ed de genetica imunogenetica

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Aluno: Beatriz dos Santos Melo ED DE GENÉTICA
Imunoglobulinas:
1) Qual o tamanho do nosso repertório de Imunoglobulinas (Ig)?
R: o repertório humano de Imunoglobulinas baseia-se em aproximadamente 10¹³ moléculas diferentes de Imunoglobulinas 10¹³ = 10.000.000.000.000
2) O repertório bastante diverso de linfócitos B encontrados na periferia é originado da diferenciação de precursores linfóides na medula óssea. A imunoglobulina de superfície, também chamada de receptor da célula B (BCR), é a proteína responsável pela diversidade deste repertório. Quais são os eventos moleculares que explicam a geração desta diversidade? 
R: Os eventos moleculares que explicam a geração dessa diversidade são Rearranjo Gênico (Na Ig (e TCR) o processo de rearranjo gênico sítio-específico é chamado de recombinação ou rearranjo V(D)J) e Diversidade Juncional. 
3) Como este repertório de Imunoglobulinas é gerado?
A geração de diversidade genética é promovida por:
Diversidade combinatória: causada pelo rearranjo de genes (mini-genes) de diferentes famílias: V, D e J
Diversidade Juncional: ocorre nas junções VD, DJ e VJ, chamada de diversificação da região N
Pode ser causada por deleção ou inserção de nucleotídeos (nucleotídeos P ou N).
Diversidade no segmento D devido a diferentes fases de transcrição deste segmento
Mutação somática (Ig apenas)
4) Por que o dogma “um gene uma proteína” não se aplica aos genes que codificam Imunoglobulinas?
R:Porque ao ocorrer o rearranjo gênico entre segmentos gênicos de regiões específicas de alguns cromossomos, suas subdivisões são escolhidas ao acaso em cada segmento na montagem do gene final que vai codificar as cadeias leves e pesadas das imunoglobulinas, por isso o mesmo gene gerará proteínas diferentes ao ser recombinado com outras sub-regiões de outros segmentos gênicos.
5) Quais segmentos gênicos formam o domínio variável da cadeia leve?
R: Na cadeia leve, cada domínio V é codificado por 2 segmentos gênicos: segmento gênico variável (V) e segmento gênico de junção (J).
6) Quais segmentos gênicos formam o domínio variável da cadeia pesada?
R: A regiões V da cadeia pesada são codificadas por 3 segmentos gênicos: V, J e segmento gênico de diversidade (D).
7) Quais são os primeiros segmentos gênicos a se recombinarem no domínio variável da cadeia pesada?
R: Segmentos D e J
8) Quantas recombinações somáticas são necessárias para formar o domínio variável da cadeia leve e quantas são necessárias na pesada?
R: Recombinações somáticas da cadeia leve: 1
Recombinações somáticas da cadeia pesada: 2
9) Como os diferentes segmentos são reconhecidos durante a recombinação? 
R: são reconhecidos a partir da presença de heptâmeros após os segmentos gênicos da região V, seguidos por sequência da pares de bases contendo 23 nucleotídeos cada espaçando uma sequência nonamer e uma sequência nonamer seguida de 12 pares de base de nucleotídeos espaçando um heptâmero que será acompanhado por um segmento gênico de J.
10) Descreva a Sequência Sinal de Recombinação (RSS).
R: Ela é composta por um heptâmero de CACAGTG mais 23 pares de bases espaçadoras e uma sequência nonamer ACAAAAACC
11) O que é a regra 12/23?Explique.
R: A recombinação gênica entre os segmentos gênicos que formarão as imunoglobulinas ocorre entre dois segmentos somente se um dos segmentos estiver ladeado por um espaçador de 12 nucleotídeos e o outro estiver ladeado por um espaçador de 23 nucleotídeos; trata-se da chamada regra 12/23. Portanto um segmento de codificação com uma RSS cujo espaçador abrange uma única volta da hélice do DNA sempre se recombina com um segmento de codificação com uma RSS cujo espaçador abrange duas voltas da hélice garantindo a recombinação dos segmentos gênicos adequados.
12) Qual é a principal enzima responsável pela recombinação dos segmentos gênicos?
R: A enzima RAG1
13) Qual é a função das enzimas RAG1/RAG2?
R: A função dessas enzimas RAG 1/RAG2 é realizar quebras na dupla fita nas junções das sequências codificadoras de RSS. Essa maquinaria é especializada das células linfóides. Essas enzimas formam um complexo contendo 2 moléculas de cada proteína, que desempenham um papel essencial da recombinação V (D) J. a proteína RAG 1 de maneira semelhante a uma endonuclease de restrição, reconhece a sequência de DNA na junção entre os heptâmeros e um segmento de codificação e cliva, mas ela somente está enzimaticamente ativa quando complexada a proteína RAG2. A proteína RAG2 pode ajudar a ligar o tetrâmero RAG1/RAG2 a outras proteínas até loci gênicos de receptores abertos específicos em determinados momentos e em estágios definidos do desenvolvimento dos linfócitos. A RAG1 E RAG2 contribuem para manter os segmentos gênicos unidos durante o processo de dobramento ou sinapse cromossômica.
O que é a Diversidade Juncional? 
É a geração de variedade das recombinações entre segmentos gênicos devido a remoção ou adição de aminoácidos entre os segmentos V e D, D e J ou V e J antes que sejam ligados entre si. Isso ocorre mediado a ação da enzima TdT.
14) Qual é a função da enzima TdT (Terminal deoxynucleotidyl Transferase)?
R: A função da enzima TdT é adicionar nucleotídeos aleatórios entre os segmentos gênicos formando um molde para a DNA polimerase complementar.
15) Explique como ocorre a montagem das regiões V(D)J das cadeias leves e pesadas das imunoglobulinas (explique a ordem de montagem) e diga em que momento do desenvolvimento do linfócito B esse processo vai acontecer.
R: A montagem das regiões V(D)J das cadeias leves e pesadas das imunoglobulinas ocorre a partir da formação de alças na cadeia de DNA que podem estar na mesma orientação transcricional ou na orientação oposta formando a configuração germinativa. As RAGs escolhem um dos Vs para juntar com um do s Ds, aproximam formando um loop que é cortado. A DNApol faz a fita complementar, mas no caso corta -se as duas fitas do DN A. A extremidade fosfato 5’ é muito reativa e ataca a hidroxila da extremidade 3’, formando um grampo. Assim, o grampo deve ser aberto. A enzima capaz de abrir o grampo chama -se Artemis, u sando um complexo protéico e enzimático. Quando a Artemis abre o grampo, ela não tem sítio específico. Ela abre em qualquer lugar próximo à formação do gramp o. Isso pode o correr a 2 nucleotídeos do grampo, a 6... o ideal é que seja a 3, para que seja um códon inteiro.
Na hora que a Artemis abre o grampo, gera o molde, usa -se nucleotídeos palíndromos (P), o que
gera variabilidade. Esse molde vai sofrer ação da DNApol, complementando a fita gerada.
