Seminário sobre Isotretinoína - Fundamentos de Ciências Farmacêuticas

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Isotretinoína
Propriedades farmacológicas
Isotretinoína 
● Derivado sintético da vitamina A (família dos retinoides).
● Uso: tratamento de dermatoses (acne vulgar, a. nodulocística, pisoríase pustular, etc…)
Contexto histórico
1985
Primeira publicação de periódico 
brasileiro sobre a isotretinoína.
1993
Início da comercialização do 
medicamento no Brasil.
1955
A isotretinoína é sintetizada pela 
primeira vez.
1982
Foi aprovada pelo FDA 
(Food and Drug Administration).
Primeiro paciente com acne vulgar 
tratado com isotretinoína no Brasil.
Síntese
 
 
 
Características 
Mecanismo de ação a nível molecular, alvo 
molecular e modo de interação 
fármaco-receptor
● Receptor de ácido retinoico (RAR)
● Receptor retinóide (RXR)
São fatores de transcrição que podem ser subdivididos em α, β, ɣ, de modo que o receptor RAR-α está 
relacionado com o efeito teratogênico. Os receptores são ativados pelos isômeros e metabólitos do ácido 
retinoico. 
Interação fármaco-receptor
Interação fármaco-receptor
● Molécula lipofílica
● Sítio de ligação com o receptor forma uma 
cavidade hidrofóbica tridimensional que estabiliza 
a interação fármaco-receptor.
Isotretinoína
Mecanismo de ação
Estrutura química do fármaco 
● isotretinoína: ácido 13-cis-retinoico;
● isômero quiral da tretinoína;
● análogo estrutural da vitamina A (all-trans-retinol);
Estrutura química da 
vitamina A.
Retinoides
A família dos retinoides é constituída por uma grande variedade de compostos naturais e pelos seus 
análogos sintéticos que apresentam em comum uma semelhança estrutural com a vitamina A 
(all-trans-retinol). Os retinoides são constituídos por três domínios estruturais distintos:
● grupo cíclico,
● cadeia poli-insaturada,
● grupo polar na região terminal (com diferentes estados de oxidação).
Estrutura química dos retinoides naturais (A) e sintéticos (B).
Retinoides
● O ácido all-trans-retinoico - tretinoína - liga-se com afinidade semelhante aos três tipos de 
receptores RAR.
● Por outro lado, o ácido 9-cis-retinoico - isotretinoína - apresenta elevada afinidade para ligação a 
ambos os grupos de receptores RAR e RXR.
● Entretanto, ainda não se pode afirmar que o ácido 9-cis-retinoico seja o ligante fisiológico para 
RXR, uma vez que outros metabólitos do retinol também agem como ligantes que ativam fatores 
de transcrição nesta família de receptores.
Retinoides
Os ácidos all-trans-retinoico (tretinoína), 9-cis-retinoico (alitretinoína) e 13-cis-retinóico (isotretinoína) 
são isômeros geométricos, podendo sofrer interconversão in vivo.
Interconversão in vivo
A tretinoína, a alitretinoína e a isotretinoína são estereoisômeros, ou seja, são imagens especulares, 
estruturas que não se sobrepõem. Por esse motivo, podem sofrer interconversão. Os ensaios que 
seguramente identificam os isômeros cis e trans do ácido retinoico são o infravermelho e a cromatografia 
líquida de alta eficiência (HPLC). 
1,1-dicloroetano
Comercialização
● Dos produtos aprovados pelo FDA e que possuem registro na Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA), apenas a isotretinoína é comercializada no Brasil. 
● A forma oral de tretinoína registrada pela ANVISA, teve registro cancelado em outubro de 2001 
por solicitação do laboratório farmacêutico proprietário, estando liberada sua comercialização no 
Brasil sob as formas farmacêuticas de aplicação tópica.
Farmacocinética
