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Introdução Os mecanismos de defesa são divididos em 2 grandes grupos Imunidade inata (natural) São componentes moleculares que estão presentes no nosso corpo desde o nascimento (ou até mesmo antes do nascimento) - • Imunidade adaptativa Depende de adaptação e aquisição a medida que o indivíduo vai se expondo a antígenos estranhos ao corpo (bactérias, vírus, fungos, parasitas...). Podem ser antígenos biológicos ou não biológicos - • → Se trata da defesa inicial→ Componentes Barreiras físicas e químicas• Células fagocíticas, células dentríticas e células natural killer (NK)• Proteínas sanguíneas (sistema complemento)• → As respostas da imunidade inata ocorrem em um pequeno espaço de tempo (até mais ou menos 12h~24h). Elas tentam eliminar o antígeno, caso seja uma defesa satisfatória, o antígeno será eliminado, porém, se não for uma defesa satisfatória, será necessária a ativação da imunidade adaptativa → Componentes Linfócitos Linfócito B- Linfócito T- • Produtos dos linfócitos• → Se trata de uma resposta lenta, mas há uma vantagem pois garante uma memória imunológica É o que ocorre no processo de vacinação e imunização• Além da memória imunológica, a imunidade adaptativa produz anticorpos que permanecem na nossa corrente sanguínea por tempo indeterminado • → Possuem algumas propriedades: amplificação, autolimitação, especificidade e memória, as quais serão explicadas abaixo → Quando o indivíduo entra em contato com um corpo estranho, as células do sistema imune o reconhecem. As células B naive são linfócitos B maduros porém que nunca tiveram contato com/nunca reconheceram um antígeno anteriormente. → As células B, por meio de seus receptores de membrana, conseguem reconhecer o antígeno (reconhecimento antigênico). Após o reconhecimento, ativa-se o receptor, o que gerará vias de sinalização que estimularão a multiplicação desses linfócitos (expansão clonal). OBS: a expansão clonal não é de linfócitos aleatórios, é de linfócitos específicos para o antígeno com o qual se teve contato • As células T naive também são capazes de reconhecer os antígenos (não diretamente) e se multiplicarem • → A maioria desses linfócitos sofre diferenciação e viram plasmócitos, que são as células responsáveis por produzir e secretar os anticorpos Os plasmócitos são estados avançados e ativados dos linfócitos B• → Quando os anticorpos se ligam ao antígeno, são desencadeados alguns mecanismos imunológicos que culminarão na destruição desses antígenos O anticorpo sozinho não é capaz de destruir o vírus apenas se ligando a ele, porém, ele desencadeia mecanismos que são capazes de fazer isso • → Platô da resposta imune (pico da resposta imune) Quando se começa a ter uma destruição importante dos antígenos• → A medida que o antígeno vai sendo eliminado, a resposta imune vai diminuindo até voltar aos níveis basais, então, os plasmócitos vão sofrendo apoptose, pois não há mais necessidade de se manter o sistema imune ativado Logo, a resposta adaptativa é autolimitada, ou seja, tem início, meio e fim• → Nem todos os linfócitos B, quando começam a se diferenciar, viram plasmócitos, alguns viram células de memória, as quais tem a capacidade de produzir os mesmos anticorpos específicos. Elas sobrevivem bastante tempo Uma vez diferenciadas em células de memória, elas devem migrar para a medula óssea e de lá começam a produzir anticorpos. Esses serão responsáveis por representar um nível basal (que durará por tempo indeterminado) de anticorpos para aquele antígeno em questão, para que caso haja reinfecção, já não seja algo inusitado. Logo, a segunda resposta, caso haja reinfecção, será mais rápida e eficiente- IGGs são anticorpos de longa duração, os quais indicam a presença de memória para algum antígeno - • → As células são produzidas na medula óssea, onde temos as células tronco hematopoieticas (hematopoietic stem cells), as quais podem virar células da linhagem mieloide ou linhagem linfoide As da linhagem linfoide são os linfócitos• As da linhagem mieloide são as plaquetas, granulócitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), agranulócitos (monócitos), eritrócitos • → Esse processo de diferenciação é regulado por fatores de diferenciação (citocinas), as quais são produzidas pela própria medula óssea e diferenciam as células tronco em células progenitoras linfoides ou mieloides Algumas citocinas: GM-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos) e G-CSF (fator estimulante de colônia de granulócitos) São usados como medicamentos em neutropenia (casos de leucemia, onde há baixos níveis de neutrófilos, os quais são importantes para evitar bactérias etc) - • → No sangue, a maior quantidade é de neutrófilos e linfócitos→ Neutrófilos GM-CSF, G-CSF• Polimorfonuclear (núcleo dividido em lóbulos)• Célula mais abundante • Rápida migração do vaso para o tecido• Função: fagocitose• Grânulos (enzimas) e substâncias microbicidas• Curto tempo de vida (~2h)• NETs Os neutrófilos são capazes de projetar filamentos de cromatina + estruturas intracelulares (proteínas derivadas de grânulos citoplasmáticos (enzimas proteolíticas)) que irão destruir o microrganismo - O neutrófilo reconhece o patógeno, então, pode reagir de algumas formas: fagocitose, degranulação e liberando NETs Dentro dos grânulos, ativa-se a NADPH oxidase, o que leva à formação das ROS e da elastase ▪ Essa elastase sai do grânulo, migra até o núcleo e começa a promover uma condensação de cromatina ▪ - Descobriu-se que o coronavírus pode usar NETs para espalhar a infecção (ele usa a rede para entrar no neutrófilo sem sofrer a ação de enzimas proteolíticas e então, já dentro do neutrófilo, ele se multiplica) Quanto mais NETs no plasma, pior é o prognóstico para COVID-19, pois para tentar se combater o vírus, vai se atrair cada vez mais neutrófilos e estes vão liberar mais e mais NETs e consequentemente haverá a liberação de muitas substâncias tóxicas presentes no neutrófilo (como as enzimas proteolíticas) ▪ NETs como marcador de agravamento e severidade da COVID-19▪ - • → Eosinófilos GM-CSF, IL-3 e IL-5• Núcleo dividido em lóbulos• Granulócitos (enzimas nocivas aos parasitos e tecidos (pode causar danos ao nosso corpo dependendo da resposta imunológica)) • Alergia e parasitose (eliminar parasitos tipo helmintos, como tênias, ascaris) Em ambas as situações é preciso que o eosinófilo sofra desgranulação, ou seja, libere os grânulos cheios de enzimas proteolíticas, as quais vão lesar o epitélio do parasita ou nosso próprio corpo em casos de alergia - • → Basófilos Menos de 1% dos leucócitos no sangue• Grânulos ricos em mediadores inflamatórios pré-formados• Função parecida com a do mastócito (não é um consenso)• Quando aumenta a quantidade no sangue, é relacionada a um processo alérgico, assim como os eosinófilos • → Mastócito Presente nos tecidos, epitélios e mucosa, próximos a pequenos vasos e nervos (diferentemente dos granulócitos, os quais estão no sangue) • Grânulos (ricos em mediadores inflamatórios)• Alergia e defesa contra parasitos (principalmente por liberarem substâncias que aumentam a peristalse do ID) • → Monócitos M-CSF• Migram para o tecido e se transformam em macrófagos• Célula mononuclear agranulócita• → Maria Eduarda Silva Dias Imunologia sábado, 13 de março de 2021 20:41 Página 1 de P3 inusitado. Logo, a segunda resposta, caso haja reinfecção, será mais rápida e eficiente- IGGs são anticorpos de longa duração, os quais indicam a presença de memória para algum antígeno - Esse período de 0 a 14 dias seria o período sintomático do indivíduo. Depois disso, espera-se uma melhora nos sintomas → Os sintomas que serão desenvolvidos dependem da resposta que o sistema imune da pessoa irá fazer e também da carga viral → Caso haja reinfecção, se produz muito mais anticorpos, ou seja, tem-se uma resposta mais potente A resposta secundária é mais potente e mais rápida do que a primária, porqueelas são iniciadas a partir das células de memória • Na resposta secundária, terão várias células reconhecendo o antígeno, logo, terão mais anticorpos • Na resposta secundária, é menos provável de acontecerem sintomas, e caso venham a acontecer, serão mais leves Caso a pessoa tenha uma primeira infecção leve e uma segunda infecção mais grave (mais carga viral), terão células de memória na segunda infecção, porém, talvez elas não sejam suficientes, o que pode fazer com que a segunda infecção tenha uns sintomas - • → Durante a resposta primária, a maioria dos anticorpos são do tipo IGM, pouquíssimos são do tipo IGG. Porém, na resposta secundária, todos os anticorpos são IGG Anticorpos IGM são anticorpos que são rapidamente degradados por enzimas plasmáticas São anticorpos de fase aguda- • As células de memória só produzem anticorpos IGG São anticorpos de fase crônica (duram longos períodos)- • → Essa questão das duas respostas (a primária e a secundária) explica porque, geralmente, precisamos de 2 doses de uma vacina → A resposta adaptativa é específica pois ela consegue diferenciar os antígenos, mesmo que eles tenham diferenças mínimas → OBS: não existe resposta "terciária" ou "quaternária", todas são chamadas secundárias, sendo que cada uma é mais potente e mais rápida que a outra → Tudo isso ocorre em um órgão secundário, como o linfonodo Caso o antígeno entre na forma solúvel no linfonodo, ele é diretamente percebido pelo linfócito B O linfócito B consegue se ativar sozinho e ainda consegue fazer a apresentação antigênica para o linfócito T também, porém, se ativa apenas com os antígenos solúveis - O linfócito T só percebe o antígeno pela apresentação antigênica feita pelas APCs - • → A imunidade adaptativa pode ser de dois tipos Imunidade humoral Mediada pelo linfócito B Mecanismo efetor por meio da secreção de anticorpos (os anticorpos podem ativar proteínas do