Existe uma enzima que adiciona nucleotídeos, TdT, que transfere at é 20 nucleotídeos sem precisar
de molde. Essa TdT tem como estímulo o mesmo estimulo que induz a maquinaria para fechar, finalmente,
a fita. O molde gerado pela Td T é complementado pela DNAp ol. O último nucleotídeo é ligado pela D NA Ligase IV. Ela demo ra a ser sint etizada, p or isso só atua n o final. Evolu tivamente, essa característica se provou vantajosa.
Forma grampo > Artemis abre o grampo (ela não tem sítio específico de clivagem) > DNA
polimerase que complementa > TdT adiciona mais nucleotídeos (criando u m molde) > DNA polimerase
(complementa o molde da TdT) > DNA ligase IV.
*TdT estimula ligase IV
A região variável é formada na ontogenia. Já a região constante é formada sob influência de
citocinas secretadas p or T qu e mandam no splicing alte rnativo d e íntrons e éxons, de terminando qu ais
regiões vão ser pareadas e, desse modo, a classe d a Ig a ser formada (posteriormente, pois a região
constante default é feita p ela Ig Mµ). Ou seja, d urante a f ormação da B, o d omínio variável, se une a uma cadeia constante pesada IgM. É o BCR primário
16)Conceitue e explique o fenômeno de Restrição Alélica.
R: Somente um dos dois alelos de um determinado gene é expresso em uma célula diploide. Nas células B apenas um dos alelos parentais será traduzido e expressado, se o primeiro a ser utilizado não for efetivo, usa-se o outro alelo para produzir a região variável das cadeias.
17) Como é regulada a expressão de IgM e IgD?
R: A expressão de IgM e IgD é regulada por meio de splicing alternativo
18) Como é regulada a expressão de IgM de membrana e secretada?
R: por meio expressão de um segmento gênico ligado a porção terminal da cadeia pesada invariável na IgM que pode ser específico para ser do tipo transmembranar ou na forma secretada, isso ocorre por regulação pelo processamento do RNA.
19) Quais são os dois mecanismos de diversidade secundária do repertório de anticorpos?
R: Maturação da Afinidade por Hipermutação somática e Mudança de Classe
20) O que é a Maturação da Afinidade?
R: É um processo do sistema imunológico de mamíferos, cujo resultado é a melhora da eficiência da resposta imune em um segundo contato com um antígeno. A maturação de afinidade ocorre em linfócitos B maduros nos centros germinativos dos linfonodos e se baseia no processo de hipermutação somática, com um aumento da taxa mutacional em determinadas partes do DNA nessas células e Seleção clonal. Ela ocorre muito tempo após da recombinação V(D)J, que é responsável pela diversidade "inata" de linfócitos B. O processo natural de maturação de afinidade pode ser executado em condições artificiais através da melhora de anticorposrecombinantes e fragmentos de anticorpos, sendo então denominado maturação de afinidade in-vitro.
21) O que é a Hipermutação somática?
Hipermutação somática é um mecanismo de mutação das células que faz com que o sistema imunológico se adapte a novos elementos invasores. A hipermutação somática diversifica os receptores que utilizam o sistema imunológico para identificar elementos externos (antígenos), e permite que o sistema imunológico adapte sua resposta a novas ameaças durante o tempo de vida de um organismo.
22) Descreva como ocorre o processo de Hipermutação somática (Enzimas AID (activation-induced deaminase), Uracil DNA Glicosilases (UNG) e DNA Polimerase Propensa a ErroS)?
R: Hipermutação somática (SHM): ocorre através da inserção de pontos de mutação em éxons VDJ que codificam a região variável das imunoglobulinas, e assim diversificam a afinidade da molécula por antígenos. A enzima AID é expressa apenas em linfócitos B e age somente em fita simples de DNA (ssDNA). Essa enzima age por meio da desaminação de resíduos de citosina (C) e as transforma em resíduos de Uracila (U). Com isso a Uracil DNA Glicosilase (UNG) reconhece e remove a base nitrogenada do tipo Uracila produzindo um sítio apurínico ou apirimidínico (SÍTIO AP). A endonuclease corta a ligação fosfodiéster e ocorre a polimerização da fita por meio da DNA Polimerase propensa a erros que adiciona novos nucleotídeos a sequência, no final a DNA ligase liga as duas partes da fita.
23) O que são, onde se localizam e para que servem as regiões de Switch?
R: SWITCH IMUNOLÓGICO - Permite a produção de anticorpos de diferentes classes e subclasses. Regiões de trocas localizadas nas regiões dos introns antecedendo cada sequência gênica. Não existe região de switch entre µ e δ, razão pela qual o linfócito B recém amadurecido é capaz de expressar essas duas imunoglobulinas. A mudança de classe das cadeias pesadas não é um processo aleatório, mas regulado pelas citocinas derivadas dos linfócitos T auxiliares.
24) Descreva como ocorre a Mudança de Classe (Enzimas AID (activation-induced deaminase), Uracil DNA Glicosilases (UNG) e DNA Ligase).
R: ocorre através da inserção de pontos de mutação em éxons VDJ que codificam a região variável das imunoglobulinas, e assim diversificam a afinidade da molécula por antígenos. A enzima AID é expressa apenas em linfócitos B e age somente em fita simples de DNA (ssDNA). Essa enzima age por meio da desaminação de resíduos de citosina (C) e as transforma em resíduos de Uracila (U). Com isso a Uracil DNA Glicosilase (UNG) reconhece e remove a base nitrogenada do tipo Uracila produzindo um sítio apurínico ou apirimidínico (SÍTIO AP). A endonuclease corta a ligação fosfodiéster e nessa alça formada é retirada o segmento gênico que se localiza entre as duas regiões que serão ligadas, no final a DNA ligase liga as duas partes da fita.
25) Por quê o gene Constante de  não possui Região de Switch?
R: porque não ocorre troca de classe de IgM pra IgD, essa variação já ocorre antes do primeiro contato com o antígeno durante a montagem da imunoglobulina por meio do splicing alternativo entre gerar a cadeia pesada de IgM ou de IgD.
TCR:
26) Qual o tamanho do nosso repertório dos Receptores de Células T (TCR)?
R: o tamanho do nosso repertório de TCR baseia-se na facha de 10¹⁸ tipos de TCR diferentes.
27) Quais são as semelhanças e diferenças estruturais entre as moléculas de imunoglobulinas e TCR.
R: Semelhanças estruturais: há regiões variantes, são formadas pela recombinação de segmentos gênicos aleatoriamente gerando uma grande diversidade de tipos estruturais.
 Diferenças estruturais: os TCR’s apresentam 2 cadeias independentes (uma alfa e uma beta) que apesar de terem duas regiões variantes, estas também apresentam carboidratos ligados a suas regiões, além das imunoglobulinas terem uma maior flexibilidade em seus braços devidos as pontes entre suas regiões que se ligam ao antígeno.
