 05 Subpopulações de linfócitos T, B, Macrófagos e Células Dendríticas

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Subpopulações de linfócitos T, B, Macrófagos e Células Dendríticas
Discentes: Aléxia Murgi, Samella Medeiros, Wilma Ortigosa e Yasmin Saragosa 
Linfócito T 
 Agranulócitos 
 Linfócito 20 - 25% 
 Monócito 3 - 8%
 Neutrófilo 60- 70%
 Basófilo 0.5 - 1%
 Eosinófilo 2 - 4%
 
Subpopulações de Linfócitos T CD4+
(auxiliares) 
Linfócito T Helper 1 
(Th1) 
A principal função das células TH1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os microrganismos 
O IFN-γ é a principal citocina de ativação de macrófagos e possui funções críticas na imunidade contra microrganismos intracelulares
Desenvolvimento de 
Células Th1
IL-2
Linfócito T Helper 2 
(Th2)
 produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10
a IL-4 induz a troca de classe de imunoglobulinas nos linfócitos B para IgE
a IL-5 induz a produção e ativação de eosinófilos
ocorre em resposta a helmintos e alérgenos 
Desenvolvimento 
de Células Th2
Linfócito T helper 17
(Th17)
Produz IL-17 e IL-22
Regulam a inflamação e são bons auxiliares de células B
Contribuem para a patogênese de muitas doenças inflamatórias
São grandes estimuladores de inflamações 
 