complemento (que irão matar o microrganismo) ou ativar fagócitos (que irão fagocitar o microrganismo)) ▪ Os anticorpos ativam mecanismos para bloquear infecções e eliminar microrganismos extracelulares ▪ Contra microrganismos extracelulares▪ - • Imunidade mediada por células/imunidade celular Mediada pelo linfócito T Linfócito T auxiliar Mecanismo efetor: ativa os neutrófilos e os macrófagos, fazendo com que a sua capacidade de eliminar os microrganismos seja aumentada (o macrófago faz a apresentação antigênica para o linfócito T, fazendo com que este libere citocinas as quais atuam no ▫ ▪ - • → Monócitos M-CSF• Migram para o tecido e se transformam em macrófagos• Célula mononuclear agranulócita• Monócito faz fagocitose no sangue e o macrófago, nos tecidos• → Fagócitos (neutrófilo, monócito e macrófago) Função: fagocitar (digestão intracelular)• Eles possuem receptores na membrana que são capazes de reconhecer os PAMPS, após esse reconhecimento, o fagócito internaliza o antígeno, formando um fagossomo (vesícula contendo o microrganismo ingerido), o qual se funde a um lisossomo (vesícula contendo enzimas lisossomais), formando o fagolisossomo, no qual, as enzimas lisossomais e outros componentes (como o NO e espécies reativas de oxigênio) são capazes de destruir esse microrganismo • Mecanismo de morte intracelular de microrganismos• Os fagócitos são capazes de destruir e matar microrganismos intracelularmente por si só, porém, quando são estimulados por citocinas de linfócitos T, a capacidade microbicida aumenta (resposta imune adaptativa melhora a resposta inata) • → Células dendríticas Flt-3 ligante, maioria deriva de precursor mieloide• Na pele são chamadas de células de Langerhans (origem vem do período embrionário) • Projeções membranosas (importante para capturar microrganismos e realize fagocitose), capacidade fagocítica • Presentes nos tecidos e circulantes• Ponte entre resposta imune inata e adaptativa• Migração para o linfonodo Capturam microrganismos no epitélio e então, com o microrganismo fagocitado, migram para o linfonodo por meio de um vaso linfático - Ao chegar no linfonodo, faz-se a digestão intracelular desse microrganismo e apresenta-se ao linfonodo um pedacinho do antígeno (apresentação antigênica) - Esse antígeno sendo apresentado pode ser reconhecido por um linfócito T- • Apresentam antígenos aos linfócitos T• O antígeno também pode ficar livre no líquido intersticial e eventualmente entrar na corrente sanguínea. Quando isso acontece, ele pode ir para o baço, onde também ocorre a digestão intracelular e a apresentação gênica • Tipos Célula dendrítica clássica- Célula dendrítica plasmacitoide- Célula dendrítica inflamatória (vem de monócitos)- • → Linfócitos Mononucleares • Se originam da medula óssea Linfócito B fica maduro dentro da medula óssea- Linfócito T vai para o sangue em uma forma jovem (bastante indiferenciada) e ao chegar no timo, termina sua maturação - Depois de maduros, os linfócitos vão para o sangue ou para a linfa e depois vão para órgãos linfoides (linfonodos, baço, tecido linfoide de mucosa e da região cutânea) e ficam fazendo um ciclo (órgãos/tecido - sangue/linfa) Esse processo se chama vigilância imunológica, que são as células do sistema imune rastreando antígenos o tempo todo Há pontos de intersecção entre a circulação sanguínea e a linfática▫ ▪ Órgãos linfoides primários: timo e medula óssea▪ Órgãos linfoides secundários: linfonodos, baço, tecidos na mucosa e cutâneos ▪ - • Linfócitos B expressam uma proteína de membrana chamada CD19 e os T, todos seus tipos expressam CD3 • Os linfócitos B, ao entrarem em contato com o antígeno por meio do receptor para antígeno (BCR), se ativam e se diferenciam, virando plasmócitos O plasmócito é um linfócito B que é capaz de secretar anticorpos Aparência histológica característica (formato oval, núcleo excêntrico e halo perinuclear) ▪ Rico em RER, Complexo de Golgi e mitocôndrias▪ - • As células T naive tendem a diminuir de quantidade com o passar dos anos enquanto as células T de memória tendem a aumentar de quantidade. Por isso o timo começa a involuir com o passar dos anos, pois as células T naive diminuem de quantidade • → Página 2 de P3 Mediada pelo linfócito T Linfócito T auxiliar Mecanismo efetor: ativa os neutrófilos e os macrófagos, fazendo com que a sua capacidade de eliminar os microrganismos seja aumentada (o macrófago faz a apresentação antigênica para o linfócito T, fazendo com que este libere citocinas as quais atuam no macrófago ou em outras células) Se for um macrófago, as citocinas vão promover sua ativação (melhorar seu desempenho) Podem induzir processos inflamatórios agudos Induz a expansão clonal de linfócitos T e B ▫ Promovem a eliminação dos microrganismos fagocitados▫ Contra microrganismos extracelulares e microrganismos que conseguem viver no interior dos macrófagos ▫ ▪ Linfócito T citotóxico Mecanismo efetor: mata a célula infectada (ao reconhecer a célula infectada, libera grânulos os quais são responsáveis por matar as células) ▫ Promovem a morte de células infectadas e eliminações de reservatórios de infecção ▫ Contra microrganismos intracelulares replicando dentro da célula infectada (como os vírus) ▫ Principal mecanismo de eliminação do coronavírus, pois os anticorpos matam o vírus quando ele está fora da célula, eles não mata a "casinha" do vírus, que são as células, quem faz isso são os linfócitos T citotóxicos ▫ ▪ Linfócito T regulatório Responsável por suprimir a resposta imune (autolimitação da resposta imune) ▫ Produzem citocinas que inibem a proliferação dos linfócitos T▫ ▪ - Também pode ser classificada em Ativa O indivíduo entra diretamente em contato com o antígeno microbiano - Vacina ou infecção- Causa a ativação do sistema imune- Tem especificidade e memória- • Passiva O indivíduo recebe os componentes da imunidade (recebe os anticorpos)- Soro em indivíduos não infectados- Tem especificidade, mas não tem memória (porquefornece o anticorpo já pronto) - Transferência de anticorpos da mãe para o bebê via placenta ou leite materno, porém, como não tem memória, eles permanecem por pouco tempo no sangue do bebê - Soro antiofídico Soro monoclonal ou policlonal▪ - • → Especificidade Inata: ocorre para moléculas compartilhadas por grupos de microrganismos relacionados (padrões moleculares) (PAMPS) e moléculas produzidas por células lesadas do hospedeiro Não produzem resposta contra antígenos não microbianos (como um pedaço de vidro) - DAMPS: padrões associados a dano (como o ácido úrico na gota)- PAMPS: padrões moleculares que microrganismos diferentes têm São reconhecidos pelos PRR (receptores de reconhecimento de padrões) / TLR (Toll like receptors), os quais podem estar na membrana plasmática ou em membranas internas das células (é possível fazer reconhecimento intracelularmente) Ex: TLR1 reconhece lipopeptídeos bacteriano, TLR2 reconhece hemaglutinina de vírus, TLR4 reconhece LPS (lipopolissacarídeo) bacteriano ▫ ▪ - • Adaptativa: especificidade ampla, tanto para antígenos microbianos e não microbianos Discriminam uma madeira de uma bactéria- Reconhecem epítopos/determinantes antigênicos- • → Diversidade Inata: limitada, reconhece moléculas codificadas por genes herdados Receptores de reconhecimento padrão- • Adaptativa: ampla Codificados por genes produzidos por recombinação somática de segmentos de genes - TCR e BCR- • → Memória Inata: nenhuma ou limitada• Adaptativa: sim• → Não reatividade ao próprio Inata: sim• Adaptativa: sim• Porém, a reatividade ao próprio pode ocorrer em caso de falhas (principalmente na imunidade adaptativa) Doenças autoimunes- • → Se trata de uma defesa inicial, que ocorre nas primeiras horas→ Formada por diversas barreiras de defesa São todas as células exceto os linfócitos• Barreiras podem ser físicas (epitélio), químicas (moléculas) e biológicas (células ou microrganismos) • → Barreiras epiteliais→ Células Natural Killer (Células NK) São linfócitos diferentes• Não possui receptor antigênico de células T nem B• Imunidade inata• Morte de células infectadas e células tumorais (semelhantes aos linfócitos T citotóxicos) Quando um linfócito T citotóxico não consegue eliminar uma célula infectada por vírus ou uma célula tumoral, quem assume esse papel é a célula NK - • Promove a morte das células (apoptose) por meio da liberação de grânulos• Também produz citocinas, então, conseguem reconhecer fagócitos que fagocitaram um microrganismos e liberar citocinas que intensificarão a ação desses fagócitos • A perforina (proteína) causa poros na membrana da célula alvo e facilita a entrada da granzina (enzima), a qual ativa vias de ativação intracelulares que induzem a apoptose da célula alvo, a qual posteriormente é fagocitada por macrófagos • Produz IFN-gama (interferon gama), que é um interferon do tipo II (produzido por células NK e linfócito T), o qual induz a destruição de microrganismos intracelulares (principalmente vírus) O macrófago fagocita o antígeno, e então expressa o ligante de NK (proteína de membrana), a célula NK reconhecesse esse ligante e então a célula NK se ativa, começa a secretar IFN-gama, o qual atua sobre esse mesmo macrófago ajudando a destruir microrganismos intracelulares (potencializando os mecanismos de morte de microrganismos) - Ex: Leishmania (o principal mecanismo de morte intracelular é o óxido nítrico) - • → As células NK são ativadas pelo reconhecimento de células infectadas, danificadas ou tumorais. São ativadas pelo reconhecimento dos receptores • Todas nossas células normais expressam o ligante para ativação de células NK e o MHC de classe I (as hemácias não expressam MHC por não possuírem núcleo) - O MHC de classe I possui antígenos próprios (apresentação dos próprios - Página 3 de P3 Formada por diversas barreiras de defesa São todas as células exceto os