28) Comparando-se as regiões variáveis das imunoglobulinas e dos TCR, diga quais são as semelhanças entre os processos genéticos que originam a diversidade proteica dessas duas classes.
R: Semelhanças entre os processos genéticos que originam a diversidade proteica dessas duas classes:
Na região de DNA germinativo há segmentos gênicos que são compostos por mini-genes que serão recombinados entre si, gerando um rearranjo dessas sequências de DNA que serão transcritas e sofrerão splicing alternativo gerando uma maior varie dade e sendo assim traduzidas ou como uma imunoglobulina ou como TCR
MHC:
29) Quais são os genes do MHC de Classe 1? 
R: Os genes são: HLA-A, HLA-B, HLA-C
30) Quais são os genes do MHC de Classe 2? 
R:O MHC é poligênico: possuí em cada cromossomo 3 genes para MHC de classe II ( DP, DQ,DR)
31) Diferencie e explique três características de origem genética relacionadas com a diversidade das proteínas do MHC. 
R: Polimorfismo, Na população existem inúmeros alelos para cada gene tanto pra MHC de classe I como de classe II.
Poligenia, Poligenia é a presença de vários genes relacionados diferentes, que codificam moléculas com sequências de aminoácido particulares, mas funções biológicas semelhantes.
Codominância, Tipo de interação entre alelos de um gene onde não existe relação de dominância. É a expressão simultânea de genes homólogos de ambos os cromossomos. A expressão dos genes HLA é codominante, o que equivale a dizer que os dois alelos do par de homólogos são expressos nos heterozigotos. Os genes do MHC são polimórficos e poligênicos.
Herança de genes de MHC são: Modo mendeliano, herança em bloco, distribuição dos haplótipos parentais. A probabilidade de cada combinação haplotípica é de 25% em cada gestação.
32) Explique por que os genes do MHC são Polimórficos. 
R: os genes de MHC são polimórficos devido a existência de inúmeros alelos para cada gene.
33) Explique por que os genes do MHC são Poligênicos. 
R: os genes de MHC são poligênicos devido a presença de vários genes relacionados diferentes, que codificam moléculas com sequências de aminoácidos particulares, mas funções biológicas semelhantes. Em cada cromossomo há 3 genes para MHC DE CLASSE I (A,B,C) e 3 genes para MHC DE CLASSE II (DP,DQ,DR)
34) Explique por que os genes do MHC são codominantes. 
R: a expressão dos genes HLA é codominante, o que equivale a dizer que os dois alelos do par de homólogos são expressos nos heterozigotos. Com issohá expressão simultânea dos tipos de MHC diferentes.
35) O que é um Haplótipo?
 R: Conjunto de genes do MHC encontrados num cromossomo
36) Explique a herança mendeliana dos genes do MHC. 
R: a herança mendeliana dos genes do MHC se deve a herança parental sendo passada em forma de blocos de genes, como se fossem um único gene, tendo assim uma taxa de crossing muito baixa nessas regiões, preservando assim os alelos parentais que serão passados pra a prole.
37) Explique a importância da diversidade dos genes do MHC. 
R: a importância dessa diversidade dos genes do MHC se deve ocorrência de formação de diferentes moléculas HLA com capacidade de ligar a diferentes tipos de peptídeos, gerando assim uma diferença dentro de uma mesma população no qual alguns indivíduos podem estar mais adaptados momentaneamente a algum tipo de patologia e que assim terão mais chances de sobreviver e manter a espécie.
38) Por que a compatibilidade HLA não é considerada para vários tipos de transplantes (exemplo: transplante de coração)? 
R: Porque são casos emergenciais no qual o receptor do órgão não tem a opção de esperar um órgão compatível aparecer, já que o tempo é uma variável que faz muita diferença já que é um órgão essencial para a pessoa se manter viva, por isso é mais sensato a pessoa tomar imunossupressores o resto da vida do que morrer por não ter recebido o transplante de coração.
Grupos Sanguíneos:
39) Descreva o Sistema ABH quanto aos genótipos, fenótipos, antígenos das hemácias e anticorpos no soro. 
40) Comente a frase: “Indivíduos do grupo O são doadores universais”. 
R: Indivíduos do grupo O podem doar suas hemácias para qualquer pessoa de outro grupo sanguíneo, porém seu plasma não pode ser doado porque ele apresenta anticorpos anti-A e anti-B, logo, ele não é um doador universal de sangue, apenas suas hemácias por não apresentarem proteínas de membrana do tipo A nem do tipo B que podem ser doadas para qualquer indivíduo pois não causará coagulação do sangue.
41) Qual é a função da enzima codificada pelo gene Se? 
R: A função dessa enzima fucosiltransferase é específica que é expressar no epitélio dos tecidos secretores, tais como glândulas salivares, trato gastrointestinal, e trato respiratório a catalisação da produção de antígeno H nas secreções corporais.
42) Descreva o Fenótipo Bombaim: 
R: Indivíduos com o raro fenótipo Bombaim (hh) não expressam a substância H em suas hemácias, e entretanto não produzem antígenos A ou B. Assim, eles produzem anticorpos para a substância H e antígenos A e B, e só podem receber sangue apenas de outros doadores hh (No entanto, eles são doadores universais de hemácias).
43) Indivíduos com o Fenótipo Bombaim seriam doadores universais de hemácias? Explique. 
R: Seriam doadores universais devido a não expressão dos antígenos A e B em sua superfície, dessa forma, suas hemácias não provocariam uma coagulação já que não teriam antígenos para interagir com os anticorpos dos receptores.
44) Indivíduos de qual(s) grupo(s) sanguíneo(s) seriam doadores hemácias para indivíduos com o Fenótipo Bombaim? Explique. 
R: Apenas indivíduos de genótipo hh poderiam doar hemácias para indivíduos com Fenótipo Bombaim. Pessoas com o fenótipo Bombaim não produzem a enzima ativa (H) que transformaria a substância precursora em antígeno H. Sendo assim, a sua ausência [da enzima] faz com que essas pessoas não apresentem os antígenos “A” e “B” nem o “H”, em suas hemácias, mesmo possuindo os alelos responsáveis pela síntese dessas substâncias. Então, indivíduos HH ou Hh (quase toda a população humana), são capazes de expressar os genótipos:
IAIA ou IAi (sangue tipo A); [tem antígeno A e anticorpo B]
IBIB ou IBi (sangue tipo B); [tem antígeno B e anticorpo A]
IAIB (sangue tipo AB); [tem antígenos A e B e não tem anticorpos A e B]
ii (sangue tipo O); [não tem antígenos A e B e tem anticorpos A e B]
Indivíduos de composição genética hh por outro lado, são incapazes de promover essa  transformação,  não  expressando, como consequência,  os referidos genótipos, caracterizando, portanto, os falsos “O”.
Fenótipo Bombaim não tem antígenos H na superfície das hemácias e tem anticorpos H.
