Feocromocitoma: Embriologia, Epidemiologia e Diagnóstico

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FEOCROMOCITOMA
EMBRIOLOGIA E INTRODUÇÃO:
A porção medular das glândulas adrenais ou suprarrenais tem origem nas simpatogônias que migram da crista neural.
As simpatogônias se diferenciam em dois tipos celulares: os simpatoblastos (originam neurônios simpáticos) e os feocromoblastos (diferenciam-se nas células cromafins na medula da adrenal).
As simpatogônias também migram para formar os paragânglios, que são coleções de células cromafins em ambos os lados da aorta.
O órgão de Zuckerkandl representa o maior desses agrupamentos periaórticos, sendo encontrado na bifurcação da aorta. Remanescentes destes tecidos podem permanecer na vida adulta e dar origem a tumores chamados de paragangliomas.
As catecolaminas (noradrenalina e adrenalina) são sintetizadas nas células cromafins da medula adrenal, no sistema nervoso central e nos neurônios adrenérgicos pós-ganglionares simpáticos e atuam como neurotransmissores e hormônios circulantes.
Feocromocitoma tumor de células cromafins da medula adrenal.
Paraganglioma tumor semelhante, mas de origem extra-adrenal.
EPIDEMIOLOGIA:
O feocromocitoma é uma neoplasia rara, com incidência parecida nos dois sexos e com pico nas quarta e quinta décadas de vida.
Em aproximadamente 90% dos casos é benigno, unilateral e de origem não familiar.
Ocorre em menos de 0,5% dos pacientes hipertensos e é um achado incidental em cerca de 10% dos casos.
O diagnóstico de feocromocitoma deve ser considerado nos casos de hipertensão arterial, pois há certo risco de letalidade e malignidade, além de que existe cura por meio de cirurgia.
A regra dos 10% pode ajudar a memorizar características sobre a doença.
REGRA DOS 10%:
	REGRA DOS 10%
	10% dos tumores são bilaterais
	10% dos tumores são extra-adrenais
	10% dos tumores extra-adrenais localizam-se no tórax
	10% dos pacientes são crianças
	10% são malignos
	10% cursam sem hipertensão
	10% recidivam após remoção cirúrgica
	10% se apresentam como incidentalomas adrenais
SÍNDROMES GENÉTICAS ASSOCIADAS:
Pacientes com feocromocitoma podem apresentar mutações em linhagens germinativas de genes associados a síndromes familiares.
Essas formas familiares acometem jovens e geralmente são bilaterais.
A associação dessas síndromes a outros tipos de neoplasias torna o diagnóstico precoce fundamental.
É importante que se faça teste genético nos pacientes com história familiar positiva para feocromocitoma.
QUADRO CLÍNICO:
O achado clínico mais frequente é a hipertensão (90%). Ela pode vir através de crises/paroxística (em 40% dos casos) ou ser uma hipertensão persistente (em 60% dos casos).
Súbita elevação da PA (associada ou não a outros sintomas) pode ocorrer durante manipulação abdominal, trabalho de parto, intubação, indução anestésica, cirurgias ou outros procedimentos invasivos.
TRÍADE DIAGNÓSTICA = taquicardia (64%), sudorese (54%) e cefaleia (80%) se os pacientes possuem estes sintomas a especificidade para o diagnóstico vai para 90%, entretanto, o problema é encontrar sempre estes achados juntos no paciente...
Ademais, os pacientes podem apresentar: náuseas, vômitos, hipotensão postural, poliúria, polidipsia, alteração visual, dor abdominal, dor torácica, rubor facial, tremores, nervosismo, dispneia, convulsão e síncope.
Embora o feocromocitoma seja uma causa de hipertensão arterial, os pacientes são muito hipovolêmicos devido à constrição de todo o sistema vascular. Esses pacientes podem fazer hipotensão postural e evoluir para choque, que só responde à reposição volêmica.
Crianças geralmente não se manifestam com paroxismos.
Tumores produtores de noradrenalina estão relacionados a hipertensão persistente.
Tumores produtores de adrenalina podem estar relacionados a hipotensão, pois essa catecolamina se liga com maior afinidade aos receptores β-2-adrenérgicos, causando vasodilatação. No entanto, quando em grandes quantidades, a adrenalina liga-se também aos receptores alfa-adrenérgicos, causando vasoconstrição.
DIAGNÓSTICO:
QUANDO INVESTIGAR FEOCROMOCITOMA?                     
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL                     
Diante da suspeita de feocromoticoma, deve-se realizar a dosagem de catecolaminas e metanefrinas (metabólitos das catecolaminas), que pode ser através de plasma ou urina.
O aumento > 2x o LSN confirma a suspeição diagnóstica. Se o aumento for exageradamente elevado, já se pode partir para exames de imagem.
Valores reduzidos não afastam o diagnóstico necessariamente, pois o tumor pode ter uma flutuação na secreção das catecolaminas.
A dosagem de metanefrinas plasmáticas livres (MPL) vem sendo recomendada nos últimos anos como o método de rastreamento ideal para o diagnóstico bioquímico do feocromocitoma, devido sua maior sensibilidade em comparação com os outros exames. A sensibilidade é em torno de 99% em caso de resultado negativo, ou seja, é bom pra descartar feocromocitoma!
	Metanefrinas plasmáticas livres
	Valor de referência (pg/mL)
	Normetanefrina
	< 110
	Metanefrina
	< 60
A dosagem das metanefrinas é mais sensível do que das catecolaminas por causa do metabolismo rápido das catecolaminas em metanefrinas dentro do tumor pela presença de grande quantidade de catecol-O-metiltransferase (COMT)
Depois de um resultado positivo na dosagem plasmática de metanefrinas, recomenda-se que haja confirmação através da dosagem urinária de metanefrinas/catecolaminas fracionadas, um método mais específico. Isso é feito para evitar falso-positivo!