linfócitos• Barreiras podem ser físicas (epitélio), químicas (moléculas) e biológicas (células ou microrganismos) • → Barreiras epiteliais São as primeiras barreiras que o agente encontra• É uma barreira física (delimita e separa meio externo e meio interno)• São epitélios ou mucosas• Sobre a nossa pele existe uma grande quantidade de microrganismos comensais e uma pequena quantidade de microrganismos patogênicos Raramente os microrganismos patogênicos conseguem entrar na pele se ela estiver com sua integridade mantida, é preciso ter um dano/lesão para ter, assim, uma porta de entrada - Uma exceção a isso é o S. mansoni, o qual é capaz de penetrar a pele mesmo ela estando intacta - • Células epiteliais podem promover a morte de microrganismos por antibióticos produzidos localmente (defensinas e catelicidinas). Ou seja, os microrganismos podem tentar infiltrar a pele ou colonizá-la, e em resposta a isso, a pele produz substâncias para evitar tais eventos (barreira química) • → Pele Glândulas na pele produzem ácidos graxos, o que garante um pH ácido na pele Esse pH ácido dificulta a proliferação de microrganismos- Deve-se evitar usar muitos cosméticos que sejam anti-oleosidade, pois não se deve combater a oleosidade ao ponto de ressecar a pele - • Na pele, também temos pelos, os quais funcionam como filtros (reduzem o contato das partículas externas com a pele) • Além disso, há microrganismos não patogênicos (comensais), que é a microbiota normal (barreira biológica) impedindo a proliferação de microrganismos patogênicos pois compete por alimento e espaço com os microrganismos patogênicos • Logo, na pele, temos barreiras físicas (pelo e a própria pele), químicas (ácidos graxos produzidos por glândulas) e biológicas (microbiota) • Um dos grandes problemas de queimaduras de grande extensão é que você eventualmente acaba perdendo suas barreiras, o que deixa o corpo muito susceptível a infecções • → Estômago O suco gástrico (com HCl) é muito concentrado (pH mais ou menos igual a 2)• Devido a essa extrema acidez, quase nada consegue sobreviver ao passar pelo estômago, mas alguns microrganismos possuem estruturas de escape (como os cistos de protozoários, ovos de parasitos helmintos, os quais atravessam o estômago na forma de ovo e então, quando chegam no intestino, eclodem) O estômago não se danifica com o suco gástrico porque possui uma camada de muco - • O pH ácido do estômago não tem a função primária de defesa, a função primária é de digestão, mas eventualmente acaba ajudando na defesa • → Intestino Flora intestinal (possui esse nome porque antigamente achavam que tinham plantas no intestino) • Essa microbiota existe em todo o corpo, mas principalmente no TGI Apesar de estarem no corpo todo, possuem composições diferentes A microbiota intestinal não é a mesma da auditiva, que não é a mesma da pele, que não é a mesma da orofaringe ▪ Geralmente as espécies de microrganismos são as mesmas, porém em concentrações diferentes ▪ São essas diferenças que dizem a respeito da capacidade de controlar/competir com os agentes patogênicos ▪ - • A flora intestinal compete com os microrganismos patológicos (logo, é uma barreira biológica) Essa flora intestinal pode ser destruída por uso indiscriminado de antibióticos. Essa destruição deixa o TGI exposto para o aparecimento de novas infecções É muito comum indivíduos terminarem um tratamento com um antibiótico usado indiscriminadamente e logo em seguida pegar outra doença porque a microbiota foi afetada ▪ - • A microbiota é importante para a regulação e maturação do sistema imunológico, então, é muito importante se ter contato com a microbiota desde o início da vida Parou-se de lavar/dar banho nos bebês assim que nascem - Durante o parto natural, quando o bebê nasce, ele entra em contato com a microbiota da mãe, o que é muito importante para a maturação do sistema imunológico da criança - • A microbiota tem importância no funcionamento de vários órgãos e sistemas do corpo, sendo o intestino omais estudado. Alterações na composição microbiota (desbiose) estão associadas ao aparecimento de doenças do TGI, do trato respiratório, do SNC e do sistema endócrino A resposta imune que ocorre no intestino na presença desses microrganismos libera moléculas, as quais podem atravessar a barreira hematoencefálica e vão agir no SNC, modulando atividades centrais (é possível tratar transtornos de ansiedade e depressão com reposição da microbiota) - • → Transplantes fecais (transplanta fezes de uma pessoa com a microbiota intestinal saudável para uma pessoa com doença intestinal crônica) Alguns estudos mostram até melhores reações quando se comparado com anti-inflamatórios clássicos - • Trato urinário O fluxo urinário também tem papel de defesa (barreira física), pois transporta vias patogênicas de dentro do trato urinário para fora do corpo Infecções urinárias são muito comuns nas crianças (pouco desenvolvimento do trato urinário associado aos poucos hábitos de higiene das crianças) e em idosos Retenção urinária: maiores chances de se desenvolver uma ITU▪ - Exame de urina Teste físico (cor, cheiro, volume de urina)▪ Teste químico (procura por hemácias, proteínas, glicose...)▪ Teste de sedimentação Piócito (leucócito morto)▫ Células epiteliais▫ Pus (vários leucócitos mortos)▫ ▪ - • → Todas nossas células normais expressam o ligante para ativação de células NK e o MHC de classe I (as hemácias não expressam MHC por não possuírem núcleo) - O MHC de classe I possui antígenos próprios (apresentação dos próprios peptídeos da célula) - A célula NK faz uma vigilância imunológica, ela percorre corrente sanguínea, linfática, órgãos, tecidos... Sempre à procura de células infectadas, transformadas ou até tumorais. Para saber se a célula é saudável ou não, ele usa seus receptores de membrana e vai se ligando com o ligante de NK e o MHC de classe I - Quando os receptores se engajam aos seus ligantes, o sinal que prevalece é o inibitório (receptor de inibição x MHC), então a célula NK percebe que é uma célula saudável e vai verificar outra célula, não havendo morte celular A célula infectada não expressa MHC de classe I (pois geralmente os vírus inibem a expressão do MHC de classe I), então o receptor de inibição não é ativado, o único sinal que acontecera será o de ativação ▪ Então, a célula NK libera seus grânulos contendo granzina e perforina e assim ocorre a morte da célula infectada ▪ Alguns tumores também não expressam MHC de classe I, mas existem células tumorais mimetizam células normais, então, esse tumor de fato vai conseguir se desenvolver (porém, a célula NK não é o único mecanismo antitumoral, existem também os linfócitos T citotóxicos, mas ainda existem tumores que conseguem escapar dos dois) ▪ A célula NK não mata as hemácias porque além delas não terem o MHC de classe I, elas também não tem o ligante de ativação das células NK, o que faz com que a hemácia seja invisível para a célula NK ▪ - Órgãos linfoides primários Também chamados de centrais ou geradores• Medula óssea e timo Todas as células do sangue se maturam na medula óssea exceto os linfócitos T, que se maturam no timo - • → Função Amadurecimento dos linfócitos- Expressão de receptores antigênicos (faz parte do amadurecimento)- • Órgãos linfoides secundários Também chamados de periféricos• Linfonodos, baço, sistema imune de mucosa• Esses órgãos armazenam as células da resposta imune, mantendo elas próximas umas das outras, facilitando a resposta imune • Função Local onde os linfócitos naive são ativados pelos antígenos- Iniciação das respostas imunes adaptativas- • → Hematopoiese Início no saco vitelino e no fígado fetal• Depois da formação dos ossos, quem assume esse papel é a medula óssea (ainda no período fetal) Ao nascimento, a hematopoiese ocorre nos ossos ao longo de todo o esqueleto, porém vai se tornando cada vez mais restrita à medula dos ossos chatos, de modo que na puberdade, a hematopoiese ocorre principalmente no esterno, vértebras, ossos ilíacos e costelas - • Quando a medula óssea é lesada ou quando há uma demanda excepcional pela produção de novas células sanguíneas, o fígado e o baço frequentemente se tornam sítios de hematopoiese extramedular • Os plasmócitos de vida longa (células B de memória) migram para a medula óssea e de lá produzem anticorpos por tempo indeterminado, assim como os linfócitos T de memória também migram • → Timo Maturação do linfócito T• Córtex e medula• Lobos divididos em lóbulos por septos• Timócitos são os linfócitos T no timo, em vários estágios de maturação• Corpúsculo de Hassall (marcador histológico)• Existem células apresentadoras de antígenos• Síndrome de DiGeorge Deleção cromossômica rara que elimina genes envolvidos no desenvolvimento do timo, o que promove uma deficiência de células T - Deformidades faciais, deficiência de cálcio e alterações cardíacas- Susceptibilidade a infecções bacterianas, fúngicas e virais- Doenças inflamatórias crônicas- • → Sistema linfático Vasos linfáticos (que drenam líquido de tecidos) + linfonodos• Promove a homeostasia de fluidos teciduais e promove respostas imunes• Conexão entre o sistema sanguíneos e o linfático• Os vasos linfáticos coletam antígenos microbianos de suas portas de entrada e distribuem aos linfonodos, onde esses antígenos podem estimular as respostas adaptativas • → Linfonodo Órgãos linfoides secundários, vascularizados e encapsulados, que exibem características anatômicas favoráveis à iniciação de respostas imunes adaptativas a antígenos transportados dos tecidos pelos linfáticos • Há linfócitos, macrófagos, células dendríticas e outras células• Linfócitos B presentes nos folículos corticais• Linfócitos T no córtex parafolicular• Após serem ativados pela exposição ao antígeno, os linfócitos podem sair do linfonodo e ir combater o antígeno no seu local de entrada • Há a presença de quimiocinas (citocinas quimiotáticas) para o movimento das células dentro do órgão • → Baço Os linfonodos são órgãos linfoides associados aos tecidos, ou seja, são responsáveis por captar antígenos nos tecidos ou no epitélio. Já o baço, é responsável por captar antígenos que entram no corpo via corrente sanguínea (ex: picada de um inseto) • • → Página 4 de P3 Teste físico (cor, cheiro, volume de urina)▪ Teste químico (procura por hemácias, proteínas, glicose...)