Se pacientes com anti-H (fenótipo Bombaim) em sua circulação recebem transfusão de sangue que contém antígeno H (sangue do grupo O, por exemplo), podem correr o risco de sofrer uma reação hemolítica aguda transfusional.
45) Descreva a doença hemolítica do recém-nascido. Como ela pode acontecer e como evita-la.
R: A eritroblastose fetal também conhecida como doença hemolítica do recém-nascido, é uma doença grave causada pela incompatibilidade do fator Rh entre mãe e filho. Quando essa incompatibilidade acontece, os fetos e os recém-nascidos terão anemia grave, icterícia (pele amarelada) e até lesões neurológicas. Como resultado da destruição dos seus glóbulos vermelhos pelos anticorpos anti-Rh da mãe, a criança pode morrer durante a gestação ou no nascimento. Os tipos sanguíneos são transmitidos hereditariamente; logo, herdamos o tipo sanguíneo conforme o grupo a que pertence cada um dos pais. A eritroblastose fetal ocorre quando a mãe é Rh negativo e o pai é Rh positivo. Apenas filhos da segunda gestação, se forem Rh positivo, poderão apresentar eritroblastose fetal. Na primeira gestação a criança não é afetada, pois geralmente o contato entre o sangue da mãe e o sangue do filho ocorre na hora do parto. A partir daí o organismo materno produzirá anticorpos anti-Rh. Para evitar que isso aconteça, logo após o parto, a mulher deve tomar um soro específico contendo anti-Rh, que destruirá as hemácias fetais, impedindo que a mãe fique sensibilizada.
46) Em um laboratório faltaram os antissoros que permitem identificar os grupos sanguíneos do sistema ABH. O Biólogo, que é do grupo B, resolveu improvisar: retirou 10 mL de seu sangue e, após centrifugá-lo, separou o soro das hemácias. Colocando o soro assim obtido em contato com uma gota do sangue que desejava determinar, verificou que não ocorria aglutinação das hemácias; porém, quando juntava suas próprias hemácias a uma gota de soro procedente do cliente, notou que as hemácias aglutinavam. Qual é grupo sanguíneo do sangue do cliente? Justifique. 
R: o grupo sanguíneo do cliente é O, pois ele não aglutinaria no soro anti-A que é proveniente do próprio biólogo já que ele é do tipo sanguíneo B e produz anticorpos anti-A. porém, sangue do tipo O produzem anticorpos tanto anti-A como anti-B, por isso o sangue do biólogo aglutinou com o soro do cliente.
Hemoglobinopatias:
47) Descreva a estrutura e a função da molécula de hemoglobina.
R: Estrutura: A hemoglobina (Hb) contida nas hemácias é uma proteína de estrutura globular e quaternária composta por quatro cadeias polipeptídicas (cadeias de globina), e um grupo prostético ( o grupo heme ), ligado a cada uma das cadeias de globina. Função das hemoglobinas: Um transportador de O2 é necessário no sangue porque O2 não é suficiente solúvel no plasma sanguíneo para atender às necessidades do corpo. A hemoglobina é capaz de transportar O2 cerca de 87 vezes mais rápido para fornecer a mesma quantidade de O2. Uma hemácia contem 250 milhões de moléculas de hemoglobina (isto e, 1 hemácia pode carregar tanto quanto 1 bilhão de moléculas de O2). 
48) Quais são os genes de globina? 
R: Genes das globinas alfa-símile braço curto cromossomo 16 entre bandas 13,2 e telômero. Dois genes de globina alfa e um . E cromossomo 11, banda P15, final do braço curto. Um gene ɛ, genes da globina fetal GɣAɣ e genes sigma e β da hemoglobina adulta. 
.
49) Descreva a ontogenia das hemoglobinas normais.
R: As hemoglobinas são formadas pela combinação de duas cadeias alfas e duas cadeias beta ou do tipo Beta. As hemoglobinas do tipo HbA são as que permanecem na vida adulta e é formada por duas cadeias alfas e duas cadeias betas, a HbF é a hemoglobina fetal (duas cadeias alfa e duas cadeias Y) e é produzida até o feto virar um embrião no qual passa a ser produzido a hemoglobinaHbA2 (duas cadeias alfas e duas cadeias sigmas) que é produzida até o nascimento da criança.
50) A hemoglobina S foi a primeira variante detectada eletroforeticamente por Pauling (1949). Qual é a diferença da Hb S para a Hb A ? Qual a consequência desta mutação (o que ela afeta)? 
R: A diferença entre HbS e HbA é a substituição de um único aminoácido da cadeia beta da hemoglobina. É caracterizada pela hemólise acelerada e pela presença de hemácias em foice, que ocorre em condições de baixa tensão de oxigênio.
51) Descreva a síndrome falcêmica. 
R: A Anemia Falciforme com prevalência média de 1 entre 380 nascidos vivos, nos afro-descendentes nas Américas é doença genética, incurável e com alta morbimortalidade. A característica principal da Anemia Falciforme é a deformação que causa na membrana dos glóbulos vermelhos do sangue.
Os glóbulos vermelhos são células arredondadas e elásticas que passam facilmente por todo o sistema circulatório. Existem milhões destas células circulando por todo o corpo. Dentro destas células, há um pigmento chamado hemoglobina que dá a cor vermelha ao sangue e também transporta oxigênio aos tecidos e órgãos; estas são arredondadas e elásticas, por isso passam facilmente por todos os vasos sangüíneos do corpo, mesmo os mais finos.
A maioria das pessoas recebe dos pais os genes para hemoglobina chamada (A). Assim, estas pessoas como recebem genes maternos e paternos são denominadas “AA” As pessoas com Anemia Falciforme recebem dos pais genes para uma hemoglobina conhecida como hemoglobina S, ou seja, elas são SS. Quando diminui o oxigênio na circulação, os glóbulos vermelhos com a hemoglobina S podem ficar com a forma de meia lua ou foice, perdem a mobilidade e flexibilidade e são mais rígidos, por esse motivo têm dificuldade para passar pelos vasos sangüíneos, formando um aglomerado de glóbulos vermelhos que impede a circulação do sangue e o oxigênio para os tecidos e órgãos.
52) Descreva os eventos moleculares, fisiológicos e clínicos da síndrome falcêmica.
R: Eventos moleculares: substituição de um único aminoácido da cadeia beta da hemoglobina. É caracterizada pela hemólise acelerada e pela presença de hemácias em foice, que ocorre em condições de baixa tensão de oxigênio.
Patogênese molecular
•Hemoglobina normal - Grandes concentrações na hemácia bastante solúvel.
•Hemoglobina S desoxigenada interação entre moléculas de Hb agregação de polímeros.
•Evento primário, causa distorção do formato e perda da deformidade da hemácia rigidez responsável pelo fenômeno vaso-oclusivo.
Eventos vaso-oclusivos: dependem do tempo de trânsito capilar.
