Grupo Tutorial 5 - Pneumonia

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Grupo Tutorial 5 – Pneumonia – M1
Objetivos
1). Caracterizar a bactéria e seu ciclo.
A Streptococcus pneumoniae é o principal agente etiológico da pneumonia. É uma bactéria gram-positiva, ou seja, contém uma camada de peptideoglicano espessa e com moléculas de ácido teicoico e lipoteicoico em seu exterior, que se cora pelo corante cristal de violeta na coloração gram e, por isso, adquire uma cor arroxeada. As moléculas de ácido teicoico reagem no fígado com a proteína C reativa, que se eleva cerca de 1000 vezes na fase de inflamação aguda.
É classificado como um estreptococo alfa-hemolítico, pois em agar-sangue (placa vermelha de cultura de bactérias) ele produz a alfa-hemólise. Ele produz e, também, pode causar meningite em adultos e conjuntivite em crianças. Além disso, é classificada como um diplococo, pois costumam andar em dupla, mas também se pode encontra-los em cadeias curtas, e eles possuem forma de lança.
O patógeno possui uma capsula que resiste à fagocitose, o que configura o aparecimento de cerca de 90 sorotipos, e contribui como fator de virulência. Ademais, a bactéria tem uma proteína chamada pneumolisina, que é liberada no rompimento da bactéria e se insere na membrana das células-alvo fazendo lise. Ela pode, ainda, ativar a via clássica do complemento, reduzindo o nível de complemento para a opsonisação bacteriana.
No que diz respeito ao seu ciclo, a pneumonia não tem reservatórios animais e está presente normalmente em cerca de 50% das pessoas na orofaringe e a doença ocorre em quem tem fatores que predispõe a ocorrência da doença, como anemia falciforme, dinâmica circulatória anormal, anomalias do trato respiratório e intoxicação por álcool e drogas, já que a maioria dos indivíduos são resistentes a essa bactéria. Os pneumococos produzem uma protease de IgA, aumentando a capacidade de colonização da bactéria na mucosa do sistema respiratório, que se multiplicam e causam inflamação e, quando atingem os alvéolos, há extravasamento de fluido, hemácias e leucócitos, causando consolidação pulmonar.
2). Entender a resposta imune inata e a apresentação de antígenos aos linfócitos.
Em relação a imunidade inata, os principais mecanismos de ação imunológica são:
Ativação do complemento: no caso das bactérias gram-positivas, elas ativam a via alternativa do complemento por meio de uma peptídeoglicana em sua parede celular a partir da produção da convertase C3. Ademais, caso a bactéria expresse o receptor manose, ele pode se ligar a lectina de ligação à manose, que ativa o complemento, também, mas pela via da lectina. O resultado dessa ativação é a opsonisação e a fagocitose bacteriana. O complexo de ataque da membrana também pode causar lise na bactéria, e seus subprodutos estimulam a resposta inflamatória pelo recrutamento de mais leucócitos.
Fagocitose: ocorre pela ligação com os microrganismos através de receptores manose e scavegers, ligadas a bactérias opsonisadas, enquanto os receptores Toll-like participam da promoção fagocitária e da estimulação de atividades microbicidas.
Resposta Inflamatória: a liberação de citocinas por meio dos fagócitos fazem que o recrutamento leucocitário se dê de forma mais intensa no sítio de infecção, causando como efeito colateral a lesão tecidual. Elas também podem induzir manifestações sistêmicas como febre e síntese de proteínas da fase aguda.
Em relação ao reconhecimento do antígeno pela célula B, ela ocorre da seguinte forma: as células B maduras, dispostas em órgãos linfoides periféricos (linfodos, baço etc.), ao encontrarem um antígeno, se ligam aos receptores de membrana das células, chamados imunoglobulina (Ig) de membrana, que atua de duas formas. A primeira é na realização da ligação cruzada, iniciando um processo de ativação celular, e a segunda é a partir da internalização do complexo receptor-antígeno, e, caso ele seja proteico, ocorrerá a formação de peptídeos para apresentação aos linfócitos T auxiliares.