▪ Teste de sedimentação Piócito (leucócito morto)▫ Células epiteliais▫ Pus (vários leucócitos mortos)▫ ▪ Há uma microbiota no trato urinário também (barreira biológica) Redução da microbiota do TU se relaciona com o aumento do pH urinário (urina básica), o que se relaciona com o desenvolvimento de microrganismos - A microbiota secreta substâncias que acidificam o trato urinário e consequentemente, acidificam a urina A microbiota do TU não compete por espaço e alimento▪ Como a microbiota é um comensal, os microrganismos que a compõem possuem um metabolismo, e diante esse metabolismo, eles secretam e excretam moléculas que acidificam o meio (no caso, a mucosa do trato urinário) ▪ - A microbiota se reduz com a idade porque ela é mantida pelos hormônios sexuais, mas com o avançar da idade, os níveis desses hormônios começam a cair, então a microbiota consequentemente começa a diminuir. Por isso muitos idosos tomam probióticos Muitos nutricionistas recomendam que os idosos consumam mais lácteos, porque além de ajudar na osteoporose/osteopenia (por causa do Ca2+), muitos desses alimentos lácteos são enriquecidos com microbiota (microrganismos vivos) ▪ - • Muco O muco reveste várias partes do corpo• Esse muco possui enzimas proteolíticas que protegem o corpo de microrganismos• → Narina Cílios/pelos Aparam partículas sólidas- • → Olho Pálpebras, supercílio e cílios (contém o suor e impedem que ele chegue aos olhos, pois de certa forma, o suor está cheio de microrganismos patogênicos) • É importante não tirar demais as sobrancelhas, poisé uma barreira natural do nosso corpo • → Cabelo Barreira de proteção contra raios solares• → Órgãos genitais externos Pelos pubianos protegem o suor de chegar aos órgãos geniais e ao TU• → Barreiras biológicas (células) Além da microbiota, temos células de defesa (fagócitos) Neutrófilos Degranulação, fagocitose, NETs▪ - Monócitos- Macrófagos São células inatas de defesa▪ Podem apresentar diferentes fenótipos e funções, dependendo do microabiente imunológico em que eles se encontram, dependendo também da exposição a diferentes microrganismos e do background genético ▪ - • → Macrófago M2 Perfil anti-inflamatório (resolução)▫ Libera IL-10 (citocina anti-inflamatória): é liberada no final da inflamação, inibindo a ação inflamatória de macrófagos (é a fase de autolimitação). Ajuda na redução da secreção de citocinas pró- inflamatórias e causar apoptose de leucócitos. Remove as células apoptóticas (processo chamado esferocitose) (os leucócitos que morrem no processo inflamatório devem ser removidos pelos macrófagos M2) ▫ A IL-10 está praticamente em todos nossos líquidos, órgãos e tecidos ▫ Ter níveis basais (normais) de IL-10 ajuda na prevenção de inflamações crônicas, pois limita a resposta e impede que ela se cronifique. Ao mesmo tempo em que níveis baixos de IL-10 fazem com que a pessoa tenha pré-disposição a doenças inflamatórias ▫ ▪ Macrófago M1 Perfil inflamatório▫ Libera TNFalfa + IL-1b (citocinas pró-inflamatórias): são citocinas pró-inflamatórias que ajudam na vasodilatação para começar a reação inflamatória (evento vascular) ▫ Tratamento anti TNFalfa: tratamento para artrite reumatoide e psoríase ▫ Esses macrófagos induzem inflamação▫ ▪ Redundância imunológica (propriedade da resposta imune) Várias células diferentes produzem a mesma citocina (para deixar a resposta imune mais efetiva), somando mecanismos de defesa ▫ ▪ Células dendríticas Está nos tecidos e nos líquidos corporais▪ Capturam antígenos, migram para linfonodos e ativam as células T▪ São células apresentadoras de antígenos (APC), além de fagocitarem os antígenos, os apresentam à célula T APCs possuem características essenciais para reconhecer o antígeno e eliminá-lo e também para fazer a ponte com a resposta imune adaptativa ▫ ▪ - APCs: células dendríticas, macrófagos e células B- Baço Os linfonodos são órgãos linfoides associados aos tecidos, ou seja, são responsáveis por captar antígenos nos tecidos ou no epitélio. Já o baço, é responsável por captar antígenos que entram no corpo via corrente sanguínea (ex: picada de um inseto) • O baço é um órgão altamente vascularizado, cujas principais funções são remover da circulação as células sanguíneas envelhecidas e danificadas, bem como as partículas, e iniciar respostas imunes adaptativas a antígenos transportados pelo sangue • → Sistema imune cutâneo e de mucosa Todas as principais barreiras epiteliais do corpo, incluindo a pele, mucosa gastrintestinal e mucosa bronquial, têm seu próprio sistema de linfonodos, estruturas linfoides não encapsuladas e células imunes difusamente distribuídas, que atuam de formas coordenadas para fornecer respostas imunes especializadas contra os patógenos que transpõem essas barreiras • Há células do sistema imune inato e adaptativo e tecidos povoados por microrganismos comensais (onde o sistema imune evoluiu para não eliminá-los) • MALT (tecido linfoide associado à mucosa)• Na pele, na epiderme temos as células de Langerhans e linfócitos T intraepiteliais. Na derme, temos células linfoides inatas, mastócitos, macrófagos, linfócitos T, células dendríticas... • Placas de Peyer no intestino + outras células imunes Célula M na sua superfície (faz fagocitose)- • → Desenvolvimento de linfócitos B Os linfócitos apresentam receptores antigênicos altamente diversificados que são capazes de reconhecer uma ampla variedade de substâncias estranhas • Essa diversidade é gerada durante o desenvolvimento de linfócitos B e T maduros a partir de células precursoras que não expressam receptores antigênicos e não podem reconhecer nem responder aos antígenos Possuem origem em células tronco, as quais são indiferenciadas- • O processo pelo qual os progenitores dos linfócitos no timo e na medula óssea se diferenciam em linfócitos maduros que povoam os tecidos linfoides periféricos é chamado desenvolvimento do linfócito ou maturação do linfócito • Os linfócitos possuem origem em órgãos geradores/órgãos primários (principalmente medula óssea, mesmo tendo origem fetal (fígado fetal)) Inicialmente, há o comprometimento da célula tronco com a linhagem da célula T ou B - Após o comprometimento com uma linhagem, essa célula progenitora deve sofrer proliferação (pois nos órgãos geradores existem fatores de crescimento celular) - Há a recombinação dos genes do receptor antigênico Essa recombinação dos genes do receptor faz com que os diferentes clones consigam reconhecer diferentes estruturas antigênicas (fornece diversidade à resposta dos linfócitos B) ▪ - Há um evento de seleção (ocorrem no órgão gerador) Pois diante a recombinação gênica, pode-se gerar células não imunocompetentes (ou não consegue reconhecer os antígenos ou promove efeitos patológicos), as quais devem ser eliminadas (apoptose) ▪ - Diferenciação em subpopulações Células foliculares, da zona marginal ou B1▪ - • → Os marcadores nos permitem identificar as diversas fases do processo de maturação (importância para pesquisas e diagnósticos) • Periferia: todos os locais que não são o timo ou a medula óssea Os principais representantes da periferia são a corrente sanguínea e os órgãos linfoides periféricos - • Pró-B: progenitor linfoide comprometido com os linfócitos B• Existem citocinas hematopoieticas que fazem as células se diferenciarem até ficarem maturas • Pré-B grande: já existem receptores para antígenos Já começa a recombinação de genes- • B imatura: é responsável pelo reconhecimento do antígeno dentro da medula óssea, o que faz com que ele passe pelo processo de seleção Já tem imunoglobulina de membrana (BCR - receptor para célula B), como por exemplo IgM, em células B imaturas. As células B maduras possuem IgM ou IgD - • CD: são grupamentos de diferenciação celular; são marcadores fenotípicos São importantes não apenas para fins de pesquisa, mas também para serem usados para diagnóstico ou como alvos terapêuticos - • CD10+: diagnóstico de doenças, está presente em células muito jovens, então se esse marcador for visto no sangue, é porque o negócio tá complicado • Página 5 de P3 Todas as APCs apresentam o antígeno ao linfócito T- À medida em que o antígeno é digerido/processado pelos mecanismos de morte de fagócitos (ROS... NO... Enzimas lisossomais), um peptídeo do antígeno é expresso na membrana da APC por meio da molécula de MHC - Por outro lado, o linfócito T, com o receptor da célula T (T-cell receptor), reconhece esse antígeno - Além dessa interação (que é o primeiro sinal de ativação para o linfócito T), outros sinais de ativação devem ser estabelecidos (são chamados sinais co- estimulatórios) - O que determina se vai ser MHC I ou II são alguns fatores- Mastócitos Rico em grânulos contendo substâncias inflamatórias (histamina, heparina, mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos), citocinas (TNF, IL-1)) - Abundantes na pele, TGI e pulmões- O mastócito libera substâncias que promovem a ativação endotelial Reconhece o patógeno e então libera quimiocinas e citocinas, ativando o endotélio, favorecendo a transmigração ▪ - Libera citocinas pró-inflamatórias- Liberam proteases capazes de inativar toxinas (sejam toxinas exógenas ou endógenas) - É uma barreira natural de defesa - • Células NK• Reconhecimento de microrganismos pelas células da imunidade inata PRRs (receptores de reconhecimento de padrões) São receptores que estão nas células da resposta