•Além disso, hemácias SS aderem mais facilmente ao endotélio.
Ligantes responsáveis:
•Complexo de integrinas;
•fibronectina;
•VCAM-1 da célula endotelial;
•trombospondina;
•fator de von Willebrand de peso molec. alto;
Eventos fisiológicos: Homozigotos afetados (SS)
 Anemia Falciforme
(anemia grave)
•Heterozigotos (AS)
 Traço Falciforme
(normalmente assintomáticos) 
Clínicos: Manifestações Clínicas
•Iniciam após a 10ª semana de vida,
pois o RN é protegido pelos elevados níveis de HbF.
•Paciente é anêmico, porém assintomático a maior parte do tempo.
•Bem-estar é interrompido periodicamente por crises.
•Crises podem ser vaso-oclusivas (dolorosas), de seqüestração, e hemolíticas., É causada pela obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformes. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada.
-É diagnóstico de exclusão.
-Localização preferencial: ossos, tórax e abdome.
-Infartos de repetição no baço levam à sua fibrose e atrofia (auto-esplenectomia).
-Infarto de vasos cerebrais resultando em AVC é a complicação vaso-oclusiva mais grave.
crises dolorosas, palidez, icterícia, retardo no crescimento, úlceras, etc.
53) Descreva as principais Manifestações Clínicas da síndrome falcêmica. 
R: SINAIS E SINTOMAS DA ANEMIA FALCIFORME
Crises dolorosas: ossos, músculos e articulações, em razão da vaso-oclusão, com redução do fluxo de sangue e oxigênio para os tecidos e órgãos.
Palidez, cansaço fácil, por causa da redução do oxigênio circulante.
Icterícia: cor amarelada mais visível na esclera (branco dos olhos), por causa do excesso de bilirrubina no sistema circulatório, resultante da destruição rápida dos glóbulos vermelhos.
Nas crianças, pode haver inchaço muito doloroso nas mãos e pés, em razão da inflamação dos tecidos moles que envolvem as articulações do punho, tornozelo, dedos e artelhos.
Seqüestro esplênico: palidez intensa, aumento do baço, desmaio (emergência), pela retenção de grande volume de sangue no baço.
Retardo do crescimento e maturação sexual pela presença da anemia, infecções e interferência na produção hormonal.
Úlceras (feridas), sobretudo, nas pernas. Geralmente, iniciam-se na adolescência e tendem a se tornar crônicas em razão da viscosidade do sangue e má circulação periférica.
54) Descreva a vantagem evolutiva do gene HbS na população Africana
R: Resistência à Malária 
•Malária falciparum - Plasmodium falciparum 
•Polimorfismo genético: A freqüência estável do gene falciforme em regiões hiperendêmicas resulta da exclusão gênica balanceada: 
•morte precoce dos homozigotos; 
•seleção gênica por proteção da heterozigose contra a morte por malária. 
•Mecanismos de resistência: 
•Célula com saliências aderência ao endotélio menor quantidade de oxigênio afoiçamento não multiplicação dos parasitas; 
•Destruição prematura dos eritrócitos + nutrição deficiente não sobrevivência dos parasitas 
55) O que são as Talassemias?
R: Talassemia (Th) – É uma doença genética, hereditária, clinicamente, grave, com alta morbimortalidade, cuja característica principal é a diminuição da concentração de hemoglobina (3) no glóbulo vermelho (4). É prevalente nos povos de origem mediterrânea. Em vários países da América Latina, é mais comum em pessoas de ascendência italiana. A pessoa com talassemia herdou dois genes, um vindo do pai e outro da mãe. Quando herda apenas um gene, chamado de traço talassêmico, não tem manifestações clínicas, mas pode passar este gene a seus descendentes com 50% de chances a cada gravidez.
Hemoglobina C – A hemoglobina C é mais freqüente em pessoa de ascendência africana. Quando herda apenas um gene, não apresenta manifestações clínicas, mas, pode passar este gene a seus descendentes com 50% de chances a cada gravidez. A pessoa que herda dois genes pode apresentar anemia crônica moderada, aumento do baço e alguns sintomas clínicos.
É comum encontrar essas variantes genéticas combinadas com a hemoglobina S; geralmente, as manifestações clínicas são tão acentuadas quanto às da Anemia Falciforme. O termo doença falciforme especifica uma patologia na qual, pelo menos, uma das hemoglobinas é do tipo S, tais como: HbSS, HbSC, HbSTh. 
56) Como as Talassemias são classificadas? 
Talassemia alfa - Genótipos possíveis:
•(αα;αα) : normal
•(αα;α-) : talassemia silenciosa; portador assintomático
•(α-;α-) : α-talassemia-2; portador assintomático
•(--;αα) : α-talassemia-1; portador assintomático
•(--;α-) : doença de Hb H
•(--;--) : doença Hb de Bart
A talassemia beta resulta de mais de 150 diferentes mutações dos genes HBB responsáveis pela codificação das cadeias beta da globulina, resultando numa redução completa (βo talassemia) ou parcial (β+ talassemia) das mesmas. Os diferentes tipos de mutação têm expressões clínicas que variam de leves (minor) a graves (major).
57) Qual é a consequência da formação de homotetrâmeros? 
R: A consequência é a má formação das hemoglobulinas, tendo um menor carreamento de oxigênio pode gerar uma anemia grave.
58) Explique a heterogeneidade na alfa-talassêmicos. 
R: a heterogeneidade é devido a presença de dois genes alfas em casa alelo, assim gerando fenótipos diferentes devido a quantidade variável de deleções que podem ocorrer em cada cromossomo podendo perder de 1 gene alfa até os 4 genes alfas.
59) Explique a heterogeneidade na beta-talassêmicos. 
R: A talassemia beta resulta de maisde 150 diferentes mutações dos genes HBB responsáveis pela codificação das cadeias beta da globulina, resultando numa redução completa (βo talassemia) ou parcial (β+ talassemia) das mesmas. Portanto a extensão da deleção e da função dos genes não afectados determina a característica clínica dos diferentes genótipos. Ao contrário das talassemias alfa, a maior parte das talassemias beta são causados por mutações que afetam a regulação ou expressão génica ao invés de deleção génica. Os diferentes tipos de mutação têm expressões clínicas que variam de leves (minor) a graves (major).
60) Diferencie a Talassemia minor da Talassemia major 
R: Talassemia major, Anemia de Cooley ou talassemia homozigótica deve-se á presença de duas mutações β talassémicas, idênticas uma em cada cromossoma 11.
A heterogeneidade das β talassemias é tão vasta que a maior parte dos chamados homozigóticos são na verdade heterozigóticos para diferentes genes HBB que podem ocupar o mesmo loci.
A talassemia minor, também conhecida como traço talassémico ou talassemia β heterozigótica é devido á presença de uma única mutação pelo que o individuo produz normalmente duas cadeias alfa e uma beta.
Atividade Orientada de Erros Inatos
1) Conceitue os erros inatos do metabolismo (EIM).