● Características farmacocinéticas semelhantes a da vit.A atingindo sua concentração plasmáticas 
máxima em torno de 2 a 4 horas.
● Biodisponibilidade em torno de 20% em pacientes em jejum, aumentando consideravelmente para 
40% na presença de alimento.
● Metabolizadas pelas enzimas do citocromo p450 da parede do estômago, gerando 3 metabólitos: 
4-oxo-isotretinoína, tretinoína e 4-oxo-tretinoína.
● 4-oxo-isotretinoína é o principal dos metabólitos e acumula-se no sangue a partir de 
administrações consecutivas 
Farmacocinética 
● Meia-vida da isotretinoína é de 7 a 39 horas, alcançando o estado de equilíbrio dinâmico em 5 a 7 
dias.
● Concentração de 4-oxo-isotretinoína é de 4 a 5 vezes maior do que a isotretinoína. 
● Os metabólitos são duas vezes mais potentes em inibir a ação dos sebócitos.
● Possui uma boa absorção, ligando-se à albumina plasmática em uma porcentagem superior à 90%
● 53% a 74% da isotretinoína administrada é eliminada pelas fezes, por uma absorção incompleta, 
eliminação biliar ou recirculação entero hepática.
Efeitos Adversos
● A maioria dos efeitos adversos envolvendo o uso de retinóides como a Isotretinoína está 
relacionada com a pele, membranas mucosas e a efeitos tóxicos sistêmicos que podem atingir o 
sistema nervoso, hematopoiética, entre outros.
● Efeitos no sistema nervoso: cefaleias, diminuição da libido, insônia, impotência.
● Efeitos hematopoiéticos: leucopenia, sangramentos, diminuição da concentração de hemoglobina 
no sangue.
Efeitos Adversos
● Efeitos mucocutâneos: secura labial, fissuras, queilite, ressecamento da mucosa nasal, secura da 
pele, descamação e prurido.
Efeitos Adversos
● Teratogenia: a Isotretinoína pode ser considerada um potencial agente teratogênico,uma vez que 
se ministrado durante a gravidez pode produzir algum dano ao embrião ou feto como má formação 
e distúrbios durante seu desenvolvimento.
Interações 
● Alimentares: Durante o tratamento com isotretinoína via oral, é importante alimentação 
balanceada, uma vez que existem riscos associados. O uso do medicamento pode alterar o níveis de 
colesterol, consequentemente, o ingestão de alimentos gordurosos devem ser evitados.
● Além do colesterol, o uso deste medicamento, altera a função hepática. Dessa forma, o consumo de 
bebidas alcoólicas devem ser suspenso até o final do tratamento.
Interações 
● Medicamentosas: A utilização da isotretinoína e da vitamina A devem ser evitadas, pois os 
sintomas do aumento excessivo de vitamina A podem ser intensificados. Tetraciclinas e derivados 
com isotretinoína podem causar elevação na pressão intracraniana, com sintomas como cefaléia, 
náuseas, vômitos e distúrbios visuais, sua combinação é contraindicada.
Atenção Farmacêutica
● Aumento da adesão ao tratamento, pelo paciente, visando um melhor resultado.
● Avaliar risco/benefício do tratamento realizando o monitoramento, em parceria com o médico, de 
reações adversas.
● Orientar os pacientes, principalmente se forem mulheres em idade fértil.
● Esclarecer dúvidas e informar as peculiaridades do tratamento.
Referências
● ISOTRETINOÍNA E SUAS PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Elky de Souza Cajueiro, Letícia 
Bringel Ribeiro Lima, Anette Kelsei Partata; 
● Isotretinoína: perfil farmacológico, farmacocinético e analítico;
● Acitretina e isotretinoína: estudos mitocondriais, celulares e de citogenotoxicidade. Ação 
combinada com antiestrogénios, NBUVB ou PUVA. Filomena José Pereira da Silva Grilo da Silva;
● Bula Roacutan®. 
● Interconversão Tretinoína/Isotretinoína: Um Problema no Preparo de Formulações Farmacêuticas