inata- TLR- NLR- Receptor de Lectina- • PAMPs (padrões molecularesassociados aos patógenos) São estruturas do microrganismo- • Os receptores presentes em vesículas geralmente reconhecem o material genético• Alguns microrganismos, ao entrarem na célula pelo fagossomo, desenvolvem mecanismos de escape antes de serem atacados pelos mecanismos de morte de fagócitos, então ficam no citosol, mas mesmo assim podem ser reconhecidos • Há PRRs na membrana plasmática, no citosol, na membrana de vesículas... O que leva ao reconhecimento desses PAMPs, o que produz a ativação do fagócito (aumentar a capacidade fagocitária, produzir moléculas inflamatórias e melhorar a função de apresentar antígenos) • → São importantes não apenas para fins de pesquisa, mas também para serem usados para diagnóstico ou como alvos terapêuticos - CD10+: diagnóstico de doenças, está presente em células muito jovens, então se esse marcador for visto no sangue, é porque o negócio tá complicado • Se houver falhas no processo de maturação do linfócito B (como mutação dos genes RAG), o que promoverá uma incapacidade de produzir anticorpos eficientes ou a incapacidade de produzir anticorpos at all SCID: imunodeficiência combinada severa (atinge linfócitos T e B, então, é incapaz de formar uma resposta imune, é uma imunodeficiência de alta escala) Diagnóstico por testes genéticos▪ - • Comprometimento Ocorre na medula óssea (e no fígado fetal)- • Diferenciação em subpopulações Os linfócitos B produzidos no fígado fetal, se diferenciam em células B-1 Origem antes do nascimento▪ Secretam IgM (a maioria dos anticorpos IgM contra antígenos do grupo sanguíneo ABO derivam das células B-1) O IgM é um BCR▫ Secretam apenas imunoglobulinas do tipo IgM▫ IgMs também são chamados de anticorpos naturais▫ ▪ Expressam um receptor diferente, o CD5 (marcador fenotípico de célula B-1) ▪ Estão na região de abdome e tórax (não estão nos membros), que é a região do tronco ▪ Não se diferenciam em células de memória▪ - Os linfócitos B produzidos na medula óssea, se diferenciam em células B-2, as quais podem ser Célula B folicular Estão no interior do folículo (do linfonodo ou do baço, por exemplo)▫ Expressam IgM e IgD na membrana como BCR▫ Capacidade de recircular▫ ▪ Célula B de zona marginal Estão mais próximas da fronteira entre folículo e área parafolicular (onde estão os linfócitos T) ▫ Expressa IgM na membrana▫ Seio marginal do baço ▫ Só produzem IgM▫ Respondem muito rápido aos microrganismos transmitidos pelo sangue e se diferenciam em plasmócitos secretores de IgM de vida curta ▫ Possuem função de APC, pois estão próximas aos linfócitos T▫ ▪ Produzem IgM e as outras classes de imunoglobulinas▪ Estão no corpo todo▪ - As células B-1 e as B-2 do tipo zona marginal só produzem imunoglobulina do tipo IgM É um mecanismo rápido de produção de imunoglobulina, que ocorre, em média, 3 dias após o contato com o antígeno. Isso é bom para ajudar a eliminar o agente infeccioso ▪ - - • Rearranjo dos genes do receptor antigênico Graças ao rearranjo aleatório de genes no receptor para antígeno, um pequeno número de genes de receptor BCR promovem uma grande diversidade de receptores antigênicos (BCR) Alguns dos genes são os V (região variável), D (diversidade), J (junção) e C (constante). Todos esses genes sofrem recombinação nas regiões V, D e J ▪ Gera-se 107 a 109 linfócitos com receptores que reconhecem antígenos ▪ - • Página 6 de P3 (aumentar a capacidade fagocitária, produzir moléculas inflamatórias e melhorar a função de apresentar antígenos) TLR (Receptores do tipo toll) O TLR4 pode promover duas vias de sinalização- A da proteína MyD88, que leva a ativação do fator de transcrição nuclear NFkB O NFkB estimula a produção de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão endotelial, moléculas coestimuladoras (segundo sinal de ativação da célula T) Isso gera uma inflamação aguda e uma estimulação da imunidade adaptativa ▫ ▪ - Também tem a da TRF, que promove a ativação do fator de transcrição chamado IRF, o qual promove a expressão de genes de interferon do tipo I (os do tipo I são os interferon alfa e beta), o que eventualmente gera a secreção de IFNs do tipo I e assim, promove um estado antiviral (são antivirais naturais) Baixos níveis de interferon tipo I: gripes sintomáticas▪ - Dessa forma, os TLR desenvolvem funções De ativação celular▪ De secreção de citocinas▪ Inflamatórias▪ E de defesa antiviral▪ - • NLR (Receptores do tipo NOD) Estão localizados intracelularmente - NLRP3 é também conhecido como inflamassomo- Possui 3 partes Sensor▪ Adaptador▪ Enzima inativa (caspase-1)▪ - Os inflamassomos são ativados quando o gene de uma citocina inflamatória começa a ser transcrito (porque houve contato com um microrganismo). Então, começa a converter uma forma inativa de IL-1beta (chamada pró-IL-1beta) em IL-1beta, a qual é secretada e promove efeitos pró-inflamatórios - Mutações no inflamassomo relacionada à auto-inflamação A auto-inflamação é uma inflamação limpa (ocorre na ausência de patógeno) em que ocorre de forma continua a conversão da pró-IL-1beta (produzida de forma independente) em IL-1beta. Essa inflamação muitas vezes é sistêmica, intensa e nunca se cessa Produz quadros de inflamação crônica, pois a síntese de IL-1beta iria acontecer por tempo indeterminado ▫ Não responde bem aos anti-inflamatórios convencionais (nem aos não esteroidais nem aos estereoidais) ▫ A mutação faz também com que a pró-IL-1beta seja produzida na ausência de patógenos, o que significa que a mutação não ocorre apenas no inflamassomo, mas também em outros genes (o gene é lido sem a ausência de patógeno) ▫ ▪ - • Barreiras químicas (moléculas) - sistema complemento Conjunto de proteínas circulantes e associadas a membrana• Muitas são enzimas proteolíticas• Ativação sequencial destas enzimas• Defesa contra microrganismos• Foram descobertas quando se acreditava que só os anticorpos faziam a defesa no corpo • Se chama sistema complemento porque ele complementa a ação do anticorpo• As proteínas do sistema complemento são denominadas C + (número), tipo C3, C5... • → pequeno número de genes de receptor BCR promovem uma grande diversidade de receptores antigênicos (BCR) Alguns dos genes são os V (região variável), D (diversidade), J (junção) e C (constante). Todos esses genes sofrem recombinação nas regiões V, D e J ▪ Gera-se 107 a 109 linfócitos com receptores que reconhecem antígenos diferentes Temos linfócitos para vários microrganismos, mas certamente existem mais do que 107 espécies no mundo, porém, muitas delas compartilham padrões moleculares ▫ ▪ Isso explica o porquê de termos células B prontas para reconhecer antígenos (reconhecer PAMPs) específicos sem ao mesmo ter entrado em contato com o antígeno - Hipótese da seleção clonal É o antígeno que seleciona um clone de linfócitos para se ativar e proliferar, e não o contrário. O que de fato ocorre é que: quando um antígeno entra no nosso corpo pela primeira vez, esse antígeno seleciona um clone de células para se ativar (pois certamente só existirá um clone que se ligará a esse antígeno) ▪ - Recombinação gênica: segmentos dos genes do receptor antigênico são aleatoriamente recombinados e variações na sequência nucleotídica são introduzidas em uma das junções, resultando na produção de um amplo número de éxons codificadores da região variável São gerados antes do encontro com um antígeno▪ - A região que entra em contato com o antígeno (região variável) possui padrões de dobramento do tipo alfa-hélice e folhas beta-pregueadas. Também existem as regiões/grupamentos de complementariedade (CDRs), que são as partes da imunoglobulina que de fato vão interagir com o patógeno, porque apresenta uma estrutura de aminoácidos que é complementar à aquela estrutura de aminoácidos no patógeno Essa região possui marcadores ▪ É a sequência de aminoácidos dos CDRs que vai mudar de um clone para outro graças à recombinação aleatória ▪ - Aregião constante é que define o tipo de imunoglobulina▪ A variação gênica permite, além da diversidade da região variável, permite também a criação de tipos de imunoglobulinas ▪ Evento de seleção A medula óssea é um sítio de indução de tolerância aos linfócitos B, ou seja, ele deve manter apenas células funcionais - Quando a célula B/T imatura expressa o receptor antigênico completo (pode ser IgM de membrana ou IgD de membrana), ela está pronta para passar por um processo de seleção. Ou seja, esse processo ocorre antes da célula completar seu processo de maturação ir para a periferia - Há o reconhecimento antigênico (antígenos próprios, a medula é um órgão linfoide estéril, então raramente teremos um antígeno na medula) na medula óssea pelos BCR Os órgãos linfoides primários/geradores concentram uma amostra de peptídeos próprios do corpo ▪ Se a intensidade do reconhecimento antígeno x receptor BCR é fraca (baixa avidez), há uma seleção positiva, ou seja, ela vai se maturar (tolerância ao próprio) O reconhecimento fraco não é suficiente para ativar o receptor do linfócito B ▫ ▪ Se a intensidade do reconhecimento é forte (alta avidez), há uma seleção negativa, ou seja, essa célula sofre apoptose ▫ ▪ - • Página 7 de P3 Defesa contra microrganismos• Foram descobertas quando se acreditava que só os anticorpos faziam a defesa no corpo • Se chama sistema complemento porque ele complementa a ação do anticorpo• As proteínas do sistema complemento são denominadas C + (número), tipo C3, C5... A C3 é a principal, sendo a produzida em maior quantidade- É a partir da sua clivagem que se inicia a resposta do sistema complemento. Quando ela é clivada, gerando 2 fragmentos, o C3a (menor) e o C3b (maior) C3a: se tornam solúveis e alguns possuem função biológica Induz inflamação (é quimiotático, atrai neutrófilos, pois eles possuem receptores para C3a, e então, após se ligarem, vão em