R: As Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) são causadas por erros inatos do metabolismo (EIM) e
resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas ou ou co-fator ,
bloqueando determinada via metabólica ou o transporte de determinadas substâncias.
O número de EIM conhecidos é superior a 400 e a maior parte deles apresenta manifestações neurológicas.
2) EIM consistem em defeitos enzimáticos que resultam em bloqueio de uma determinada
rota metabólica. Quais são as consequências deste bloqueio?
R: A conseqüência deste bloqueio é:
–o acúmulo do substrato ,
–a deficiência do produto da reação,
–o desvio do substrato para uma rota alternativa
•O quadro clínico é decorrência destas conseqüências
3) Explique: Os EIM são eventos raros e considerados frequentes.
R: A Herança é do tipo Autossômica recessiva, algumas ligadas ao X, ou no DNA das Mitocôndrias, porém sozinhas são raras, mas em conjunto são frequentes, devido a acumulação de mutações capazes de produzir esses fenótipos específicos.
4) Por que em algumas populações certos EIM, bastante raros na população geral, podem
ser extremamente frequentes?
R: devido a diversidade de alelos não existirem naquela população por não haver uma grande troca de material genético entre indivíduos distintos. A consanguinidade é um fator que aumenta consideravelmente o risco de qualquer doença genética de herança recessiva, inclusive os EIM.
5) Descreva as manifestações clínicas dos EIM:
R: Variadas, desde assintomáticos (glicosúria renal) até fatais (defeitos no ciclo da uréia)
•Parecem com doenças comuns
•Podem aparecer ao nascimento ou na infância
•Podem ter qualquer sintoma
6) Por que alguns EIM possuem homologia fenotípica?
R: porque as características são frequentemente compartilhadas e enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo, por isso doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima
7) Explique: Doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima.
R: uma mesma enzima pode operar em diferentes vias metabólicas comprometendo essas vias em etapas e processos diferentes gerando acúmulos de substratos diferentes que vão ser metabolizados de forma distinta pelo organismo. Todo o metabolismo celular é interligado, o que faz com que o comprometimento de uma via metabólica possa interferir com o funcionamento de outra.
8) Quais são as doenças identificadas pelo teste de triagem neonatal (Teste do pezinho)?
R: As doenças identificadas são: fenilcetonúria e outras aminoacidopatias, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias.
9) O que é o teste de triagem neonatal ampliada? Quais são as doenças identificadas pelo
teste de triagem neonatal ampliada?
R: é um teste feito por clínicas particulares que efetua o diagnóstico maior de outras doenças provenientes de erros inatos. As doenças identificadas são: fenilcetonúria e outras aminoacidopatias, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias, hiperplasia adrenal congênita, fibrose cística e galactosemia.
10) Os EIM podem ser classificados em 3 grupos segundo Saudubray & Charpentier (1995).
Descreva cada um dos grupos.
Os EIM podem ser classificados em 3 grupos (segundo Saudubray & Charpentier, 1995):
Grupo 1 - Defeito de síntese ou catabolismo de moléculas complexas, correspondendo às doenças lisossomais e peroxissomias, com sinais e sintomas permanente e progressivos;
Grupo 2 - Defeito no metabolismo intermediário, correspondendo às aminoacidopatias; acidurias orgâncias; defeitos do ciclo da uréia e intolerância aos açúcares, com característica de intoxicação aguda e crônica; com intervalo livre de sintomas e relação com ingestão alimentar; e
Grupo 3 - Defeito na produção ou utilização de energia, correspondendo às doenças de depósito de glicogênio; defeitos de ß-oxidação de A.G.; doenças mitocondriais e hiperlacticemias .
11) Descreva as características do defeito de síntese ou catabolismo de moléculas
complexas (EIM do Grupo 1). Quais os principais EIM deste grupo?
R: Doenças lisossomais e peroxissomias, com sinais e sintomas permanente e progressivos.
12) Quais são os órgãos que mais frequentemente são afetados pelas doenças de depósito
intralisossomal? 
R: Os órgãos que mais frequentemente são afetados pelas doenças de depósito são o cérebro, o fígado, o baço e o sistema esquelético.
13) Descreva a doença de Hurler. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual tipo de enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas?
R: A doença de Hurler ,
de herança autossômica recessiva (como quase todas as mucopolissacaridoses),
é decorrente da deficiência genética de enzimas lisossômicas responsáveis pela hidrólise de mucopolissacarídeos,
acarretando o acúmulo intracelular desta macromolécula nas células produtoras deste carboidrato no tecido conjuntivo (fibroblastos, condrócitos e osteócitos),
e quando estas rompem, são endocitadas e acumulam nas células não produtoras principalmente no fígado, baço e cérebro.
As manifestações clínicas são a deficiência visual (opacificação córnea), hepatoesplenomegalia, retardo mental, doença cardíaca, rigidez articular, mal formação esquelética e “Gargoilismo”.
14) Descreva a doença de Tay-Sachs. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Qual é a população mais afetada por este EIM?
R: doença de Tay-Sachs, uma gangliosidose GM2
que apresenta um padrão de herança autossômico recessivo,
é uma desordem neurodegenerativa,
na qual ocorre um acúmulo intralisossomal do gangliosídeo GM2 (oligossacarídeos presentes em todas as membranas como receptores de hormônios glicoproteicos, sendo encontrados principalmente nas terminações nervosas) devido à deficiência da enzima hexosaminidase A, particularmente nas células neuronais.
Acentuada heterogeneidade fenotípica e alta prevalência entre os judeus Ashkenazi, população para a qual sugere-se programas de rastreamento pois não há terapia efetiva.
15) Descreva a doença de Gaucher. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência
genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica?
Quais são as principais manifestações clínicas? Qual é a incidência deste EIM? Quais são
os possíveis tratamentos?
R: A doença de Gaucher,
de herança autossômica recessiva,
é a mais freqüente do grupo lisossômicas de depósito.
A doença é resultante da deficiência da betaglicosidase ácida ou beta-glicocerebrosidase,
que leva ao acúmulo de glicolipídiosnos macrófagos, principalmente em baço, fígado, medula óssea e pulmão.
As principais manifestações clínicas Doença de Gaucher são a hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia (diminuição das plaquetas), ocasionando o aparecimento de manchas roxas pelo corpo, leucopenia e alterações ósseas que causam dores, além de fraqueza e cansaço. O tratamento é realizado com eficácia e segurança pela Terapia de Redução do Substrato por via oral, ou pela Terapia de Reposição Enzimática por infusão intravenosa. A incidência da Doença de Gaucher Tipo 1 é de 1:40.000 nascidos; a do tipo 2 é de 1:100.000; e o tipo 3 é de 1:50.000
16) Descreva a doença de Fabri. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência
genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica?
Quais são as principais manifestações clínicas? Qual é a incidência deste EIM?