Desenvolvimento de 
Células Th17
IL-17
Linfócitos T Reguladores 
 
 1.LTreg (naturais): As células com função imunorreguladora apresentam como característica básica a capacidade de produção de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-β.
2.LTR-1 (Induzida): produzem IL-10 e suprimem o desenvolvimento de algumas respostas de LT in vivo
3. LTH-3(Induzida): capazes de impedir o desenvolvimento de enfermidades autoimunes mediante a produção de TGF-β
IL-10
TGF-𝛃
Linfócito T CD8+
Células T do subtipo CD8 + se proliferam e diferenciam em linfócitos T citotóxicos (CTLs)
 → Os LT CD8+ induzem a via de morte celular programada (apoptose) por dois mecanismos: 
Perforinas 
Fas - FasL
Subpopulações de Linfócitos T Citotóxicos Subpopulações de linfócitos T CD8 + : 
Tc1 → IL-2 e IFN-γ
Tc2 → IL-4 e IL-5
FIGURA.11-6 Mecanismos de morte das células-alvo mediada por CTLs. CTLs matam células-alvo por dois mecanismos principais. A, Complexos de perforina e granzimas são liberados do CTL por exocitose de grânulos e entram nas células-alvo. As granzimas são liberadas no citoplasma das células-alvo por um mecanismo dependente de perforina e induzem a apoptose. B, FasL é expresso em CTLs ativados, liga-se ao Fas expresso na superfície das células-alvo e induz a apoptose. 
Linfócito T γδ
composto por cadeias γδ
Atuam como verdadeiras sentinelas de reconhecimento de padrões moleculares, reconhecendo e apresentando antígenos
Diferem dos LT αβ, pois seu TCR pode reconhecer antígenos mesmo na ausência de apresentação pela molécula de MHC, sendo então consideradas verdadeiras sentinelas do organismo.
Os LT γδ apresentam também memória imunológica
Os LTγδ são também capazes de ativar células dendríticas e LB
Linfócito B 
Origem
Fígado fetal e baço 
Medula óssea 
Durante a maturação permanecem na medula óssea 
Maduros migram para órgãos linfóides secundários
Moléculas 
IgM e IgD
BCR 
Ativação dos LB
Afinal, o que fazem os Linfócitos B?
Ativação: Receber um sinal, proliferar e diferenciar gerando plasmócitos
BCR liga-se ao epítopo antigênico
Células apresentadoras de antígeno 
Linfócitos T - citocinas 
Linfócitos B1 
Capacidade autorrenovadora
Cavidade pleural, peritoneal e baço
Produção de: IgM, anticorpos contra eritrócitos e anticorpos que reconhecem constituintes bacterianos comuns, anticorpos polirreativos e de baixa afinidade 
Originou-se de uma linhagem primitiva da imunidade inata 
Primeira linha de defesa (bactérias e vírus) 
São importantes para mais o quê? 
Marcadores de baixo nível: B220/CD45R, CD19, Mac-1 e IgD de superfície
Alto nível: IgM
Subdivididos em B1a e B1b
LB1a: CD5 (intermediário)
LB1b: CD5 (baixo) e diferenciação em células com características mielomonocíticas 
Secreção de IL-10 modula, induz a tolerância e diferenciação 
Linfócitos B2 
T-dependentes 
Menores e menos complexas que B1 
Baço, nódulos linfáticos, sangue e medula óssea 
Não possuem capacidade autorrenovadora 
Marcadores: IgD e CD23 (altos níveis) e CD21 e IgM (intermediários)
Macrófagos
Descoberto em 1882 por Mechnikov
Células de formato variável (25-50μm), podem apresentar pseudópodes
Nos humanos, são provenientes da linhagem mielóide do sistema hematopoiético e tem como precursor o monócito. (bipotencial)
Após o nascimento sua formação ocorre na medula óssea
Nos outros animais, provém do peritônio e diferencia-se de acordo com a localização
Pulmão: macrófagos alveolares
Fígado: células de Kupffer
Ossos: osteoblastos
Sangue: monócitos*
Cérebro: células da micróglia
Baço, linfonodos e medula óssea: macrófagos
A função dos macrófagos está adaptada aos tecidos onde reside
Macrófagos alveolares: proteção contra microorganismos
Células de Kupffer: regeneração hepática após lesão
Osteoblastos: medeiam a morfogênese óssea
Micróglias: desenvolvimento e manutenção de redes neuronais (Kedzierska e Crowe, 2014)
Os macrófagos expressam uma ampla gama de PRR’s (pattern-recognition receptors) que medeiam interações com antígenos microbianos.
Destes, muitos pertencem à família de receptores Toll-like (TLR)
Os TLR’s estão envolvidos na imunidade inata e detectam invasão de patógenos
O reconhecimento via TLR inicia vias de transdução de sinal, envolvidas na imunidade adquirida e resposta inflamatória (Takeda e Akira, 2005).
São capazes de reconhecer bactérias, fungos, protozoários e vírus por meio de sua ativação
Fagocitose (bactéria, células mortas, partículas estranhas, células tumorais) 
Um dos principais mecanismos de suporte da imunidade inata!
A ligação aos receptores TLR e a partículas opsonizadas estimulam a fagocitose.
Como ocorre?
O invasor é capturado e englobado, desencadeando a ativação dos lisossomos, que se fundem formando peroxissomos e atuam atacando o patógeno com enzimas*, causando sua fragmentação e destruição. 
Logo, o macrófago faz a apresentação do antígeno ao linf T auxiliar
 Após exposição a um estímulo adequado, como a bactérias, os fagócitos polimorfonucleares e mononucleares sofrem uma mudança em seu metabolismo. Nesse caso ocorre um aumento no consumo de oxigênio, que chega a atingir níveis 50 vezes maiores que os observados quando as células estão em repouso.
*enzimas hidrolíticas de pH ácido: lipases, nucleases e glicosilases.
Os macrófagos podem apresentar uma diversidade fenotípica
Podem ser ativados pela via clássica (M1) ou via alternativa (M2)
M1 – mediada por estímulos como IFN-y e TNF-α
Possuem atividade bactericida e citocinas pró inflamatórias.
M2 – mediada por estímulos TLR, IL-4 e complexos imunes
Imunomodulatórios, possuem atividade pró e anti inflamatória.
PROCESSO DE CURA DAS FERIDAS
1- Migração 
Secreção de interleucinas e citocinas pelo macrófago (inflamação)