direção ao gradiente de concentração de C3a) ▫ ▪ - • C3b: tem afinidade por estruturas presentes nas membranas dos microrganismos Capaz de recrutar outras proteínas do sistema complemento ▫ Induz opsonização (revestimento do patógeno com componentes do sistema imunológico) e fagocitose ▫ Reveste o antígeno com C3b e os macrófagos, por terem receptores para C3b, conseguem perceber essa opsonização. Não apenas os anticorpos são opsoninas, outras moléculas também conseguem opsonizar ▫ ▪ A clivagem de C5 ocorre mais pra frente na cascata, formando C5a (menor) e C5b (maior) C5a também induz inflamação▪ - No final da cascata, há a formação de um poro formado por proteínas do complemento (chamado Complexo de ataque à membrana (MAC), formado pela proteína C9). Esse poro atravessa completamente a membrana do patógeno, permitindo a comunicação do meio extracelular com o intracelular, o que faz com que entre grandes quantidades de água no microrganismo, promovendo ruptura deste - Todas as vias convergem para a formação da MAC, a qual mata o patógeno por lise celular seja por entrada de água (turgidez causando lise celular) ou pela entrada de íons cálcio (induzindo a apoptose) - Esse mecanismo é extremamente eficiente e rápido, sendo mais rápido e eficiente que anticorpos e fagócitos - Vias: Via clássica Depende de anticorpo▪ Será falada posteriormente, porque como envolve anticorpo, é resposta imune adaptativa ▪ Depois de você ler sobre imunoglobulinas você volta aqui, ok?▪ As IgM/IgG se ligam a antígenos. Duas IgM/IgG ligadas a antígenos é suficiente para ativar uma proteína chamada Complexo C1 (é um complexo proteico). A ativação de C1 faz com que ela passe a ter uma atividade enzimática, então ela gera uma cascata de ativação de proteínas do sistema complemento Proteína C3b (fagocitose de microrganismos opsonizados com fragmentos do complemento, como por exemplo, o fragmento C3b (essa fagocitose ocorre por um reconhecimento da C3b que está opsonizando um antígeno por meio do receptor de C3b) ▫ Indução de processo inflamatório (como por exemplo, o fragmento C3a) ▫ Induz a lise osmótica dos microrganismos▫ ▪ - • O reconhecimento fraco não é suficiente para ativar o receptor do linfócito B ▫ Se a intensidade do reconhecimento é forte (alta avidez), há uma seleção negativa, ou seja, essa célula sofre apoptose O reconhecimento forte faz com que o receptor se ative e então sejam ativadas vias de sinalização contra aquele antígeno ▫ Se o antígeno for um antígeno pancreático, se trata de uma Diabetes tipo I. em indivíduos normais, há a apoptose dessas células B problemáticas, porém, na diabetes, há essa falha na seleção (esse mesmo raciocínio é usado para doenças autoimunes caracterizadas pela presença de auto-anticorpos) ▫ É comum células autorreativas possuírem diferentes defeitos genéticos, não apenas no receptor BCR. Então muito provavelmente poderá existir um defeito na via de apoptose, por isso a célula permanece viva ▫ Porém, a presença de células autorreativas no nosso organismo não significa que vamos necessariamente desenvolver doenças autoimunes, porque os órgãos linfoides periféricos também possuem mecanismos de indução de tolerância (tolerância periférica) ▫ Caso ambos mecanismos falhem, aí sim teríamos doenças autoimunes ▫ ▪ Esse processo de seleção é importante para evitar doenças autoimunes- É possível "salvar" as células defeituosas através de um mecanismo chamado edição do receptor. Como o receptor é defeituoso por reconhecer o antígeno com alta avidez, o linfócito B é capaz de, antes de receber o sinal de apoptose, internalizar o receptor e promover uma nova recombinação de genes desse receptor, levando à síntese de um novo receptor Se o receptor for funcional, a célula é salva da morte▪ Se o receptor for novamente defeituoso, a célula sofre apoptose de fato▪ - Ativação de linfócitos B e produção de anticorpos Já maduro, a célula B está pronta para reconhecer antígenos estranhos, então ela já pode sair da medula óssea, cair na corrente sanguínea e ir para os órgãos linfoides periféricos (baço, linfonodo, MALT...) • → O antígeno pode ser transportado de forma solúvel (através da linfa) para os órgãos linfoides periféricos • Ao chegar no órgão, o linfócito B naive está pronto para reconhecer o antígeno (PAMPs). O reconhecimento gera, então, uma ativação da célula B, a qual começa a se proliferar (diante a ativação de genes de mitose) Como são clones idênticos, todas possuem a mesma especificidade- A proliferação depende de outros estímulos, como por exemplo, citocinas de células T auxiliares - • Há a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos e células de memória• A ativação do linfócito B pode ocorrer de maneiras diferentes, isso de acordo com a natureza do antígeno Mecanismo T-dependente Células B foliculares▪ Se refere a antígenos de natureza proteica ▪ Linfócitos T só reconhecem antígenos proteicos▪ Mecanismo mais complexo, fornecendo uma resposta imune de melhor qualidade ▪ Produção de imunoglobulinas de várias classes, células B de memória e plasmócitos de longa vida ▪ Ao reconhecer a parte proteica do antígeno, ativa-se o linfócito B, estimulando o processo de fagocitose (ativa a função de APC) ▪ Há a ativação dos mecanismos de morte intracelular de fagócitos▪ Faz-se a apresentação antigênica para a célula T auxiliar, a qual, por meio do TCR (receptor de célula T), reconhece o antígeno e assim, ativa a célula T ▪ A célula T auxiliar, agora ativada, vai produzir citocinas as quais estimularão a secreção das inúmeras classes de imunoglobulinas ▪ As células B foliculares expressam receptores para diversas citocinas, então dependendo da citocina liberada pela célula T auxiliar, há uma leitura de um gene específico, fazendo com que uma classe específica de imunoglobulina seja produzida Gama = IgG, Epsilon = IgE, Alfa = IgA▫ ▪ Além do reconhecimento antigênico feito pela célula T auxiliar, há sinais coestimulatórios de linfócito T sendo estabelecidos▪ - • Página 8 de P3 Via alternativa É uma barreira natural de defesa▪ - Via da lectina É uma barreira natural de defesa▪ - O sangue é um local riquíssimo para a proliferação de microrganismos Há a presença de água, açúcares, proteínas, sais minerais, vitaminas...- Então, se a bactéria entra na corrente sanguínea e não tiver ninguém para impedir sua proliferação, ela se prolifera muito rápido (ao ponto de que nós teríamos uma infecção generalizada em poucas horas). Porém, as sepses são incomuns - Isso porque o sistema complemento é potente e capaz de destruir bactérias em milissegundos, o que garante a esterilidade do sangue (o sangue é estéril, livre de patógenos e contaminação) - É muito fácil dos microrganismos chegarem no sangue (mosquito hematófagos... Cortes acidentais...) - • Inflamação É uma barreira de defesa natural interna que usa mecanismos celulares e moleculares • A inflamação é a reação do tecido que oferece os mediadores da defesa do hospedeiro — células circulantes e proteínas — para os locais de infecção e dano aos tecidos • Aguda: ocorre e termina em pouco tempo • Sinais cardinais: calor, rubor, edema e dor (obrigatórios), a perda de função pode ou não acontecer (mais comum em inflamações crônicas ou agudas extremamente fortes) • Imunidade inata na resposta inflamatória aguda Inicialmente, há a entrada de antígenos, por um possível rompimento/falha das barreiras físicas de defesa - Eles serão atacados no próprio tecido, pelas células residentes (células dendríticas, macrófagos, mastócitos... Pois possuem os PRRs para reconhecer os PAMPs) - Essas células residentes liberam histamina, citocinas (IL-1, TNF), quimiocinas, mediadores lipídicos, os quais irão promover uma ativação do endotélio vascular (aumento da permeabilidade vascular, se tornando permeável a plasma, proteínas do sistema complemento e a leucócitos), permitindo o recrutamento de leucócitos, os quais irão do sangue para o tecido. Eles farão fagocitose e ajudarão na eliminação mais rápida do antígeno Os primeiros leucócitos a migrar são os neutrófilos▪ Mais plasma indo para o tecido: edema▪ É importante a liberação de substâncias que promovam a quimiotaxia para que haja a migração dos leucócitos e encontro do leucócito com o microrganismo ▪ Há também a migração de plaquetas, que são importante para tamponar vasos lesados ▪ - Parte dos microrganismos, por meio dos vasos linfáticos nos tecidos, podem acabar indo para o linfonodo. No linfonodo, esse antígeno é fagocitado por um macrófago ou uma célula dendrítica e depois é feita a apresentação antigênica para um linfócito T. Também pode ser reconhecido diretamente por um linfócito B - Os neutrófilos, após fagocitarem um antígeno, sofrem apoptose formando os piócitos Pus: massa de leucócitos mortos e microrganismos mortos▪ - Quando esses neutrófilos são mortos, eles são fagocitados por macrófagos do tipo M2 Os macrófagos M2, além de fazer eferocitose (é quando células que estão morrendo ou já estão mortas são removidas pelas células fagocíticas), secretam citocinas anti-inflamatórias (IL-10) e auxiliam na reparação (TGF-beta) ▪ - • A inflamação aguda pode se desenvolver em questão de minutos a horas e durar dias. A inflamação crônica é um processo que passa a assumir o controla a partir da inflamação aguda, quando a infecção não é eliminada ou a lesão tecidual é prolongada • → Mecanismo T-independente Células B-1 e células B da zona marginal▪ O linfócito B reconhece antígenos de natureza lipídica, sacarídica e nucleica ▪ Há a interação entre o antígeno e o receptor BCR (isso porque os CDRs da imunoglobulina têm afinidade química por estruturas do antígeno), então, há a ativação do linfócito B ▪ Outros sinais também podem ativar o linfócito B, como um antígeno opsonizado ▪ Ocorre mitose/proliferação celular Algumas células se transformam em plasmócitos (de