Assim, os receptores de antígenos na membrana, o IgM e o IgD, com a ajuda de outras imunoglobulinas chamadas Ig-alfa e Ig-beta para levar a transdução dos sinais gerados por eles, são ativadas. As Ig-alfa e Ig-beta, ainda, são responsáveis pela formação do complexo do receptor de células B para o antígeno (BCR), ou seja, possuem papel semelhante ao CD3 no receptor do linfócito T. Após isso, ocorre a fosforilação das tirozinas dos ITAMs das Ig-alfa e IG-beta por meio das proteína tirosina cinases que, associada ao BCR promove a ativação. Ocorre então a chamada cascata de sinalização resultando na ativação de fatores de transcrição que induzem a expressão de genes que produzem substâncias de ativação dos linfócitos B. 
Existem ainda, para completar a ativação das células B, o segundo sinal, que ocorre por meio de proteínas do complemento. Após a clivagem da proteína C3 e da ligação da C3b no antígeno, a proteína é degradada pelo mesmo microrganismo em um fragmento chamado C3d que fica aderido a membrana e, por meio de receptores C3b tipo 2 (CR2 e CR1), o antígeno se liga a célula B, fazendo com que a proteína de membrana CD19 seja fosforilada, ativando diversas vias de sinalização dependentes de enzima cinase PI-3, que aumenta as vias de sinalização do primeiro sinal. Isso tudo torna o antígeno cerca de 1000 vezes mais imunogênico devido a sua modificação. (T independente ) – Ação de perforinas para matar a célula. 
3) Compreender a ativação linfocitária e a resposta imune adquirida (até a ação dos anticorpos).
	Depois que ocorre o reconhecimento antigênico pelos linfócitos B, eles precisam se diferenciar e se proliferar e isso ocorre de modo mais efetivo na presença de linfócitos T auxiliares. Com o englobamento antígeno, a célula B sai do estado de repouso e sua sobrevivência é aumentada, porem há pouca proliferação e secreção. Dessa forma, elas aumentam a quantidade de MHC e moléculas co-estimulatórias como a B7-2 (CD86) e B7-1 (CD80), além do aumento de receptores de citocinas também. Alguns linfócitos B são dependentes do T, ou seja, necessitam dele para continuar sua reposta imune. A partir disso, os linfócitos T auxiliares iram estimular a expansão clonal das células B, a mudança de isótopo a maturação e a diferenciação em células de memória em diversas partes do corpo. 
Então, após a ativação da célula B e T, já vistas anteriormente, elas são induzidas a migrar para perto uma da outra dentro de 1 a 2 dias apenas quando é necessário. As células T, ao se ativarem pelas APCs na zona T dependente de órgãos linfoides, ela diminui a expressão de CCR7 (que promove migração para a zona por quimiocinas), e, na célula B, ela aumenta o mesmo receptor, induzindo tal migração. As células T auxiliares expressam moléculas de membrana e secretam citocinas que vão fazer parte da diferenciação e proliferação das células B, até se tornarem secretoras de anticorpos. 
	O linfócito B também apresenta MHC de classe II, sendo reconhecido, então, pelos linfócitos TCD4 e, a partir de Igs de membrana, o antígeno pode ser internalizado e se ligar ao MHC class II para servir de APC para a célula T, uma vez que expressam sinais estimulatórios como as proteínas B7 e ativam a célula T a exercerem a função de promover o crescimento e a diferenciação das células B a partir de citocinas, como a IL-2, IL-4 e IL-5 (proliferação) e a IL-6 (crescimento de células B já diferenciadas) . A célula B, ainda, possui proteínas de membrana de CD40, que se ligam ao CD40L, ajudando nessa ação. 