Monócitos infiltram e se diferenciam em macrófagos sob influência de ITF-y, ^ da síntese proteica e remoção das partículas estranhas e tecido morto. Macrófagos produzem fatores de crescimento EGF, FGF (fibrobs)
2- Proliferação
Fibroplasia (migração e proliferação de fibrob), deposição de colágeno tipo I e III, angiogênese (novos vasos) e reepitelização (migração de queratinócitos)
3- Remodelação 
Colágeno tipo III vai sendo substituído pelo tipo I e alteração naorganização das fibras de paralelas para entrelaçadas.
Conclui-se que o macrófago é uma importante célula do sistema imune, pois atua na imunidade inata por meio da fagocitose, e condiciona a adaptativa por meio da apresentação de antígenos.
Produz mediadores.
Promove a citotoxicidade.
Possui elevada capacidade biossintética, secretando uma vasta gama de citocinas (pequenas proteínas que promovem a comunicação cél-cél) que atuam sobre o seu crescimento e diferenciação.
Descritas em 1973 
São leucócitos derivados de células progenitoras da medula óssea, possuem aderência, longos prolongamentos citoplasmáticos e capacidade de fagocitose.
 Desempenham papéis importantes tanto na imunidade inata quanto na adaptativa.
Alta expressão da molécula principal de histocompatibilidade de classe II (MHC II).
Local: quase todos os tecidos periféricos
Células dendritícas
Função: 
Capturar patógenos e apresentar seus antígenos para os Linfócitos T.
Liberação de interferons (IFNs) tipo I no combate à replicação viral.
 Regulação da resposta do “T-helper”.
‹#›
As DCs podem ser subdivididas através da utilização de diversos marcadores, que normalmente são receptores envolvidos no reconhecimento de patógenos (semelhantes a Toll, por exemplo) ou na apresentação de antígenos.
 Podemos dividir em 3 subpopulações:
DCs clássicas CD8α+
DCs clássicas CDα8-
Células dendríticas plasmocitóides (pDCs)
‹#›
A subpopulação CD8α+ expressa o receptor endocítico DEC205 (ou CD205) e é conhecida como CD8α+DEC205+
Esse receptor possui vários domínios ricos em cisteínas, lectina do tipo C e fibronectina.
Possui capacidade de ligação à certos carboidratos, capacidade endocítica e pode ser reciclado nos compartimentos endossomais e lisossomais tardios.
Função: 
captura de células mortas
resistência contra infecções virais
mediação do processo de apresentação cruzada de antígenos não replicativos para as células T CD8+
apresentação de antígenos para as células T CD4+
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As subpopulações CD8α- expressam em sua superfície o receptor endocítico DCIR2;
Semelhante ao DEC205, ele também é receptor da lectina tipo C, porém do tipo II;
Difere do DEC205 por conter apenas um domínio de ligação de carboidratos;
Função: 
Alta eficiência em processar e apresentar antígenos via MHC II, ativando dessa maneira linfócitos T CD4+.
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Linhagem mieloide - DCs migratórias (mDCs) 
Expressam MHC II, CD11c e pouco CD123
Produzem grandes quantidades de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) em resposta a patógenos e outras causas de inflamação. 
Células de Langherans (LCs) – ficam superfície epitelial da pele e mucosas, onde ocorre o primeiro contato com o antígeno. – CD207+, CD103+, CD11b+
Precursor macrófago-DC (MDP)
 Células dendríticas intersticiais (IDCs) - tecidos subpiteliais da derme e interstício de órgãos sólidos - CD11b, CD11c e CD301.
Células dendríticas derivadas de monócitos (moDCs) - se localizam em órgãos linfoides periféricos e na circulação sanguínea, respondem a patógenos e inflamação.
 DC86 e MIDC-8 , com pouca ou nenhuma expressão de CD11c e poucas com a expressão de DEC-205.
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Células dendríticas plasmocitóides (pDCs) 
Linhagem linfoide
Expressam os marcadores MHC II, CD11c low, Ly6C, B220 e elevada expressão de CD123;
Não expressa CD11b;
Encontradas no sangue e órgãos linfoides;
Precursor macrófago-DC (MDP);
Produz interferon do tipo I (IFN α);
Função: principais reguladoras das infecções virais, e podem estar associadas a respostas imunes antitumorais
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Referências:
ANTONIALLI, R. Efeito de ligantes de receptores semelhantes a Toll na resposta imune induzidas por antígenos direcionados ao DEC205 e DCIR2. 63 f. Dissertação (Mestrado em Biologia da Relação Patógeno - Hospedeiro) - Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2013.
MALDONADO-LOPEZ, R.; MALISZEWSKI, C.; URBAIN, J.; MOSER, M. Cytokines regulate the capacity of CD8alpha(+) and CD8alpha(-) dendritic cells to prime Th1/Th2cells in vivo. J Immunol, v.167, p.4345-4350, 2001.
MERINO, Maria C.; GRUPPI, Adriana. ORIGEN Y DESARROLLO DE LINFOCITOS B1 UNA POBLACIÓN CELULAR INVOLUCRADA EN DEFENSA Y AUTOINMUNIDAD. Buenos Aires, v. 66, n. 2, p.165-172, 2006.
MESQUITA JÚNIOR, Danilo et al. Sistema Imunitário – Parte II Fundamentos da resposta imunológica mediada por linfócitos T e B. Revista Brasileira de Reumatologia, São Paulo, v. 5, n. 50, p.552-580, nov. 2010.
OLIVEIRA, P. G. Caracterização de uma nova linhagem de célula dendritíca: AP284. Sistemas de Bibliotecas UFG, Goiânia, 2014.
 
TANSINI, A. “Avaliação da Resposta Imune de Células Dendríticas e Subpopulações de Linfócitos T no Modelo Experimental de Yersinia pseudotuberculosis”. Tese - Doutorado, Araraquara, 2012.
ROITT, Ivan M.; DELVES, Peter J. Roitt fundamentos de imunologia. In: Roitt fundamentos de imunologia. 2012.
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H. Imunologia básica. Elsevier Brasil, 2007.
TRINDADE NEVES, Emília M.; Macrófago: Biologia, Diversidade e Função. UFP, 2015.