R: A doença de Fabry, de caráter dominante ligado ao cromossomo X, é causada pela ausência ou deficiência de uma enzima alfa-galactosidase-A (α-Gal A), responsável pela decomposição de lipídeos pelos lisossomos, acarretando o depósito gordura e obstrução de pequenos vasos sangüíneos e causando danos severos principalmente no coração, nos rins e no cerébro. Das mais de 45 doenças de depósito lisossômico, a doença de Fabry, com prevalência de 1:40 mil nascidos, é a segunda mais frequente, depois da doença de Gaucher
17) Descreva as Leucodistrofias.
R: As leucodistrofias são um grupo heterogêneo de doenças geneticamente determinadas que levam a alteração progressiva da bainha de mielina. Os sintomas das leucodistrofias dependem da etiologia e da região comprometida, existindo grande variabilidade com relação à idade de início dos sintomas, mas todas apresentam um padrão progressivo de manifestação, o que significa que a doença tende a piorar ao longo da vida do paciente. Atualmente, existem mais de 25 formas conhecidas de leucodistrofias e novas formas estão sempre sendo identificadas. Os sinais clínicos das diferentes leucodistrofias podem diferir muito, havendo também grande variabilidade com relação à idade de início de manifestação dos sintomas. Os exames de imagem, como a ressonância magnética e a tomografia computadorizada de crânio, contribuem para demonstrar a alteração da substância branca. O diagnóstico específico depende da realização de análises bioquímicas especiais, orientadas a partir do quadro clínico e dos exames de imagem. Nas leucodistrofias ocorrem danos à bainha de mielina do sistema nervoso central e, em menor proporção, da mielina de outras partes do sistema nervoso.
Mutações em qualquer um desses genes pode provocar um tipo específico de leucodistrofia. Alguns genes estão relacionados à síntese das proteínas necessárias para a mielina, ao passo que outros são requeridos para o transporte de proteínas para a bainha de mielina.
As diferenças clínicas existentes entre os tipos de leucodistrofias refletem as diferenças da etiologia genética, que levam ao comprometimento de regiões do sistema nervoso específicas para cada leucodistrofia.
Em virtude da heterogeneidade genética, o grupo das leucodistrofias comporta vários padrões de herança, como a herança autossômica recessiva, dominante ou herança ligada ao cromossomo X.
18) Descreva a Adrenoleucodistrofia (ALD, Óleo de Lorenzo). Qual é o tipo de herança? É
decorrente da deficiência genética de qual enzima? Quais são as consequências do
bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Como é
feito o diagnóstico? Qual é a incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos?
R: A Adrenoleucodistrofia (ALD, Óleo de Lorenzo) é uma doença genética degenerativa de depósito no peroxissoma que resulta de uma deficiente oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fatty acid), que causam graus variados de alteração na estruturas e função da córtex adrenal e mielina do sistema nervoso central (onde eles se acumulam). O gene afetado, denominado gene ALD, e que codifica a proteína ALD encontra-se localizado no braço longo do cromossoma X (Xq28). A insuficiência supra-renal e o envolvimento neurológico determinam a expressão clínica da doença.
Na forma infantil, os primeiros sintomas abrangem hiperatividade, dificuldade para compreensão, deterioração da escrita, estrabismo e convulsões.
À medida que a doença avança aparecem novos sinais de danos na substância branca do cérebro que incluem alterações no tônus muscular, rigidez e deformidades por contratura, dificuldade de deglutição e coma.
O diagnóstico bioquímico baseia-se no aumento significativo níveis de VLCFA obtidos por cromatografia gasosa do plasma e/ou fibroblastos da pele após cultura. O tratamento é Dietético, pela administração de Corticoesteróides e transplante de Medula Óssea. O uso de uma mistura de ácido graxos monoinsaturados na proporção de 4 para 1 de ácido oléico e erúcico, comumente conhecida com "Óleo de Lorenzo“ leva a uma normalização nos níveis de VLCFA em plasma e cerebral, tendo portanto melhor resposta em pacientes em início dos sintomas
19) Descreva as características do defeito no metabolismo intermediário (EIM do Grupo 2).
Quais os principais EIM deste grupo?
R: erros inatos do metabolismo intermediário, que levam à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva.
Fazem parte deste grupo as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e defeitos do ciclo da uréia e
as intolerâncias aos açúcares. Tem como características intervalos livres de sintomas e a ingestão do alimento nocivo causa crise. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE INTOXICAÇÃO AGUDA DAS DOENÇAS DO GRUPO II
ACIDOSE METABÓLICA
ALCALOSE RESPIRATÓRIA
HIPERAMONEMIA
HIPOGLICEMIA
HIPERGLICEMIA
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
COMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS
DESIDRATAÇÃO
VÔMITOS
LETARGIA, COMA
CETOSE
ICTERÍCIA
HEPATOMEGALIA
ODOR ANORMAL
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE INTOXICAÇÃO CRÔNICA DAS DOENÇAS DO GRUPO II
ATRASO PROGRESSIVO DO DESENVOLVIMENTO
DISTÚRBIO DO COMPORTAMENTO
RETARDO DE CRESCIMENTO
HIPOTONIA, HIPERTONIA
MACROCEFALIA, MICROCEFALIA
EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLE
ALTERAÇÕES OCULARES
20) Descreva a Fenilcetonuria (PKU). Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência
genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica?
Quais são as principais manifestações clínicas? Como é feito o diagnóstico? Qual é a
incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos? Qual tratamento especial deve
ser dado as mães PKU durante a gestação, e por quê? Qual é a função da
tetrahidrobiopterina (BH4)? 
R: A Fenilcetonuria (PKU) Doença autossômica recessiva, Deficiência da enzima fenilalanina (Phe) hidroxilase (PAH) , enzima responsável por converter a fenilalanina em tirosina. A fenilalanina (acúmulo do substrato) é desviada para fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato, produtos alternativos tóxicos. A falta de tirosina (ausência de produto) impede a produção de proteínas teciduais, melanina, tiroxina e neurotransmissores (DOPA). Uma pequena percentagem dos casos de PKU (2-3%) é originada por defeitos no metabolismo do co-fator tetrahidrobiopterina (BH4). Um dos melhores exemplos de interações gene-dieta porque o retardo mental em indivíduos com mutações no gene PAH é facilmente evitável com modificação dietética. PKU é uma das primeiras doenças genéticas tratáveis. PKU é o erro mais comum inatos do metabolismo de aminoácidos em caucasianos, incidência média de 1 / 10.000. Tratamento para PKU:
Dieta com restrição de Phe; um aminoácido essencial encontrado em todos os alimentos ricos em proteína,
suplementada com tirosina, vitaminas, e uma formulação específica elevada em todos os outros aminoácidos necessários para a síntese de proteínas.
A necessidade desta dieta restrita na infância e
durante a gestação de mães PKU
Mulheres grávidas que não mantém uma dieta de restrição, o feto é exposto a níveis tóxicos de Phe, que podem resultar em retardo mental grave ou morte.