	Ocorre, então, a transcrição de novos genes relacionados a produção de imunoglobulinas e a mudança estrutural nas imunoglobulinas de membrana transformam as células B ativadas em efetora e, posteriormente, em plasmócitos. Antes desse processo, porém, ocorre a mudança de isótopo, devido as trocas de cadeias pesadas para a produção de anticorpos de diferentes classes. É percebido que essa diferenciação se dá pela molécula de CD40, através de mecanismos não conhecidos, apenas se sabe que certas citocinas, como a IL-4 e o INF-gama, induzem essa troca. O principal mecanismode troca é a recombinação. 
	Após isso, ocorre a maturação da afinidade que leva ao aumento da capacidade de anticorpos de se ligarem com antígenos particulares, que resulta da mutação somática de genes da Ig e pela sobrevivência seletiva das células B, decorrentes da ligação CD40-CD40L, que significa o segundo sinal para a célula B para completar sua ativação. Acredita-se que isso decorra do excesso de estímulos dos antígenos timo-dependentes que leva ao aumento de mutação de genes.
Ainda no centro germinativos dos nódulos linfáticos, as células dendríticas folicular expõem antígenos das a células B que se ligam a eles com alta afinidade e eles são selecionados para sobreviverem. As células não selecionadas irão morrer por apoptose, devido a pouca afinidade com o antígeno apresentado, a fim de potencializar o efeito da resposta imune. As células selecionadas irão migrar para a zona apical dos nódulos, onde ainda sofrerão certas modificações e finalmente saem do nódulo para seu local de atuação. Enquanto isso os linfócitos T já efetores migram e encontram os linfócitos B para completar sua ativação, e dependendo de ser Th1 ou Th2 ele vai induzir, respectivamente, IgG por INF-gama e IgE por IL-4 
Não se sabe exatamente por que, mas algumas células ativadas por anticorpos não se tornam secretoras, mas sim células de vida muito longa capazes de reagirem rapidamente a estimulação antigênica, chamadas células de memória. Algumas permanecem no centro germinativo e outras circulam pelo corpo, com receptores de alta afinidade para sofrer mutações e muitas moléculas de Ig que sofrerão mudança de isótopo. 
Existe, ainda, as respostas imunológicas independentes de células T. (estudar) 
No caso do pneumococo, ocorre a produção do IgM e ativa a via do complemento, que vai causar perfuração da membrana e matar a bactéria (antígeno não proteico)
Célula 
4). Compreender a reincidência da pneumonia pelo pneumococo na ausência do baço.
O baço tem inúmeras funções, como hemocaterese, armazenamento de eritrócitos e plaquetas e, dentre elas, a função de produção tanto de células do sistema imune quanto a de produção de IgM e substâncias como a tuftsina e a properdinas entre outras opsoninas, que aumentam o poder de atuação do sistema imunitário em relação a microrganismos capsulados, já que esse processo aumenta a possibilidade de identificação desses patógenos pelos macrófagos esplênicos e hepáticos. Isso é uma função fundamental uma vez que a opsonisação dessas bactérias ocorre por meio de proteínas produzidas no próprio baço e não pelo sistema complemento e, ainda, a resposta imune necessita da IgM produzida pelas células B de memória que ficam na zona marginal do baço, demonstrando sua importância nesse tipo de infecção.
REFERÊNCIAS
Bases Patológicas das Doenças – Robbins & Cotran – 7° edição – 2005 – Capítulo 8 – Doenças Infecciosas pags 389 a 390.
Imunologia Celular e Molecular – Abul K. Abbas – 5° edição – 2004 – Capítulo 9 – Ativação da célula B e Produção de Anticorpos pags 197 a 224 – Capítulo 15 – Imunidade aos Microrganismos pags 356 a 360.
Microbiologia Médica e Imunologia – Warren Levinson – 13° edição – Capítulo 15 – Cocos Gram-Positivos pags 123 e 124.
http://www.scielo.mec.pt/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1646-69182014000400003 Prevenção da Sépsis Pós-esplenectomia: criação de um protocolo de vacinação e educação do doente esplenectomizado – 2014 - Liliana Duarte, Helena Pinho, Conceição Marques, Luis Filipe Pinheiro.