Outras opções para evitar falso-positivo: repetir a dosagem plasmática ou fazer o teste de supressão com clonidina (coleta-se o sangue do paciente 3h após a ingestão de 0,3 mg de clonidina VO).
A clonidina, antagonista α-adrenérgico, suprime a liberação de catecolaminas por ativação do sistema nervoso simpático, mas não suprime a liberação de catecolaminas pelo feocromocitoma!!!
A cromogranina A (CgA) é uma proteína presente na matriz dos grânulos cromafins das células e tumores neuroendócrinos. Ela é estocada e liberada em conjunto com as catecolaminas pela medula adrenal e vesículas neuronais simpáticas durante a exocitose. Espera-se que seus níveis sanguíneos estejam aumentados no feocromocitoma.
É importante ressaltar que algumas substâncias podem interferir nos resultados dos exames, como mostra o quadro abaixo.
DIAGNÓSTICO POR IMAGEM                     
O método de escolha inicial para o diagnóstico anatômico deve ser a tomografia computadorizada (TC), ou, nos casos em que não puder ser realizada, a ressonância magnética (RM).
A RM é a escolha para mulheres grávidas e crianças!
A cintigrafia com o 131-I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) é recomendada quando todos os outros exames falham em localizar o tumor.
Octreoscan: útil na investigação de metástases.
Cateterismo venoso: utilizado em casos de pacientes com evidências laboratoriais de feocromocitoma, porém sem tumor identificado nos métodos de imagem.Feocromocitoma – lesão volumosa e heterogênea.
TRATAMENTO:
A ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha, já que é a única alternativa que pode levar à cura.
Deve ser feito um preparo pré-operatório com drogas bloqueadoras alfa-adrenérgicas para reduzir o risco cirúrgico dos pacientes.
PREPARO PRÉ-OPERATÓRIO                     
Recomenda-se bloqueio alfa-adrenérgico por um período de 7 a 15 dias antes do procedimento cirúrgico.
Têm-se como objetivos o controle da pressão arterial (PA) e da frequência cardíaca (FC) e a reexpansão do volume intravascular, visto que, após a retirada tumoral, ocorre vasodilatação com possível hipotensão grave associada.
Deve-se liberar o sal da alimentação e estimular hidratação oral.
Os fármacos geralmente usados são a fenoxibenzamina (dose inicial de 10 mg, 2x ao dia) ou a prazosina (dose de 2 a 5 mg, 3x ao dia).
O uso de bloqueadores beta-adrenérgicos (propranolol ou atenolol) pode ser combinado e só deve ser feito após a inserção dos bloqueadores alfa-adrenérgicos.Os bloqueadores de canal de cálcio são uma opção no preparo pré-operatório.
CIRURGIA                     
A adrenalectomia pode ser feita através de cirurgia aberta ou videolaparoscópica, mas esta última é mais comum.
Não se administra nem alfa nem beta-bloqueador no dia da cirurgia (suspende-se 8 h antes).
Deixa-se o paciente bem hidratado (infunde-se 1 a 2 L de SF a 0,9%).
As crises hipertensivas durante a operação são tratadas geralmente com fentolamina, nitroprussiato de sódio intravenoso ou propranolol em caso de taquicardia ou ectopia ventricular.
Normalmente a PA se reduz bastante no pós-operatório dos pacientes operados de feocromocitoma e paraganglioma, devendo ser feita hidratação adequada e usar fármacos vasomotores, se necessário. A hipertensão é curada no pós-operatório normalmente, mas até 50% dos pacientes podem ainda persistir hipertensos. Caso isso ocorra, consideram-se doença residual, metástases ou hipertensão essencial.
Outra adversidade comum no pós-operatório é a ocorrência de hipoglicemia hiperinsulinêmica algumas horas após a retirada do tumor (causada por hiperinsulinemia rebote, pois as catecolaminas inibiam a secreção pancreática e causavam resistência insulínica periférica, e à sua retirada ocorre maior sensibilidade à insulina e aumento da sua secreção pelo pâncreas). Isso pode ser prevenido com a infusão de soro glicosado a 5% nas 24 a 48 h de pós-operatório.
DOENÇA INOPERÁVEL OU METASTÁTICA                     
Cirurgia para remoção do tumor;
Quimioterapia;
Radioterapia;
Embolização e quimioembolismo transcateter;
Ablação com radiofrequência;
Radiofármacos.
Sobrevida de 5 anos para tumores malignos: 24 a 44%!!
Metástases ocorrem geralmente para pulmões, ossos, fígado e linfonodos.
PROGNÓSTICO:
Cerca de 75% dos pacientes tornam-se normotensos após a retirada do tumor.
Nos pacientes com feocromocitoma associado a MEN-2A e MEN-2B, o envolvimento da outra adrenal ocorre em 50% dos casos dentro de 10 anos após a adrenalectomia inicial.
Recidiva acomete 5 a 10% dos pacientes considerados curados pela cirurgia.
Portanto, recomenda-se dosar catecolaminas e/ou metabólitos urinários, uma vez por ano, durante pelo menos 5 anos após a cirurgia.
REFERÊNCIAS:
Endocrinologia Clínica 6ª edição, 2016 Vilar, Lúcio.
Rotinas em Endocrinologia, Silveiro, Sandra.
MEDCURSO 2018.
O Essencial em Endocrinologia, SALES, Patrícia.
MATTOSO – Felippe – PRÁTICA CLÍNICA – 2018. Disponível em: <http://www.fmattoso.com.br/Lists/Boletim/Attachments/47/Felippe%20Mattoso%20DEZ%2017.pdf>. Acesso em: 25 julho 2019.