Adesão muitofraca ao longo do tempo, especialmente após adolescência.
21) Descreva a Homocistinúria. Qual é o tipo de herança? É decorrente da deficiência
genética de qual enzima? Quais são as consequências do bloqueio desta rota metabólica?
Quais são as principais manifestações clínicas? Como é feito o diagnóstico? Qual é a
incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos?
R:A Homocistinúria é um erro inato do metabolismo, de herança autossômica recessiva,
com incidência: 1:60.000, envolvendo defeitos no metabolismo da homocisteína. A causa mais comum é o defeito na enzima cistationina-β-sintase, que converte a homocisteína em cistationina. A doença é bioquimicamente caracterizada por altos níveis de homocisteína e metionina no plasma dos pacientes afetados. Em algumas formas, há também aumento dos teores no soro e na urina de ácido metilmalônico. É importante reconhecer que a deficiência de vitamina B12 pode levar também a aumento de homocisteína e ácido metilmalônico. O tratamento consiste em dieta hipoproteica restrita em metionina e, em alguns casos, suplementada com piridoxina (vitamina B6), que é o co-fator da cistationina-β-sintase, ou o uso do ácido fólico. Diagnóstico: níveis elevados de metionina e homocisteína 
22) Descreva os defeitos genéticos no ciclo da uréia. É decorrente da deficiência genética de
quais enzimas? Qual é a tipo mais frequente de defeito genético no ciclo da uréia? Quais
são as consequências do bloqueio desta rota metabólica? Quais são as principais
manifestações clínicas? Como é feito o diagnóstico? Quais são os possíveis tratamentos?
R: São conhecidos 5 erros inatos do metabolismo que envolvem o ciclo da uréia, com incidência: 1:30.000; a forma mais freqüente de defeito do ciclo da uréia é a deficiência de ornitina transcarbamoilase (OTC), e em apenas uma dessas doenças, a rara deficiência de arginase, não há elevação da amônia. A amônia é muito tóxica, provoca desordens mentais, desenvolvimento retardado, coma e morte. As manifestações clínicas variam de sonolência e coma. O diagnóstico é sugerido pelo quadro clínico e pela elevação da amônia plasmática e confirmado pela dosagem de aminoácidos plasmáticos (com especial atenção para ornitina, citrulina, arginina e ácido argino-succínico). O tratamento é dietético e através da administração de ácidos aromáticos como benzoato e fenilacetato podem ajudar a baixar o nível de amônia no sangue, hemodiálise e restrição protéica.
23) Diferencie Galactosemia, Intolerância a Lactose e Alergia ao Leite:
R: A galactosemia é um erro inato caracterizado pela deficiência na enzima falactose 1 fosfato uridil transferase enquanto que a intolerância a lactose é uma condição normal dos indivíduos no qual durante sua vida há a diminuição natural da produção de Lactase e a Alergia ao leite é uma resposta imunológica que causa inflamação devido a uma hipersensibilidade desenvolvida durante a vida do indivíduo no qual as IgEs reconhecem as proteínas do leite como não próprias e causa um processo inflamatório ao consumir esse alimento.
24) Descreva a Galactosemia. É decorrente da deficiência genética de quais enzimas? Qual
é a tipo mais frequente de Galactosemia? Quais são as consequências do bloqueio desta
rota metabólica? Quais são as principais manifestações clínicas? Como é feito o
diagnóstico? Qual é a incidência deste EIM? Quais são os possíveis tratamentos?
R: Característica complexa em que múltiplas vias de desenvolvimento e metabólicos estão envolvidos. Como um erro inato do metabolismo, é definido como uma desordem hereditária autossômica do metabolismo da galactose, que ocorre devido a uma deficiência de uma das três enzimas principais envolvido no metabolismo da galactose, através de sua conversão em glicose:
• galactose-1-fosfato uridiltransferase (GALT, "galactosemia clássica", mais comum), mais e 170 mutações associadas à deficiência de GAL, galactokinase (GALK), e uridina difosfato-galactose-4 epimerase (GALE). Incidência de galactosemia clássica é de aproximadamente 1:40.000 nascidos vivos. no período neonatal apresenta déficit de crescimento, dificuldade de alimentação. Pode ser fatal se uma dieta com restrição de lactose-/galactose- não for introduzida. Recomendação geral de excluir galactose (leite normal ou produtos lácteos) da dieta para evitar as conseqüências letais deste defeito e produtos livres de galactose devem ser usados em substituição. No entanto, a exclusão de galactose da dieta alivia a síndrome de toxicidade neonatal, mas não consegue evitar complicações a longo prazo, que podem envolver cirrose hepática, hepatoesplenomegalia, catarata, ataxia, atraso no crescimento, defeitos da fala, retardo mental e falência ovariana prematura. Para o diagnóstico das galactosemias é necessário a pesquisa de açúcares na urina (excreção de galactose superior a 30 mg/dL em crianças com dieta láctea, pequenas quantidades de galactose na urina é considerado normal), galactose total no plasma (galactose + galactose 1 fosfato), e a atividade da galatose-1-fosfato uridiltransferase (GALT). Ao contrário da intervenção dietética no PKU, na galactosemia, complicações neurológicas, crescimento, redução da fertilidade e ocorrem com freqüência em indivíduos afetados, apesar de o diagnóstico precoce e tratamento e adesão a uma dieta sem lactose.
25) Descreva as características do defeito na produção ou utilização de energia (EIM do
Grupo 3).
R: Para o diagnóstico das galactosemias é necessário a pesquisa de açúcares na urina (excreção de galactose superior a 30 mg/dL em crianças com dieta láctea, pequenas quantidades de galactose na urina é considerado normal), galactose total no plasma (galactose + galactose 1 fosfato), e a atividade da galatose-1-fosfato uridiltransferase (GALT). Ao contrário da intervenção dietética no PKU, na galactosemia, complicações neurológicas, crescimento, redução da fertilidade e ocorrem com freqüência em indivíduos afetados, apesar de o diagnóstico precoce e tratamento e adesão a uma dieta sem lactose.
26) Quando se deve suspeitar de EIM? 
R: deve-se suspeitar quando ocorrer manifestações clínicas como: hipoglicemia, hepatomegalia, hipotonia, hiperlacticemia convulsão, cardiomiopatia morte súbita, AVC, surdez, déficit de crescimento, insuficiência cardíaca, alterações oculares, diabetes, hepatopatia, alterações renais, malformação cerebral, abortos de repetiçãoou sinais de degeneração do sistema nervoso central (Desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor, ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões) Progressão de piora inexorável).
27) Descreva (explique) as estratégias de tratamento dos EIM:
R: as estratégias são baseadas na restrição alimentar altamente eficaz, porém requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara, reposição por medicamentos (administrar a enzima ausente é a forma que tem mais êxito no tratamento, mas existem poucas doenças tratáveis por este mecanismo e desvio (Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico) .