vida curta) secretores principalmente de IgM ▫ Não conseguem se transformar em células de memória▫ Não conseguem produzir IgG▫ ▪ - Se uma bactéria expressa, na sua membrana, antígenos T-dependentes e antígenos T-independentes, diferentes linfócitos B podem estar reconhecendo o mesmo antígeno, o que garante que ambos os mecanismos sejam ativados. Isso é importante pois fornece imunoglobulinas de forma rápida (mecanismo T-independente) e de forma mais lenta, porém, sendo importante porque gera células de memória e ainda produz diversas classes de imunoglobulinas - Muitos autores utilizam PAMPs, epítopos e determinantes antigênicos como sinônimos - IgMs possuem baixa afinidade, enquanto IgG, IgA e IgE possuem alta afinidade - Página 9 de P3 A dor ocorre porque os mediadores ativam terminações nervosas- O calor e o rubor ocorre pelo aumento do fluxo sanguíneo- O edema ocorre pela exsudação de proteínas plasmáticas- O antígeno entra, é percebido por células residentes Reconhecidos por TLR por exemplo, ou receptores de fagocitose- • Ativa-se o fagócito, este produz citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas• Também pode ser percebido por mastócitos, os quais liberam histamina• A histamina + citocinas irão atuar no endotélio capilar, promovendo sua ativação. Após sua ativação, este começa a expressar moléculas de adesão, as quais são reconhecidas pelas proteínas de membrana dos neutrófilos • A aproximação do neutrófilo com a parede do vaso sanguíneo ocorre porque as citocinas atuam deixando o sangue mais viscoso • Quando ocorre essa adesão, há a transmigração (diapedese)• No tecido, os neutrófilos se transportam com o auxílio das proteínas que formam a MEC (fibrina e fibronectina) (é como se fosse uma avenida), sendo capaz de chegar aos antígenos por meio das quimiocinas • Opsonização O patógeno pode ser naturalmente fagocitado, porém ele também pode ser fagocitado quando estiver opsonizado (sendo opsonizado por fragmentos do sistema complemento ou por anticorpos) - Na forma opsonizada, a fagocitose é mais rápida e eficiente. É uma facilitação da fagocitose - • Para a fagocitose, são reconhecidos Receptores de manose e outras lectinas▪ Receptores para o complemento▪ Receptores para anticorpo▪ - Ação sistêmica das citocinas As citocinas não atuam apenas no endotélio capilar- No cérebro: ativam o hipotálamo, causando febre A elevação da temperatura corporal, além de sinalizar que há algo errado, dificulta a multiplicação de microrganismos ▪ - No fígado: estimula as proteínas de fase aguda, como a proteína C reativa (sinalizador inespecífico de sofrimento hepático) - Inflamações crônicas podem induzir o desenvolvimento de diabetes tipo II, devido à resistência do músculo à insulina - • Quando há a produção de imunoglobulinas, inicialmente, por volta do 3° dia, é percebido uma maior quantidade de IgM. Porém, por volta do 7° dia, já se percebe uma maior quantidade de outras imunoglobulinas. Essas imunoglobulinas se ligam ao antígeno que induziu a ativação da célula B naive, porque a região de extremidade das imunoglobulinas solúveis apresenta a mesma especificidade da região de extremidade do BCR que reconheceu o antígeno • Após uns dias, com a eliminação do antígeno, há a apoptose dos plasmócitos de vida curta, mas os de vida longa permanecem vivos e vão para a medula óssea e de lá ficam secretando anticorpos. Também há a produção de células de memória, as quais estarão prontas para combater o mesmo antígeno, caso necessário (produzindo uma resposta mais rápida e eficiente) • No final da resposta secundária, novamente os plasmócitos de vida curta começam a sofrer apoptose, os de vida longa se juntam aos produzidos na resposta primária, assim como as células B de memória se juntam às produzidas na resposta primária • "anticorpos neutralizantes": IgG com afinidade maior ao antígeno (melhor qualidade), são aqueles produzidos após respostas secundárias • Somente antígenos proteicos conseguem ativar a resposta secundária, então é por isso queas vacinas que tomamos precisam ter antígenos proteicos • As imunoglobulinas são proteínas (mais especificamente, glicoproteínas secretadas por plasmócitos) circulantes produzidas em resposta à exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos → Existem 5 classes: IgM, IgD, IgG, IgE e IgA→ Estrutura Possuem 2 cadeias polipeptídicas 2 cadeias leves- 2 cadeias pesadas - As cadeias estão unidas por pontes dissulfeto (ligações dissulfídricas) Unem cadeia pesada a cadeia pesada; cadeia pesada a cadeia leve e promovem ligações intercadeias ▪ Apenas com essa estrutura preservada, a molécula possui função biológica. Se romper essa estrutura, a imunoglobulina pode perder sua função (como por exemplo, queimaduras graves, nas quais se perde muita proteína) ▪ - • → Porção FAB - ligação a antígenos É a porção que se liga ao antígeno, é a parte mais superior- • Região constante (FC) - função efetora É a parte que se liga a células (interage com receptores de células), é a parte mais inferior Se liga principalmente a fagócitos (o que faz com que o fagócito fagocite todo o complexo antígeno + anticorpo) ▪ - Algumas possuem essa região maior, em outras é menor- Existem sacarídeos ligados a essa parte (por isso são glicoproteínas)- • Existem dobradiças, que permitem mobilidade à imunoglobulina (ou seja, não é uma molécula estática) Facilita a interação entre a região FAB e antígenos- • O que diferencia uma classe de imunoglobulina das outras é a sequência e o número de aminoácidos na FC • Região variável: é a que se liga ao antígeno, por meio dos CDRs. Se chama variável justamente por conferir diversidade à resposta aos diferentes antígenos • As cadeias leves e pesadas apresentam dobramentos na cadeia polipeptídica, os • Página 10 de P3 No fígado: estimula as proteínas de fase aguda, como a proteína C reativa (sinalizador inespecífico de sofrimento hepático) - Inflamações crônicas podem induzir o desenvolvimento de diabetes tipo II, devido à resistência do músculo à insulina - Inflamação crônica Ocorre quando a inflamação aguda não foi suficiente para eliminar o agente agressor - Tem maior duração- Marcada pela presença de linfócitos e macrófagos (monócitos em geral) - Promove proliferação de vasos, fibrose e necrose- As inflamações crônicas são doenças- Granuloma: nódulos formados por macrófagos, mas podem conter outros leucócitos, e servem para isolar bactérias, fungos ou substâncias estranhas que o organismo não foi capaz de eliminar - Doença granulomatosa crônica: doença causada pela deficiência na enzima oxidase de fagócitos (converte oxigênio molecular em espécies reativas de oxigênio). Então o indivíduo fica susceptível à formação de vários granulomas Doença incurável▪ - • Só existirá um exsudato rico em leucócitos se a inflamação for causada por um patógeno. Se for por exemplo, uma torção do joelho promoverá uma inflamação com os sinais cardinais, etc. Porque não é preciso microrganismo/fagocitose para que haja a liberação de citocinas pró-inflamatórias → Chamado de complemento porque complementa a função lítica dos anticorpos→ Está relacionado com a imunidade inata e a imunidade humoral (um dos componentes da imunidade adaptativa) → O sistema complemento consiste em um conjunto de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de maneira altamente regulada, para gerar produtos que atuam na eliminação dos microrganismos As proteínas são normalmente inativas; elas são ativadas apenas em condições particulares para gerar produtos que medeiem várias funções efetoras (ou seja, se ativam na presença do antígeno) • → O principal objetivo do sistema complemento é a formação do complexo de ataque à membrana (poro) → O sistema complemento atua na presença de anticorpos ou não→ Via clássica Ativação: anticorpos ligados à antígenos• Como acontece? O IgG ou o IgM se ligam a antígenos, duas Fc dos anticorpos (ou seja, no caso de anticorpos monoméricos como a IgG, é preciso de duas IgGs) fazem com que a proteína C1 se aproxime e se ligue aos receptores na região Fc das imunoglobulinas Nesse caso, é necessário apenas uma IgM, pois ela é pentamérica, porém, são necessárias 2 IgGs, pois elas são monoméricas ▪ - • → A C1, ao se ligar ao receptor, se ativa e adquire resposta enzimática, a qual, nesse caso, converte a proteína C2 e a proteína C4, sendo capaz de promover uma clivagem de ambas as proteínas C2 vira C2a (fragmento maior) + C2b (menor)▪ C4 vira C4a (menor) + C4b (maior)▪ - A C4b se liga à membrana da bactéria e o C2a se liga ao C4b, gerando um - As cadeias leves e pesadas apresentam dobramentos na cadeia polipeptídica, os quais são chamados domínios O número de domínios varia de classe para classe- São receptores Alguns para proteínas do sistema complemento▪ Outros se ligam a receptores na placenta, facilitando a passagem da imunoglobulina pela placenta ▪ - • Anticorpo secretado x anticorpo na membrana→ A imunoglobulina secretada possui uma região constante mais curta, já a imunoglobulina de membrana possui uma região constante maior devido à cauda citoplasmática • Os BCRs podem ser feitos por IgM ou IgD IgM: células B-1 ou células B da zona marginal- IgM e IgD: células B foliculares- • Como o linfócito B interage com o linfócito T? Apresentação de antígenos via molécula de MHC• Coestímulo molécula CD40-CD40L• Citocinas• → Isótipos (classes) e subtipos de imunoglobulinas Parâmetros para classificar Número e localização de pontes de dissulfeto na região constante- Número de cadeias de oligossacarídeos ligados- Número de domínios constantes- Comprimento da região de dobradiça- O isótipo IgG e IgA apresentam subtipos IgG1, IgG2, IgG3, IgG4▪ IgA1, IgA2▪ - • IgM É um monômero, mas na forma secretada, é um pentâmero - Primeiro isótipo a ser liberado- Possui um domínio a mais na região Fc- Formas secretadas são multivalentes- Receptor de célula B (BCR), neutralização e ativação do sistema complemento- • IgG (IgG1 e IgG3) São monômeros- Estimulam a opsonização (são excelentes opsoninas) e a fagocitose (nossos fagócitos possuem o receptor FCyRI) Alguns subtipos são melhores opsoninas do que outros▪ - • → Página 11 de P3 nesse caso, converte a proteína C2 e a proteína C4, sendo capaz de promover uma clivagem de ambas as proteínas C2 vira C2a (fragmento maior) + C2b (menor)▪ C4 vira C4a (menor) + C4b (maior)▪ - A C4b se liga à membrana da bactéria e o C2a se liga ao C4b, gerando um complexo chamado C3 convertase (o qual irá quebrar a proteína C3, sendo capaz de quebrar várias C3 ao mesmo tempo, é uma amplificação do sistema complemento) Como quebra muita C3, uma parte das C3b podem se ligar à membrana do antígeno e iniciar uma via alternativa ▪ - A C3, após ser quebrada, é convertida em C3b (maior) e C3a (menor)- A C3b se liga ao C2a, gerando um trímero chamado C5 convertase- Anticorpos livres circulantes não são capazes de ativar a via clássica, apenas anticorpos ligados a antígenos - Via alternativa Ativação: superfície dos microrganismos (não precisa de anticorpo)• O C3b se liga ao microrganismo (a C3 foi clivada fisiologicamente por pequenas concentrações de moléculas de água (é uma hidrólise)) • C3b só se liga a antígenos estranhos (não se liga aos próprios) Porque tem afinidade química do C3b apenas com estruturas estranhas- • Quando C3b se liga à membrana do antígeno, ele atrai o Fator B• Então, há a ligação do Fator B, o qual é previamente clivado pelo Fator D (a clivagem gera o Bb e o bb) • Bb (fragmento maior) se liga ao C3b, o bb (fragmento menor) se torna solúvel• Esse dímero de C3b + Bb possui atividade enzimática, sendo também chamada de C3 convertase (é uma C3 convertase com a mesma função da C3 convertase da via clássica só que possui estrutura diferente) A ligação de Bb com C3b é estabilizada pela properdina - • A C3 convertase cliva o C3. O fragmento C3b seliga ao dímero já existente, formando um trímero chamado C5 convertase (é uma C5 convertase com a mesma função da C5 convertase da via clássica só que possui estrutura diferente) • → Via das lectinas Ativação: proteína que se liga a carboidratos na superfície de microrganismos (não precisa de anticorpo) • Existem proteínas no nosso corpo que possuem afinidade pela manose (um açúcar presente na parede de bactérias e fungos) Essa proteína se chama lectina ligadora de manose (MBL)- • Quando o patógeno expressa manose na superfície, a MBL se liga a essas manoses • Como a lectina se parece estruturalmente com a C1, há a clivagem do C4 e do C2... Daí o resto é igual à via clássica • → O que ocorre após isso tudo? (etapa tardia) Isso ocorre em todas as vias de forma idêntica• A C5 convertase cliva C5 em C5b e C5a• O C5a fica no plasma e o C5b atrai outras proteínas do sistema complemento, como a C6, a C7 e a C8 • Essas proteínas novas formam um complexo que fica na camada mais externa dos fosfolipídios da membrana plasmática dos patógenos • Em uma região de C5b, se liga uma proteína chamada C9, a qual forma o poro (componente poro-19) chamado complexo de ataque à membrana, o qual promove a morte da célula por duas formas Entra muita água na célula, o que causa turgidez e lise osmótica- Entra muito cálcio na célula, causando apoptose Então, a célula morre por lise ou por apoptose▪ - • A C9 é a única proteína que consegue atravessar a membrana plasmática do patógeno (a bicamada fosfolipídica) • → IgG (IgG1 e IgG3) São monômeros- Estimulam a opsonização (são excelentes opsoninas) e a fagocitose (nossos fagócitos possuem o receptor FCyRI) Alguns subtipos são melhores opsoninas do que outros▪ Alguns subtipos tem mais facilidade em atravessar placenta As IgGs são transportadas para da circulação fetal por meio do receptor Fc neonatal (FcRn), os quais estão no sinciciotrofoblasto. É um transporte transcelular ▫ Junto com as IgGs, também são endocitadas proteínas plasmáticas (antígenos próprios) ▫ As IgGs, dessa forma, são recicladas, pois assim como proteínas plasmáticas, as IgGs têm uma meia-vida. Então, os receptores FcRn contribuem para a meia-vida longa das moléculas de IgG ▫ ▪ - • Imunidade neonatal Transferência placentária (pelo sinciciotrofoblasto)▪ Pelo fato da IgG estar presente no leite materno Nas células intestinais existem FcRn também, os quais promovem a absorção das IgGs presentes no leite materno, promovendo a chegada delas ao sangue do neonato ▫ É possível encontrar as IgGs da mãe na corrente sanguínea do feto▫ ▪ - Os receptores FcRn estão em 3 locais, no endotélio, nos enterócitos e sinciciotrofoblasto - Ativação do sistema complemento- Anticorpos de membrana ou secretados (quando secretados promovem a ativação do sistema complemento e estimulam a opsonização e fagocitose) Só são de membrana quando estão no período anterior a serem secretados, porque as imunoglobulinas de membrana de verdade são as IgD e IgM ▪ Formas secretadas apresentam versatilidade funcional▪ - Imunidade materno-fetal e neonatal (transferência placentária) - Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) As IgGs, quando se ligam a antígenos estranhos (opsonizam eles), ficam com a FC disponível para ser ligada com uma célula, as quais podem ser fagócitos ((nesse caso, o receptor se chama FcgamaRIII (FcyRIII) ou CD16, que é um marcador fenotípico para células NK) ▪ Se a célula for uma célula NK, ela promove a morte dessa célula, porque ao ativar o receptor, mobiliza-se os microtúbulos das células, o que faz com que haja a migração dos grânulos para uma parte da célula e então ocorre a exocitose desses grânulos ▪ Esse mecanismo também funciona para células tumorais ▪ Já existem terapias para curar câncer em que coleta NKs do indivíduo, cultiva-as in vitro e as estimula com citocinas. Depois elas são devolvidas para o indivíduo (sendo chamadas de Células LAK (Célula ativada por linfocina (IL-2))) ▪ - Página 12 de P3 A C9 é a única proteína que consegue atravessar a membrana plasmática do patógeno (a bicamada fosfolipídica) • Os fragmentos maiores sempre se ligam e formam complexos na membrana do antígeno, os menores vão para a corrente sanguínea → As 3 vias podem ocorrer ao mesmo tempo na mesma bactéria, contanto que ela tenha manose e esteja ligada a um anticorpo → Quebrar a C3 é um ponto de amplificação do sistema complemento, pois como mencionado, além de dar sequência à via que estava acontecendo anteriormente, pode iniciar uma via alternativa no mesmo antígeno ou em outro. O que aumenta a capacidade do corpo de eliminar o antígeno de forma mais rápida → O sistema complemento contribui para a esterilidade do nosso sangue, porém, ainda existem casos em que os patógenos escapam do sistema imune → Funções do sistema complemento Citólise mediada pelo complemento• → Estimulação de reações inflamatórias São feitas pelos fragmentos menores das proteínas do sistema complemento clivadas (C3a e C5a) - Funcionam como quimiocinas para mastócitos e PMN- • Opsonização e fagocitose Não são apenas os anticorpos que atuam como opsoninas, o sistema complemento também exerce essa função - O C3b tanto pode iniciar uma via alternativa quanto pode funcionar como opsonina - • ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -- O linfócito T tem origem na medula óssea, por meio de uma célula tronco, a qual, por meio de citocinas, é estimulada a virar um progenitor linfoide comprometido com a linhagem de linfócitos T ou B → As comprometidas com o linfócito T devem, ainda no início da sua diferenciação, migrar para o timo, onde será concluída sua maturação O timo secreta hormônios importantes no processo de maturação do linfócito T • → para o indivíduo (sendo chamadas de Células LAK (Célula ativada por linfocina (IL-2))) Opsonização e fagocitose- FcyRI Esse RI/RII/RIII geralmente significa a afinidade, o RI se liga mais fortemente à região FC ▪ - Além da morte do microrganismo, também há a apresentação do antígeno (nesse caso, apresenta os epítopos próprios e estranhos, e aí a célula T que vai reconhecer precisa discriminar) - IgE (e IgG4 também) Monômero - Anticorpos de membrana ou secretados- Mastócitos, eosinófilos e basófilos possuem receptores Fc para essa Ig- Imunidade contra helmintos- Degranulação de mastócitos (hipersensibilidade imediata - doenças alérgicas) É o lado patológico da sua ação▪ - A IgE pose se ligar aos seus receptores, o que sensibiliza as células (elas estão prontas para liberar seus grânulos. Isso acontece pois caso o indivíduo entre em contato com o patógeno novamente, esse patógeno pode se ligar à região Fab da Ig, a qual já está ligada, via receptor de Fc, ao mastócito, promovendo a liberação dos grânulos Caso esse evento ocorra em uma situação em que não se almeja a defesa, é algo patológico (alergias) ▪ Como depende de anticorpos, também é um ADCC, só que contra parasitos e helmintos ▪ Essas respostas ocorrem no lúmen intestinal É preciso que haja um processo inflamatório no lúmen intestinal para que se migre células para o local. Geralmente esse processo inflamatório é causado pela presença dos parasitas no lúmen intestinal ▫ O parasita se alimentando, gera excretas, as quais são absorvidas e vão para o órgão linfoide secundário. Então, essas excretas são apresentadas ao linfócito T, o qual induz a produção de IgEs pelas células B, e não IgA... IgG... ▫ ▪ - • Grânulos dos eosinófilos são ricos em substâncias catiônicas (que matam os helmintos) ▪ IgA (IgA1 ou IgA2) São monoméricas ou diméricas- Anticorpos de membrana ou secretados- Superfícies mucosas, fluidos biológicos como a lágrima, saliva e leite materno- Está presente no nosso corpo em maior quantidade, porém, no sangue, tem - • Página 13 de P3 As comprometidas com o linfócito T devem,
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